HC 2.3 Het epileptische netwerk Flashcards
Wat meet je bij de activatiecurve?
De geleidbaarheid (hoeveel kanalen staan er open) als functie van de membraanpotentiaal. Dit kun je goed meten met een voltage clamp experiment. De stroom (I) corrigeer je als het ware voor de drijvende kracht. Voor zowel natrium als kalium geldt: hoe verder de cel depolariseert hoe meer kanalen er open gaan staan. Verschuivingen van deze curves leiden tot veranderingen in de prikkelbaarheid en kunnen leiden tot epilepsie.
Wat is het klinische belang van synaptische transmissie?
- Meeste hersenziekten uiten zich als een stoornis in de (chemische) synaptische transmissie
- Meeste centraal werkende geneesmiddelen werken in op het niveau van de synaps
Wat zijn voorbeelden van medicamenten die werken op het niveau van de synaps?
- barbituraten bij epilepsie (week 2): werken via GABA-A-receptoren
- mydriatica (week 3)
- decongestiva (week 4)
- cholinesteraseremmers bij myasthenia gravis (week 7)
- L-DOPA bij ziekte van Parkinson (week 8)
- antidepressiva bij depressie (week 10)
- antipsychotica bij schizofrenie (week 11)
- nicotinepleisters bij sigarettenverslaving (week 12)
- morfine bij pijn (week 13)
Wat meet een EEG?
EEG meet vooral synchrone synaptische potentialen (actiepotentialen zijn te snel) = synchrone EPSP’s. En die actiepotentialen zijn ook niet op hetzelfde moment. Daarnaast zijn actiepotentialen picovolt en EPSP’s microvolt.
Wat gebeurt er tijdens een insult, en hoe zie je dat terug op een EEG?
- Cellen gaan synchroon salvo’s actiepotentialen afvuren tijdens een insult.
- Tonische fase: langdurige depolarisatie plus snel vuren. De motoneuronen gaan hierdoor ook langdurig heel hoog vuren waardoor de spieren helemaal aanspannen.
- Clonische fase: ritmische ‘bursts’ met actiepotentialen. (actiepotentialen even stil, actiepotentialen even stil = dit leidt tot schokken). Op het moment van de actiepotentialen trekken de spieren samen.
Als het op het EEG gemeten kan worden, betekent dit dat een heleboel cellen synchroon synaptische inputs krijgen.
Hoe kunnen cellen synchroon gaan vuren?
Neuronen zijn met elkaar verbonden via synapsen.
Wat zijn de kenmerken van elektrische synapsen?
Deze worden gevormd door gap-junctions kanalen. Dit zijn kanalen die door twee cellen worden gevormd. In deze kanalen kunnen ionen vrij stromen. Als er verschillende membraanpotentialen zijn tussen beide cellen komt er dus een stroom op gang. Als de ene cel depolariseert zal hierdoor de andere cel ook depolariseren. De transmissie van ionen is bi-directioneel, het zorgt voor snelle transmissie. Er is maar een korte delay omdat er geen neurotransmitter hoeft worden vrijgezet. Er is geen drempel: zodra er een potentiaalverschil is gaat de stroom lopen. Er zijn geen goede blokkers voor, halothaan is een van de enige (inhalatie-anestheticum).
Waaruit bestaan de gap junctions kanalen?
- 6 subunits (=connexines) vormen 1 connexon (hemi-channel)
- connexons weinig selectief (bijna alle ionen gaan hierdoor, ook second messengers, ook ATP, cAMP, etc gaan erdoor): ze hebben een grote opening.
Wat zijn de kenmerken van gap junctions voor elektronische synapsen?
- zeer geschikt voor synchronisatie in neuronale netwerken (de cellen die gekoppeld zijn doen heel snel mee met depolarisatie)
- synaps niet uitputbaar (bij chemische synapsen kunnen de vesicles met neurotransmitter opraken)
- (waarschijnlijk) betrokken bij de generatie van ‘fast ripples’, zeer snelle (>100 Hz) hypersynchrone oscillaties, die belangrijk zijn voor het ontstaan van epileptische aanvallen
Wat zijn de kenmerken van chemische synapsen?
- Zijn veel meer vormen van, en zijn het belangrijkst voor onze hersenen
- Zijn makkelijker moduleerbaar: remmende en stimulerende synapsen.
Waar worden actiepotentialen met name opgewekt?
Neuronen genereren aktiepotentialen bij de axonheuvel: in het begin van het axon voordat de myelineschede er zijn. Dit komt omdat daar de meeste natriumkanalen zitten en dat die daardoor makkelijk opgewekt kan worden.
Wat zijn de verschillende soorten synapsen en wat zijn hun functies?
Synapsen kunnen worden gevormd op soma (axosomatische synaps), dendriet (axodendritische synaps) of zenuweindiging (axo-axonische synaps). Als de synaps dicht bij de axonheuvel zit zijn het vaak remmende synapsen. Axo-axonisch zou met name de release van neurotransmitter beïnvloeden. De functie van synapsen hangt o.a. af van hun lokalisatie.
