HC 2.2 Het epileptische neuron Flashcards
Wat is een epileptische aanval?
- Epileptische aanval (stuip, toeval, convulsie, insult, seizure): klinische manifestatie van een plotselinge, kortdurende functiestoornis van de hersenen ten gevolge van excessieve of synchroon optredende activiteit van cerebrale neuronen
- Bij een epileptische aanval gaan neuronen vuren terwijl ze niet moeten vuren. Dus je krijgt met name ook positieve symptomen in tegenstelling tot negatieve symptomen bij bijv. een CVA.
Wat is een TIA?
Kortdurende, voorbijgaande aanvallen van neurologische uitvalverschijnselen die worden veroorzaakt door een tijdelijke, focale stoornis in de bloedvoorziening.
- Bijv. hemiparese, afasie, dysartrie (vooral negatieve symptomen)
Wat zijn de kenmerken van een EEG?
- Als iemand een aanval heeft van epilepsie zie je op de EEG abnormale activiteit.
- Er wordt voor de naamgeving verschillende letters gebruikt: F = frontaal, P = pariëtaal, T = temporaal, O = occipitaal, C = centraal.
Hoe ontstaat een focale epileptische aanval?
Focale epileptische aanval: Ontstaat door hypersynchrone neuronale activiteit in een deel van de hersenschors. Een grote groep cellen gaat synchroon salvo’s actiepotentialen afvuren.
De onderste twee lijnen op het EEG zijn afwijkend. Het is een focale aanval omdat niet de gehele hersenen zijn betrokken.
Wat zijn de kenmerken van een gegeneraliseerde epileptische aanval?
Bewustzijnsverlies, de gehele cortex is erbij betrokken, dus afwijkingen zichtbaar in alle afleidingen van het EEG.
Wat kunnen we zeggen over de prikkelbaarheid van zenuwcellen?
Prikkelbaarheid (excitability)
- Zenuwcellen zijn prikkelbaar (‘excitable’): ze zijn elektrisch actief, ze kunnen actiepotentialen genereren (i.t.t. fibroblasten, gliacellen, etc.).
- Het ‘gemak’ waarmee dat gaat, bepaalt hun prikkelbaarheid (‘excitability’). De prikkelbaarheid is dus een maat voor de neiging van zenuwcellen om actiepotentialen te genereren.
- Bij epilepsie is de prikkelbaarheid van sommige zenuwcellen abnormaal hoog. Bij epilepsie maken de zenuwcellen te makkelijk actiepotentialen.
De prikkelbaarheid meet je met een EEG.
Hoe ontstaan insulten?
De overmatige ontladingen ontstaan door een abnormale prikkelbaarheid (excitability) van de cellen: het wordt te makkelijk om actiepotentialen te genereren.
Hoe ontstaat abnormale prikkelbaarheid?
- ‘Epileptische neuronen’ (bijv. channelopathies). Mutaties in genen die zorgen voor een veranderd kalium- of natriumkanaal. Die ervoor zorgen dat cellen gemakkelijker actiepotentialen gaan vuren.
- ‘Epileptische neuronale netwerken’ (balans tussen excitatie en inhibitie verstoord).
Wat bepaalt de prikkelbaarheid van één neuron?
- ion-concentraties (Na+, K+, Cl-, Ca2+, Mg2+)
- ionkanalen (type, eigenschappen, dichtheid (hoeveel heeft een cel ervan), verdeling (waar zitten de ionkanalen))
- synaptische input
Hoe beïnvloeden ion-concentraties de membraanpotentiaal?
Concentratieverschil (meer kalium aan de ene kant (intracellulair) dan aan de andere kant) + selectief doorlaatbare membraan (alleen doorlaatbaar voor kalium) –> potentiaalverschil. Dit potentiaalverschil zorgt ervoor dat het membraan elektrische geladen wordt en dat kalium wordt aangetrokken door de negatieve kant (intracellulair) en daardoor niet meer naar buiten gaat stromen. Dan is er een evenwicht ontstaan. Hierdoor blijft de membraanpotentiaal dus hetzelfde.
Hoe bereken je het potentiaalverschil?
X=concentratie. Temperatuur in Kelvin.
- EK is de evenwichtspotentiaal (=Nernstpotentiaal) voor K+.
