Pharmacolo : TRANSMISSIONS CHOLINERGIQUES Flashcards
02/10/2024 => T. GICQUEL
1
Q
Importance des transmissions cholinergiques ?
A
Au niveau des contractions musculaires et de tout ce qui est neuromusculaire
2
Q
Composition du SN ?
A
Nerfs + neurones de l’organisme qui assurent l’envoi, la réception et la transmission des influx nerveux
3
Q
Quels sont les différents SN ?
A
2 :
* Système nerveux central
* Système nerveux périphériques
4
Q
Compositions du SNC ?
A
- boîte crânienne
- moelle épinière
5
Q
Composition du SNP ?
A
- Reste des nerfs
- Permettent le transfert d’informations de la périphérie au centre et inversement
6
Q
Csq de la destruction du SN somatique ?
A
paralysie → système qui contrôle la contraction volontaire des muscles
7
Q
Rôle du SN autonome ?
A
=> SN végétatif
* Contrôle plutôt les organes
8
Q
Csq de la destruction du SN végétatif ?
A
phénomène d’incontinence urinaire → indépendant de notre volonté
9
Q
Composition du SN végétatif ?
A
- SN sympathique ou adrénergique
- SN parasympathique ou cholinergique
10
Q
CSQ d’une destruction du SN végétatif ?
A
Concerne les voies sensitives → insensibilité
11
Q
Relation entre les SN sympathiques et parasympathiques ?
A
2 systèmes ont souvent une action opposée mais parfois peuvent ê complémentaire
12
Q
Quel est le NT que l’on trouve au niveau des voies motrices ?
A
Acétylcholine → stimulent en général le muscle strié
13
Q
Quels sont les médicaments qui cibles les SN sympathiques et parasympathiques ?
A
→ salbutamol, propranolol, atropine…
14
Q
Rôle du SN sympathique ?
A
- Correspond à un état d’alerte
- Ex si fuite, il faut mobiliser du glucose, augmenter le rythme cardiaque, augmentation du diamètre de la pupille…
- Rôle excitateur
15
Q
Rôle du SN parasympathique ?
A
- Etat de repos
-
Ex diminution de la pression artérielle, de
la fréquence cardiaque - Rôle inhibiteur
16
Q
Localisation de l’acétylcholine ?
A
*Partout
* SNC +++
* Système nerveux périphérique sympathique et parasympathique
17
Q
Propriété de l’acéthycholine ?
A
- Propriétés plutôt excitatrices / activatrices des récepteurs nicotiniques ou muscariniques
- Effet excitateur
18
Q
Biosynthèse de l’acétylcholine ?
A
- à partir de l’acétylCoA et choline (amine tertiaire chargée +)
- Grâce à la choline
acétyl-transférase - acétylCoA provient de la mitochondrie et du métabolisme des glucides et des lipides
19
Q
origine de la choline utilisé pour la biosynthèse de l’acéthylcholine ?
A
choline provient de l’alimentation et de la glycine
20
Q
Stockage de l’acétylcholine ?
A
- Dans des granules/vésicules grâce au transporteur VAchT
- synthétisée au niveau des neurones et est libérée dans la fente synaptique
21
Q
Devenir de l’acétylcholine dans la synapse ?
A
- fixer au niveau de ses récepteurs au niveau du muscle
- acétylcholine sera dégradé via le cholinestérase
- choline qui pourra être réutilisé
=> pas de recapture de l’acétylcholine
22
Q
Principe de la libération de l’acétylcholine ?
A
- par exocytose, sous forme de « quanta » suite à un potentiel d’action ou PPSE
- jusqu’à 300 000 granules par nerfs composés de 1000 à 5000 molécules par granules
- libération de l’Ach de façon très courte mais très importante
23
Q
Concentration locale d’acétylcholine ?
A
[Ach]local = 10^-4 à
10^-3 M ce qui est très important au niveau local
24
Q
Quelles sont les protéines qui permettent l’exocytose de l’acétylcholine ?
A
=> VAMPs et SNAPs
* VAMPs : permettent la fusion des vésicules avec la membrane cellulaire quand il y a PA
* SNAPs : permettent la libération
25
Exemple de substance inhibant la contraction produite par l'Ach?
Toxine botulique ou botox® => bloque l’exocytose donc il y a moins d’acétylcholine dans la fente synaptique
26
Caractéristiques de la toxine botulique ?