Wat gebeurt er in de eerste ms in het chemische synaps?
- Actiepotentiaal bereikt zenuweindiging
- De membraanpotentiaal wordt gedepolariseerd en als gevolg daarvan gaan de calciumkanalen open. Prikkel om te openen voor calciumkanalen is een depolarisatie. Calcium stroomt dan van buiten naar binnen.
- De verhoging van de calciumconcentratie binnen de cel, calcium bindt aan een eiwit genaamd synaptotagmine en dit eiwit zorgt voor fusie van vesicles met de plasmamembraan
- Neurotransmitter komt vrij in de synapsspleet (exocytose): het volume in de synapsspleet is klein waardoor er al heel snel een hoge concentratie neurotransmitter daar aanwezig is.
- Neurotransmitter bindt aan postsynaptische receptoren. Dit is vaak ook een ionkanaal: dit noemen we dan een ligand gestuurd ionkanaal. Deze gaan dus pas open staan als de neurotransmitter eraan bindt.
- Postsynaptische receptoren worden geactiveerd (ionkanalen openen)
Wat zijn de kenmerken van de vesicle?
Ongeveer 50nm groot. De eiwitten op de wand van de vesicle zorgt ervoor dat er voldoende blaasjes op het juiste moment op de juiste plek liggen om te fuseren. Zodat er voldoende neurotransmitter in de synaps aanwezig is om te werken. De vesicle bindt aan het presynaptische membraan met behulp van SNARE eiwitten: synaptobrevin, synaptotaxin en SNAP-25: deze eiwitten binden aan elkaar als een soort ritssluiting en dit zorgt ervoor dat de vesicle heel dicht bij het membraan komt. Die SNARE’s zijn heel essentieel voor neurotransmitter afgifte. Dit zie je als je botulinetoxine geeft die knipt specifiek deze eiwitten en hierdoor kan er geen neurotransmissie plaatsvinden: dan moeten er nieuwe zenuwen aangroeien: hierdoor heb je dus geen rimpels omdat je spieren niet kunnen contraheren. Op het moment dat calcium bindt aan synaptotagmin dan vindt er een conformatieverandering plaats waardoor de vesicle nog dichter naar het membraan wordt toegebracht en uiteindelijk fuseert = exocytose.
Wat gebeurt er tussen de 1 ms – 1 sec in de chemische synaps?
- Postsynaptische receptoren raken neurotransmitter kwijt
- Neurotransmitter wordt heropgenomen mbv carriers
Hoe werkt de heropname van neurotransmitters?
- Transporters bevinden zich voor een belangrijk gedeelte in gliacellen (GABA en dopamine die maken gebruik van de gradiënt van natrium om weer terug de cel in te diffunderen). Een belangrijke rol van gliacellen is dan ook om de concentratie neurotransmitter in de extracellulaire ruimte laag te houden.
- Onder pathologische omstandigheden kunnen de transporters in omgekeerde richting werken
Waarom is het een probleem als neurotransmitter transporters de verkeerde kant op gaan werken?
Het kan bijv. optreden tijdens een infarct. Ophoping extracellulair glutamaat versterkt zichzelf. Het gaat dan uit de cel lekken.
Wat zijn de kenmerken van de neuronen in de synaps?
Veel mitochondriën, structuren in de hersenen verbruiken veel energie. Postsynaptisch zie je een verdikking. Daarnaast zie je ook allemaal vesicles liggen met neurotransmitter. Zenuweindiging bevat geen ribosomen of Golgi-apparaat dus geen lokale eiwitsynthese mogelijk
Wat gebeurt er tussen de 1 sec-1 min in de chemische synaps?
- Membraan wordt heropgenomen (endocytose): lokale worden er dus weer clear vesicles gemaakt: dit proces duurt een minuut.
- Vesicles worden gevuld met neurotransmitter mbv carriers. De neurotransmitters worden weer opnieuw gemaakt en worden met behulp van carriers in de vesicles wordt gepompt. Dit zijn andere carriers dan die op het plasmamembraan zitten.
Wat gebeurt er tussen de 1 min-100 jaar in de chemische synaps?
- veranderingen in sterkte die ten grondslag liggen aan leren, geheugen.
- Hoeveel je een neuron gebruikt veranderd de sterkte van het neuronale netwerk.
Wat is een neurotransmitter?
(1) Moet aanwezig zijn in het presynaptische neuron
(2) Moet afgegeven worden na presynaptische depolarisatie
(3) Specifieke receptoren voor de neurotransmitter moeten aanwezig zijn op de postsynaptische cel
Hoe delen we de verschillende type neurotransmitters in?
Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter, GABA en glycine zijn de belangrijkste inhiberende neurotransmitters. Adrenaline, noradrenaline en dopamine heten de catecholamines: deze zijn voor gedragsverandering en voor het aanpassen aan je omgeving. Dense-core vesicles zijn zwart onder de elektronenmicroscoop.
