PD 2.5 Behandeling van epilepsie Flashcards
Wat zijn de kenmerken van het PIGA syndroom?
Het PIGA-syndroom is een erfelijk aangeboren aandoening waarbij kinderen een verhoogde kans hebben op het krijgen van epilepsie en een ontwikkelingsachterstand in combinatie met meerdere aangeboren afwijkingen. Het is heel zeldzaam, komt door een beschadiging van het X-chromosoom. Gemiddeld worden de kinderen een jaar of 6.
Waarbij is PIGA betrokken?
Betrokken bij biosynthese van glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor (met > 25 andere genen)
GPI anchor verankert eiwitten aan buitenste laag (outer leaflet) van de plasma membraan. Het is een soort lijm. Hiermee zit het eiwit vast aan het membraan.
PIGA is een enzym in het ER, PIGA is onderdeel van N-acetylgalactosamine transferase. PIGA is nodig voor het maken van het anchor: dus zitten de eiwitten niet aan de buitenkant van de cel. Dus de eiwitten kan niet meer hun functie doen.
Welke soorten PIGA mutaties bestaan?
Somatische mutaties PIGA geassocieerd met Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Rode bloedcellen worden aangevallen door het complement systeem. Mutaties in de hematopoeitsiche stamcellen: dus geven dit door aan de nakomelingen: op de ery’s zitten eiwitten die ervoor zorgen dat het complementsysteem ze niet aanvalt: die zitten vast met het GPI anchor. Je krijgt hierdoor een hemolytische anemie en trombose (door klonteren van de ery’s doordat ze worden aangevallen). Mensen gaan dood aan de trombose.
Kiembaan (germline) mutaties PIGA geassocieerd met (x-gebonden) early onset epileptic encephalopathy (EOEE) en early myoclonic encephalopathy (EME). Aan de hand van hoe goed het enzym nog werkt kun je verschillende symptomen zien. Komt alleen bij mannen voor.
Wat zijn voorbeelden van GPI anchor eiwitten?
- Enzymen
- Adhesie moleculen
- Receptoren
- Immuunsysteem eiwitten
Ze zijn ook belangrijk bij het vormen van synapsen, GPI anchor eiwitten plakken aan elkaar waardoor cellen dicht tegen elkaar groeien om een synaps te vormen. Als de anchor niet meer werkt, werken al deze eiwitten niet meer goed.
Hoe zorgt het PIGA syndroom voor ataxie en epilepsie?
Het PIGA-syndroom ontstaat door een mutatie in het PIGA-gen, specifiek actief in het centrale zenuwstelsel (CNS). Hierdoor worden GPI-ankers niet goed gevormd, wat leidt tot een tekort aan GPI-gebonden eiwitten. Dit veroorzaakt myelinegebrek, wat epilepsie verklaart. In de kleine hersenen is het aantal cellen, zoals Purkinje-cellen, verminderd, wat ataxie veroorzaakt. Daarnaast zijn dendrieten minder goed ontwikkeld, wat leidt tot verminderde synapsvorming en cognitieve problemen. De pathogenese lijkt sterk op een knock-out van het contactine-eiwit, dat betrokken is bij myelinisatie en celadhesie. De combinatie van structurele en functionele defecten leidt tot het neurologische beeld van het syndroom.
Waarom doen we een EEG? Maar wat zijn de nadelen?
- Bepalen herhalingsrisico na eerste aanval (na 1 aanval 50% kan op een volgende aanval (dus zonder dat een EEG wordt aangemaakt), als de EEG afwijkingen laat zien –> 80%, 2x normaal EEG –> 15% kans op nieuwe aanval)
- Tijdens aanval bepalen op het epileptisch is (kijken ook waar de focus is)
- Epilepsiesyndroom diagnose (specifiek EEG-beeld)
Maar we vinden afwijkingen bij:
- 1% gezonde schoolkinderen afwijkingen EEG
- 3-5% kinderen met ‘iets’ (migraine, ADHD, ontwikkelingsachterstand, autisme)
- 0,5% gezonde jong volwassenen
- Bij epilepsie 40-50% in 1x gevangen (niet een manier om klinische diagnose te vervangen)
Wat voor beeldvorming doen we?