* protéine neurotoxique
* poison le plus puissant que l’on connaisse
* bactérie Clostridium botulinum
* bacille gram + qui vit en anaérobie
27
Mécanisme d'action de la toxine botulique ?
* toxine agit en bloquant l’exocytose de l’acétylcholine par les nerfs moteurs
* toxine agit en bloquant l’exocytose de l’acétylcholine par les nerfs moteurs
=> problèmes au niveau cardiaque et respiratoire
28
Quelles sont les "vraies" indication thérapeutiques du botox ?
- Blépharospasme : contraction involontaire des muscles des paupières
- Spasme hémifacial : on peut bloquer ou limiter l’exocytose et donc limiter les spasmes
- Torticolis spasmodique
- Sclérose en plaque : empêcher que la contraction soit trop importante
- Traitement symptomatique local de la spasticité
- Incontinence urinaire : muscle lisse on joue sur la contraction du sphincter
- Strabisme
29
Catabolisme de l'acétylcholine ?
* très labile
* dégradée par l’acétylcholinestérase en acétate et en choline
* recapture de la **choline** par les transporteurs CHT
* enzymes sont extracellulaires
30
Quels sont les récepteurs de l'acétylcholine ?
Nicotiniques ou Muscariniques
31
Comment augmenter la C° d'acétylcholine dans la fente synaptique ?
inhibition de sa dégradation, donc par inhibition de la
cholinestérase => cibles thérapeutiques importantes
32
Quels sont les types de médicaments qui agissent dans les dérèglements de l'acétylcholine ?
* Myasthénie : (ont du mal à avoir une contraction normale et régulière) maladie auto immune (Ac anti récepteur => on inhibe ces cholinesterase)
- Organophosphorés : insecticides ou armes chimiques : bloquent le catabolisme de l’acétylcholine partout dans
l’organisme elle va donc se fixer sur tous ses R. Inhibiteurs irréversibles de la cholinestérase
- Ttt de la maladie d’Alzheimer
33
Qu'est-ce que la maladie d'Alzheimer ?
* affection neurodégénérative du SNC
* détérioration des fonctions cognitives et comportementales, progressive et irréversible
34
Quels sont les signes "biologique" de la maladie d'Alzheimer ?
* Dépôts de peptides bêta amyloïdes dans la substance grise
* Formation de plaques séniles → altérer le fonctionnement général du SNC → entraîner des troubles du comportement
* dépôt de protéine *Tau* anormale qui entraîne une dégénérescence neuro fibrillaire
* déficit de la transmission cholinergique
* hyperactivité du système glutaminergique
35
Quels sont les signe cliniques de la maladie d'Alzheimer ?
- Perte de mémoire
- Désorientation spatio temporelle
- Problème de langage (aphasie)
- Modification du comportement : agressivité, anxiété, dépression…
- Raisonnement abstrait
36
Part de la population atteinte de la maladie d'Alzheimer selon l'âge ?
- 1.5% entre 60 et 70 ans
- 5% entre 70 et 80 ans
- Plus de 15% après 80 ans
Mais 1 personne sur 2 l’ignore
37
Diagnostic de la maladie d'Alzheimer ?
Pour le diagnostic (souvent pluridisciplinaire) on peut réaliser :
- « Une consultation mémoire »
- Un bilan médical : souvent associé à une autre pathologique
- Un bilan neuropsychologique
- Une imagerie médicale (voir dépôts amyloïdes et protéines *Tau*)
38
Quels sont les tests qui peuvent être réalisés pour diagnostiquer la maladie d'Alzheimer ?
* test de l’horloge
* MMSE : « Mini mental state examination »
39
TTT de la maladie d'Alzheimer ?
* TTT majoritairement non médicamenteux !
- Aide psychologique / psychiatrique
- Ergothérapie
- Orthophonie
* ttt médicamenteux selon le score MMSE :
- Léger : MMSE>20
- Modéré : 10 < MMSE < 20
- Sévère : MMSE < 10
40
Caractéristiques des ttt médicamenteux de la maladie d'Alzheimer ?
inhibiteurs de la cholinestérase ou «antiglutamate»
41
Quand est ce qu'on utilise des inhibiteur réversibles du cholinestérase ?
Au stade léger ou modéré :
On ne va pas bloquer complètement les cholinestérases, il faut quand même en garder un peu pour ne pas être toxique :
- Donépézil
- Galantamine
- Rivastigmine
42
Quand est ce qu'on utilise des antagoniste des récepteurs NMDA ?