Wat zijn de kenmerken van acetylcholine?
- ACh in neuromusculaire overgang bindt aan nicotine receptoren (kationkanalen: ligand gestuurde ionkanalen: zijn zowel doorgankelijk voor natrium als kalium): synaps tussen motoneuronen en dwarsgestreepte spiercellen.
- Er is een grote synapsspleet: om de cel voldoende te depolariseren zodat die gaat contraheren.
- Itt aminozuur-transmitters afbraak in de synaptische spleet door acetylcholinesterase: splitst acetylcholine in acetaat en choline. Choline wordt weer door de cel opgenomen. Dan wordt er weer acetylcholine van gemaakt. Dan wordt het weer via een andere transporter in de vesicles gepompt.
- Remmers van acetylcholinesterase worden gebruikt bij myasthenia gravis (week 9)
- Elders werkt ACh ook via (G-eiwit gekoppelde) muscarine receptoren
Wat zijn de kenmerken van de nicotine receptor?
- ACh in neuromusculaire overgang via nicotine receptoren
- target van spierrelaxantia (week 9)
- 5 subunits: grotere diameter dan de kaliumkanalen maar kleiner dan de gap-junction kanalen.
- Kationkanaal, even goed doorgankelijk voor K+ als Na+
Wat is de omkeerpotentiaal van nicotinereceptoren?
Ongeveer 0 mV
Wat zijn de kenmerken van glutamaat?
- Belangrijkste excitatoire neurotransmitter (>helft van alle synapsen gebruikt glutamaat). Glutamaat is echt voor de snelle transmisse (ms).
- Te veel glutamaat is toxisch, belangrijk bij CVA. Omdat het zo toxisch is wordt glutamaat meestal opgenomen door gliacellen: deze zetten het om in glutamine wat niet toxisch is. En dit gaat dan weer terug naar het neuron. Daar wordt het weer omgezet in glutamaat.
- Er zijn verschillende typen receptoren waarop glutamaat kan binden zowel ligand-gestuurde (NMDA, AMPA, KA; het zijn allemaal kationkanalen die zowel natrium als kalium doorlaten) als G-eiwit gekoppelde (metabotrope) receptoren
- NMDA receptor betrokken bij leerprocessen (week 11)
Wat zijn de kenmerken van GABA?
- Belangrijkste remmende neurotransmitter. GABA zit vooral in de voorhersenen. Glycine zit met name in het ruggenmerg.
- Meeste interneuronen zijn GABA-erg (ze gebruiken GABA als neurotransmitter)
- Verstoring van de balans tussen excitatie en inhibitie leidt tot epilepsie
- zowel ligand-gestuurde (GABAA) als G-eiwit gekoppelde (GABAB) receptoren
- GABAA receptor is chloridekanaal, target van benzodiazepines, alcohol, barbituraten, anaesthetica
- GABA wordt gemaakt vanuit glutamaat.
Wat zijn de kenmerken van glycine?
- Belangrijke remmende neurotransmitter, vooral in het ruggenmerg.
- Zowel ligand-gestuurde (chloridekanaal, geblokkeerd door strychnine (=rattengif): als ratten dit dus opnemen krijgen ze zulke erge spierspasmen dat ze niet meer kunnen ademen) als G-eiwit gekoppelde (metabotrope) receptor.
- Glycine wordt gemaakt uit serine en dit wordt in de vesicles gestopt en afgegeven.
Excitatie of inhibitie via ligand-gestuurde ionkanalen?
Glutamaat:
- AMPA-, NMDA-, kainaat-receptoren zijn niet-selectieve kationkanalen, dwz doorgankelijk voor Na+ en K+ (en Ca2+ bij NMDAR)
EPSP (excitatoire postsynaptische potentiaal) met een omkeerpotentiaal Erev ~ 0 mV
Acetylcholine:
- nicotine-receptoren zijn niet-selectieve kationkanalen, dwz doorgankelijk voor Na+ en K+
In neuromusculaire eindplaat EPP (eindplaatpotentiaal) met een omkeerpotentiaal Erev ~ 0 mV
GABA en glycine:
- Ligand-gestuurde ionkanalen (GABA-receptoren), doorgankelijk voor Cl-
IPSP (inhibitoire postsynaptische potentiaal) met een omkeerpotentiaal Erev ~ Vm. De IPSP kan dus iets depolariserender zijn of iets hyperpolariserender zijn (hangt er dus vanaf of de evenwichtspotentiaal net boven of net onder de membraanpotentiaal staat). Essentieel hierbij is dat de omkeerpotentiaal negatiever ligt dan de actiepotentiaal drempel.
Hoe werken de GABA receptoren inhiberend?
Hoe groter de permeabiliteit (P) voor een ion, des te dichter ligt de membraanpotentiaal bij de evenwichtspotentiaal van dat ion. Bij activatie van GABAAR gaat PCl↑ daarom blijft Vm dichter bij ECl. ECl ligt dicht bij rustmembraanpotentiaal.