- Niet nodig bij bekend kinderepilepsiesyndroom (dan geen beeldvorming nodig)
- MRI verreweg beter dan CT
- Correleren aan EEG
- Juiste MRI protocol (bespreken met de radioloog)
Waar kijk je naar op een MRI naar de oorzaak van epilepsie?
We kijken naar kleine afwijkingen in de hersenschors
- Wanneer een radioloog gespecialiseerd in MRI en epilepsie kijkt gaat sensitiviteit van 39% > 91%
- Standaard MRI vaak niet adequaat om kleine dysplasie uit te sluiten
- Hangt ook af van de stand van de MRI.
Bij hoeveel kinderen is epilepsie genetisch?
Bij kinderen 30-40% genetisch. Nu i.p.v. panels naar WGS. Hierdoor kunnen er meer genetische afwijkingen worden opgespoord.
Wat is de algemene uitleg die we geven aan ouders bij een kind met epilepsie?
Algemene uitleg:
- Rustig blijven, tijd opnemen, zorgen dat patiënt zich niet bezeert en bloed of slijm uit de mond kan lopen. Niet iets tussen de tanden doen.
- Aanvallen duren meestal niet langer dan 3 minuten.
- >5 min: dreigende status epilepticus: noodmedicatie toedienen (allemaal medicatie die werken op de GABA receptor): rectaal (diazepam) of neusspray (midazolam).
- Bij geen effect 112 bellen: en in de wachttijd nog een keer geven.
- Te veel medicatie: kan leiden tot ademdepressies.
Waarom is de eerste epileptische aanval die iemand heeft vaak het heftigst?
Het wordt niet herkend als epileptische aanval, er zijn geen medicijnen in de buurt om een aanval te couperen.
Wat is het protocol wat je volgt bij een status epilepticus?
= Levensbedreigende situatie. Je kijkt eerst altijd naar de ABCDE, dan glucose testen (hypo kan een aanval geven), zuurstof geven, vitale functies checken en temp. Dan geven we midazolam: dan 5 min wachten: anamnese en lab afnemen. Alcohol of ondervoeding: dan thiamine geven. Dan nog een keer midazolam als het aanhoudt. Daarna aanvalsvoorkomende medicatie: we kiezen meestal voor levetiracetam. Werkt dit niet –> naar de IC.
- Bij kinderen dosering op lichaamsgewicht, >50 kg en volwassenen vaste dosis
Wat voor voorlichting, leefregels geef je aan een patiënt met epilepsie?
- Uitleg over epilepsiesyndroom van de patiënt: prognose, behandelkeuze.
- Consequenties voor dagelijks leven, beroepskeuze, vrije tijd (zwemmen, klimmen), anticonceptie (medicatie kan invloed hebben op de anti-conceptie werking en andersom), zwangerschap (met name voor de medicatie) en erfelijkheid (counseling nodig).
- Eisen rijgeschiktheid groep 1
o Eerste insult: 6 maanden geen rijbewijs
o Eenmalig insult, normaal EEG: 3 maanden geen rijbewijs
o Meer dan 1 insult: jaar aanvalsvrijheid nodig voor rijbewijs
o Bij stoppen medicatie > 2 jaar blijft rijbewijs geldig
o Uitzondering: uitsluitend in slaap of geen invloed op rijgeschiktheid
o Groep 2: 10 jaar aanvalsvrij zonder medicatie (of 5 jaar met 2x EEG en MRI): als je het als beroep wilt gaan doen: taxichauffeur, buschauffeur.
Wanneer medicatie voor epilepsie niet starten?