- Dit is de potentiaal waarbij de netto K+-stroom 0 is.
Hoeveel bedraagt ENa als de extracellulaire Na+-concentratie ([Na]o) 10x zo hoog is als de intracellulaire?
+ 58 mV
Wat zegt de Nernst-vergelijking nou eigenlijk?
Bij elke tiende verandering krijg je er 58 mV bij of af.
Wat doet het natrium-kalium-ATP-ase?
Pompt natrium de cel uit en kalium de cel in. Efflux van 3 Na+ en Influx van 2 K+, gebruikt hiervoor hydrolyse van 1 ATP.
Wat gebeurt er met de intracellulaire concentraties van ionen als gevolg van de werking van de Na+/K+ ATPase?
Intracellulaire K-concentratie hoog
Door de werking van de Na+/K+ pomp is:
- [K+] intracellulair veel hoger dan extracellulair
- [Na+] extracellulair veel hoger dan intracellulair
Hierdoor is de evenwichtspotentiaal voor K+ (EK) negatief en de evenwichtspotentiaal voor Na+ (ENa) positief. Dit maakt het mogelijk dat een cel actiepotentialen vuurt.
Hoe ontstaat een actiepotentiaal?
De natriumkanalen gaan eerst open staan: natrium gaat dan van buiten naar binnen: hierdoor depolariseert de cel. Vervolgens gaan de kaliumkanalen openstaan de dan repolariseerd de cel weer.
Hoe bereken je de membraanpotentiaal?
- De membraanpotentiaal bevindt zich altijd tussen EK en ENa. Hoe groter de permeabiliteit (P) voor een ion, des te dichter ligt de membraanpotentiaal bij de evenwichtspotentiaal van dat ion.
- In rust: PK»_space; PNa, daarom ligt Vm dicht bij EK. (in rust staan er maar relatief weinig kanalen open omdat het anders niet bij te houden is voor Na/K-ATPase). De rust membraanpotentiaal is negatief.
- Tijdens depolarisatiefase van een actiepotentiaal: PNa»_space; PK, daarom gaat Vm snel richting ENa.
Wat zijn de kenmerken van de actiepotentiaal?
- De actiepotentiaal ontstaat door een kortdurende toename van de geleidbaarheid van de membraan voor Na+ (gNa, ‘sodium conductance’), waardoor de membraanpotentiaal in de richting van de evenwichtspotentiaal voor Na+ (ENa) gaat, gevolgd door een toename van de geleidbaarheid van de membraan voor kaliumionen (gK) , waardoor de membraanpotentiaal weer teruggaat in de richting van de evenwichtspotentiaal voor K+ (EK).
- In het algemeen geldt dus dat een verhoogde geleidbaarheid voor Na+ dus de prikkelbaarheid verhoogt, terwijl een verhoging van de geleidbaarheid voor K+ de neiging tot vuren verlaagt. Dus hoe meer kanalen er zijn voor natrium des te hoger is de prikkelbaarheid van de cel.
- De toename van de doorlaatbaarheid van de membraan voor Na+ is het gevolg van het openen van natriumkanalen
Uit hoeveel genproducten bestaan de natrium- en kaliumkanalen?
- Natriumkanaal: alfa subunit alleen al voldoende voor het vormen van het natriumkanaal.
- Kaliumkanaal: voor kaliumkanaal zijn er vier genproducten nodig: er wordt een tetrameer gevormd.
Wat zijn de belangrijke eigenschappen van spanningsafhankelijke ionkanalen?
Enkele belangrijke eigenschappen van spanningsafhankelijke ionkanalen:
- selectiviteit (natriumkanaal laat alleen natriumionen door)
- conductantie: hoeveel ionen gaan erdoor als het kanaal open staat.
- activatie (openen), deactivatie (sluiten) en evt. inactivatie onder invloed van de membraanpotentiaal
Hoeveel stroom loopt er door één K+-kanaal?
2 pico-Ampère. Maar omdat er meerdere tegelijk open staan ontstaat er toch een stroom van een nano-Ampères.
Hoe kan je de impact van het stroompje op de cel uitrekenen?
I=V/R=g V
- g is conductantie (=1/R): hoe hoger de weerstand hoe lager de conductantie.