- Niet:
o Koortsstuipen: medicijnen helpen daarvoor niet, koorts is zo’n sterke prikkel dat het met de medicatie alsnog optreden. En je behandeld op de koortsvrije dagen onnodig.
o acuut symptomatische aanvallen (of alleen kortdurend): door bijv. trauma, ontsteking, trauma: of we geven het kortdurend.
o Gelegenheidsinsult: bijv. door slaapdeprivatie. - Afweging bij sommige epilepsiesyndromen
o Rolandische epilepsie/kinderepilepsie met centrotemporale pieken (BCECTS)
o Panayiotopoulos syndroom
o fotosensibele epilepsie
Bij goede prognose, weinig voorkomend. Dan kun je het overwegen.
Wanneer medicatie voor epilepsie wel starten?
- Als diagnose zeker is
- Shared decision making
o 50% aanvalsvrijheid op eerste middel (ongeacht de keuze), 70% op 2e en 3e
o 15% ervaart bijwerkingen
o 1:2000 SUDEP risico (kinderen 1:5000): risico om dood te gaan aan epilepsie. Risico is het hoogst bij alleenstaande volwassen mannen met tonisch-clonische epilepsie. Anders ontstaat het door ritmestoornissen getriggerd door aanvallen of doordat ze op hun gezicht vallen waardoor de ademweg in gevaar komt.
o Streven naar monotherapie - Bij epileptische encefalopathie (veel afwijkingen EEG) zeker wel: hierbij zijn consequenties voor de ontwikkeling.
Hoe maak je een keuze in het type anti-epileptica?
- Karakteristieken van de epilepsie
o Focaal of gegeneraliseerd
o Etiologie/epilepsiesyndroom - Karakteristieken van de patiënt
o Man/vrouw
o Afkomst
o Vruchtbaarheid (wilt mevrouw zwanger worden)
o Co-medicatie
o Nier- of leverproblemen
o Psychiatrie (sommige anti-epileptica kunnen dit triggeren)
Wat kun je zeggen over de verschillende opties om uit te kiezen voor anti-epileptica?
- Verschillende werkingsmechanismen, maar effectiviteit in trials vergelijkbaar
- Bijwerkingen belangrijk in keuze
Welk type medicatie kies je als eerste bij welke vorm van epilepsie?
- Eerste keus bij focale epilepsie: levetiracetam, lamotrigine, carbamazepine/oxcarbazepine, lacosamide, valproinezuur
- Eerste keus bij gegeneraliseerde epilepsie: levetiracetam, lamotrigine, valproinezuur
- Absences: ethosuximide, lamotrigine, valproinezuur
Wat zijn de bijwerkingen van anti-epileptica?
- Ernstige rash bij carbamazepine bij 15% (HLA-B*1502, Azie)
- Bij snel opbouwen lamotrigine, risico op ernstige huidreactie
- Benzodiazepines: risico op sufheid, meer slijm/kwijlen
- Levetiracetam: agressie, boosheid bij daarvoor gevoelige personen
- Lacosamide kan soms eufoor gevoel en verslaving geven
- Vigabatrin kan bij langdurige gebruik retina schade geven
Algemene bijwerkingen: suf, vertragen, prikkelbaar, boos. Sommige bijwerkingen komen niet voor bij iedereen: dus mensen instructies geven over de bijwerkingen, wanneer ze zich moeten melden.
Wat zijn specifieke patiënt karakteristieken waarbij je rekening moet houden bij het voorschrijven van anti-epileptica?
- Lamotrigine is fijn middel, maar spiegel wordt beïnvloed door de anticonceptiepil
- Valproinezuur is teratogeen; niet voorschrijven aan vrouwen in vruchtbare levensfase
o Foetaal valproaat syndroom
neurale buisdefecten
verminderd IQ/ADHD/ASD
hartafwijkingen
dysmorfe kenmerken
Ook tonisch-clonische aanvallen tijdens de zwangerschap zijn ook heel gevaarlijk voor het kind. Dus een goed plan maken.
Wanneer stoppen we met het geven van anti-epileptica?
- Op groepsniveau neemt de kans op een recidief niet meer af na 2 jaar aanvalsvrijheid.
- Recidiefkans na 2 jaar aanvalsvrijheid (en normaal EEG) :
o Bij volwassenen 40%
o Bij kinderen 30%
o Recidiefkans na 0,5 of 1 jaar aanvalsvrijheid: bij volwassenen: niet bekend, bij kinderen: 50% - Afbouwen: in 4 tot 8 weken (acuut stoppen kan een insult uitlokken)
Hoeveel procent van de mensen met epilepsie heeft ondanks behandeling nog steeds aanvallen?
Bij 30% bereik je geen aanvalsvrijheid.
Wat is epilepsie chirurgie?
- Eén focus, goed te identificeren op EEG en liefst op MRI
- Veilig te reseceren
- 70-90% goed resultaat!
Niet iedereen komt hiervoor in aanmerking, maar het is een goede optie als de medicatie niet werk.
Wat is het effect van een ketogeen dieet op epilepsie?
Chirurgie geen optie: dan ketogeendieet. Je hersenen verbranden glucose, hebben zelf geen voorraad. Glucose laag wordt je niet lekker, maar compensatiemechanisme is ketonen (vetmetabolisme). Hierdoor veranderd het metabolisme van de hersenen en wordt het rustiger.
Hoe kom je in ketose?
- Vasten
Of letten op je voeding. - Voeding vooral vet, weinig koolhydraten: Atkins+, klassiek ketogeen
- Met toevoegen van medium chain triglycerides (MCT dieet)
- Bijwerkingen/risico’s: hypoglycemieen, groeivertraging, vitamine deficiëntie, osteoporose
- 50% kans op succes (=50-100% aanvalsreductie)
Eiwitten en vitaminen toevoegen. Werkt goed voor kinderen, niet voor volwassen: therapietrouwheid is erg laag. Werkt dus goed op de epilepsie en zorgt ervoor dat kinderen rustiger zijn en alerter.
Wat doe je met neurostimulatie?
Neuromodulatie: een pulsgenerator wordt ingesteld op een basisfrequentie van de puls. Om een aanval te voorkomen of af te breken kunnen extra pulsen worden toegediend. Bijwerkingen hierbij zijn heesheid, stemverandering, slikproblemen, hoesten, kortademigheid en een geprikkelde huid;
- Nervus vagus stimulatie: elektrode wordt gezet op n. vagus (n. X) die stroom afgeeft waardoor anterograad en retrograad stroom door de hersenen wordt geleid. Dit geeft een vermindering van de aanvallen; 50% minder last van aanvallen: n. vagus stimulatie.
- Deep brain stimulation: een nieuwe ontwikkeling waarmee bepaalde kernen gestimuleerd kunnen worden om aanvallen te stoppen. Als een opkomende aanval voelbaar is, kan er met magneten geprobeerd worden om deze te verminderen.
Wat wil je op cellulair niveau met anti-epileptica bereiken?
Algemeen
Herstellen verstoorde balans tussen excitatie en inhibitie
- rationale strategie moeilijk, omdat epileptogenese nog onvoldoende begrepen is!
- je wilt bovendien zo min mogelijk in het normale synaptische verkeer ingrijpen, om bijwerkingen zo veel mogelijk te vermijden.
Concreet
- Langdurige depolarisatie voorkomen.
- Hoog-frequent, synchroon vuurgedrag voorkomen.
Wat zijn de basismechanismen van anti-epileptica?
- (vrijwel) alle anti-epileptica hebben meerdere aangrijpingspunten.
- (vrijwel) alle voorgeschreven anti-epileptica werken anders.
o Hoe goed ze werken verschilt niet tussen de anti-epileptica. - de bijwerkingen bepalen vaak de keuze
Hoe kun je de prikkelbaarheid remmen? En met welke medicijnen doe je dat?
Prikkelbaarheid verminderen door:
1. Modulatie spannings-afhankelijke ionkanalen (bijv. remming Na+ kanalen)
a. Remming Na+ kanalen: fenytoïne, carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine (+valproaat). Dit is het belangrijkste mechanisme.
b. Remming Ca2+ kanalen: ethosuximide (+gabapentin). Dit geef je bij absences. Remt een bepaald type calciumkanalen die actief zijn in de thalamus. Low voltage calcium kanalen remt die.
c. (Openen van K+ kanalen: retigabine): bepaald type kaliumkanaal gaat makkelijker open, wordt klinisch bijna nooit toegepast.