- Eenheid conductantie = Siemens (S)
De stroom wordt groter naarmate de Vm verder weg is van de evenwichtspotentiaal.
Hoe ziet de structuur van een kaliumkanaal eruit?
- vier subunits vormen één kanaal (tetrameer)
- drie onderdelen: transmembraan segmenten (meestal 6: S1-6), P loop en intracellulaire loops (carboxy-terminale loop en de amino-terminale loop)
- P loop is belangrijk voor selectiviteit: zorgt ervoor dat er door het kaliumkanaal alleen maar kaliumionen gaan.
- S1-4 van belang voor spanningsafhankelijkheid (met name S4): bevatten positief geladen aminozuren die bewegen onder invloed van het membraanpotentiaal in het membraan. Zorgen er dan voor of het kanaal open of dichtgaat.
- S5-6 belangrijk voor open en dicht gaan
- intracellulaire loops belangrijk voor inactivatie
Wat zorgt voor activatie en deactivatie van het kaliumkanaal?
- Activatie: het openen van een ionkanaal onder invloed van de juiste prikkel (in dit geval depolarisatie: het positief worden van het membraanpotentiaal)
- Deactivatie: het weer sluiten van een ionkanaal agv het wegvallen van de prikkel (hier: repolarisatie)
Hoe opent het kaliumkanaal?
Hiervoor is de S-4 heel belangrijk. Doordat de cel positiever wordt worden de positieve aminozuren van S-4 afgestoten en komt het kanaal open te staan. S4 is met een linker regio gebonden aan S5 en S6 en die trekt als het ware het kanaal open.
Hoe ontstaat inactivatie van de natriumkanalen?
Aan 1 van de intracellulaire loopt zit een balletje. Als de cel depolariseert dan gaat het kanaal open staan. Dit omdat de S4 aminozuren gaan bewegen: dan gaat het balletje in het gaatje zitten en die verstopt het natriumkanaal. Door het potentiaal gaan de kanalen open staan maar ze sluiten dus vanzelf weer omdat het balletje erin gaat zitten = inactivatie van het natriumkanaal.
Waarom mogen natriumkanalen niet te lang open staan?
Omdat anders de kaliumkanalen de repolarisatie niet kunnen bewerkstelligen. Het speelt ook een rol dat hierdoor cellen niet te hard kunnen vuren: er zit nog een balletje in het natriumkanaal dus ze kunnen nog niet bijdragen aan een nieuw actiepotentiaal (refractaire periode).
Wat zijn de twee oorzaken van de refractaire periode?
Twee oorzaken:
1. Na-kanalen moeten herstellen van inactivatie
2. K-kanalen staan nog open: deze werken dus de natriumkanalen tegen.
Hoe kun je spanningsafhankelijkheid van een ionkanaal meten?
Voltage clamp methode
Hiermee kan je de spanningsafhankelijkheid van een ionkanaal meten.
- Meet de stroom die nodig is om een bepaalde membraanpotentiaal aan een cel op te leggen. Hiermee kun je dus heel systematisch de spanningsafhankelijkheid van het ionkanaal meten. Je bepaald hoeveel stroom er loopt als je de cel steeds verder gaat depolariseren.
- Wordt vaak gebruikt in combinatie met farmaca, zodat het mogelijk is selectief de stroom door een bepaald type kanalen te meten. Je blokkeert hiermee dus de andere ionkanalen waarvan je geen info wilt.
- Je kunt hiermee titreren hoeveel stroom je nodig hebt: en dit is gelijk aan de membraanstroom van ionen op dat moment. Bij depolariseren gaan bijv. de natriumkanalen open staan: hierdoor wordt de membraanpotentiaal hoger: maar hiervoor moet je dus corrigeren omdat je een bepaald membraanpotentiaal van bijv. 20 had ingesteld.
Hoe blokkeer je farmacologisch de natriumstroom en hoe blokkeer je de kaliumstroom?
Natriumstroom: tetrodotoxine, en kaliumstroom: tetraethyl-ammonium. Conventie: kationen naar binnen = inwaartse stroom = negatief.
Welk punt wordt hier met een vraagteken aangegeven?
ENa
De piek Na-stroom neemt bij toenemende depolarisatie eerst toe en dan af. Waardoor komt de afname?
Afname drijvende kracht.