2. Versterken inhibitie (bijv. toename GABA concentratie, stimuleren GABAA receptorkanalen)
a. Versterken werking GABAA receptor: benzodiazepines (couperen van een acute aanval), barbituraten (-bumetanide, remmer NKCC1 (minder chloride in de cel, hierdoor zal GABA een meer hyperpolariserende werking hebben. Hiermee kan de werking van de GABAA-receptor worden versterkt))
b. Verhogen GABA concentratie: vigabatrine, tiagabine
c. (Verhogen serotonine werking: fenfluramine)
3. Remmen excitatie
- perampanel (AMPA receptor remming): glutamaat is hierbij het substraat.
- felbamaat (NMDA receptor remming?)
In de praktijk levert dit heel veel bijwerkingen.
4. Remmen transmitterafgifte
- levetiracetam/brivaracetam
5. Remmen metabolisme
- stiripentol (o.a. LDH antagonist)
6. (Corrigeren gendefect): toekomstmuziek.
Anti-epileptica hebben meerdere aangrijpingspunten. Als natriumkanalen beter werken wordt de prikkelbaarheid hoger en als kaliumkanalen beter werken wordt de prikkelbaarheid lager
Wat is het effect van fenytoïne / carbamazepine / lamotrigine op de na-kanalen?
Er zijn anti-epileptica die op alle drie de punten ingrijpen.
fenytoïne/carbamazepine/lamotrigine remmen Na-kanalen door de tijd dat ze open staan (O) te verminderen door:
- remmen activatie (er is een verdere depolarisatie nodig om de natriumkanalen te openen)
- versnelde inactivatie (sneller balletje in het Na-kanaal)
- vertraagd herstel van inactivatie (spanningsafhankelijkheid van inactivatie veranderen, dus dat het negatiever moet zijn de membraanpotentiaal voordat ze weer hersteld zijn)
ze doen dit o.a. door te binden aan het open kanaal (O), met als gevolg een ‘use-dependent block’
Wat is een use-dependent block?
Hoe vaker een cel actief is en dus open staat, des te beter het farmacon eraan kan binden en het middel beter werkt. Het voordeel van dit mechanisme is dat het middel een voorkeur heeft om te binden aan cellen die repetitief vuren met een hoge frequentie. Cellen die in het normale staat een lage frequentie aanhouden, worden dus met rust gelaten. De medicatie die invloed heeft op het remmen van de Na-kanalen kunnen alleen maar in het kanaal komen als de natriumkanalen lang open staan.
Wat is het effect van benzo’s op de GABAA-receptor kanalen?
De GABAA-receptor is een ligandgestuurd chloorkanaal en is het target van benzodiazepines, barbituraten, anesthetica en alcohol. Deze laten het kanaal beter werken. Als GABA afgegeven wordt, gaan de kanalen open en ontstaat er een inhibitory postsynaptic current (IPC). Als GABA er weer afvalt, gaan de kanalen weer dicht. Als er een benzodiazepine worden gegeven, worden de GABA-stroompjes groter, omdat het kanaal makkelijker in de open toestand gaat. Benzodiazepinen verhogen de affiniteit van de receptor voor GABA. Het kanaal gaat al open staan bij lagere concentraties GABA, waardoor de inhibitie versterkt is.
Wat is de werking van vigabatrine en tiagabine?
Vigabatrine leidt tot verhoging van de GABA-concentratie doordat het mitochondriale GABA transaminase wordt geremd. Dit enzym hoort GABA af te breken. Door remming van de afbraak blijft er meer GABA presynaptisch aanwezig en kan het langer zijn werking doen. Tiagabine heeft hetzelfde effect doordat het de natriumcotransporter, die GABA van buiten naar binnen transporteert, remt. GABA is langer aanwezig in de synaptische spleet en kan langer binden aan de receptoren, waardoor de inhibitie sterker wordt.