* formes modérées à sévères
* antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA qui bloque la transmission glutamatergique
* « rien de mieux » n’est disponible pour le moment
* associé aux inhibiteurs de la cholinestérase mais une bithérapie n’est pas recommandée
43
Quels sont les nouveaux axes de ttt de la maladie d'Alzheimer ?
TTT adjuvants pour traiter les symptômes de la maladie d’Alzheimer :
* Troubles de l’humeur
*Troubles du comportement antipsychotique
44
Comment sont traiter les troubles de l'humeur des patients atteint de la maladie d'Alzheimer ?
Antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine) : Fluoxétine, Paroxétine
/!\ tricycliques sont à éviter car ils ont des propriétés anti-cholinergiques
45
Comment sont traiter les troubles du comportement antipsychotiques des patients atteint de la maladie d'Alzheimer ?
* Antipsychotiques, anticonvulsivants…
* Rispéridone (Risperdal®) neuroleptique pour traitement de la schizophrénie
=> courte durée (6 sem)
* Agressivité persistante chez les patients présentant une démence Alzheimer
46
Quelles sont les perspectives de ttt de la maladie d'Alzheimer ?
- molécules limitant les plaques séniles : Donécopride
- AC monoclonaux : Aducanumab qui cible les plaques beta-amyloïdes (pas mal d’effets secondaires)
47
Quels sont les types de récepteurs cholinergiques ?
2 familles :
● Ionotropes
● Métabotropes
48
Caractéristiques des récepteurs cholinergiques ionotropes ?
Nicotiniques
* nAchR : neurones : SU α et β : → Ach sur nAchR → entrée de Na+ → Exocytose de neuromédiateurs → transmission signal nerveux
* mAchR : muscles : toutes les possibilités : association 2α, β, γ, δ ou ε → Ach sur mAchR → contraction musculaire volontaire (voie motrice)
→ couplé à un canal ionique
49
Caractéristiques des récepteurs cholinergiques métabotropes ?
Muscariniques (M1 à M5) → récepteur à 7 hélices transmembranaires couplé à une protéine G
50
Caractéristiques des récepteurs nicotiniques ?
* Récepteurs canaux perméables aux cations (Na+ et K+)
* Fixation de 2 Acétylcholines par récepteurs entraîne un changement de conformation + ouverture du canal sodique
* Ionotropes → réponse sera rapide (millisecondes)
51
Mécanisme d'action des récepteurs nicotiniques ?
● Ouverture du canal par fixation de 2 Ach
● Augmentation de la perméabilité sodique (Na+ rentre dans la cellule)
● Excitation de la cellule :
- Dépolarisation du neurone
- Contraction musculaire
52
Agoniste des récepteurs nicotiniques ?
Nicotine
53
Action de la nicotine sur les récepteurs nicotiniques ?
● Agit sur le même site de fixation que Ach (existe concurrence entre la nicotine et l’Ach) :
- Faible dose : même effet que l’Ach
- Forte dose : occupe le site et récepteur restera ouvert
● Action sur SNC
- Récepteurs nAchR
- Ex : « bien-être » (libération de dopamine)
● Action au niveau périphérique
- nAchR et mAchR
- Ex : tachycardie, vasoconstriction périphérique
54
Caractéristiques de la nicotines ?
- 1 des 4000 composés de la fumée du tabac
- Non cancérigène mais psychoactive addictive
- Agit de la même manière que l’Acétylcholine sur la mémoire et le syst de récompense
55
Mécanisme d'action de la nicotine ?
=> neuromodulateur du SNC
● fixe les nAchR (pré ou post-synaptiques)
● induit la libération de neuromédiateurs
● induit la modification de la transmission
dopaminergique → syst de récompense,
sensation de “bien-être” + addiction
56
Objectif du sevrage tabagique ?
combler le manque
57
Arsenal thérapeutique pour le sevrage thérapeutique ?
nicotine se retrouve :
● En pharmacie (gomme à mâcher, spray buccal, patchs) : Champix® (varénicline), Bupropion (Zyban®)
● E-cigarette (Divise les professionnels de santé)
58
Caractéristiques du Champix® (varénicline) ?
● Varénicline = agoniste partiel des récepteurs nicotiniques α4β
● “Effet antagoniste” en présence de nicotine si varénicline présente → libération modérée de la nicotine
59
Mode d'emplois de la varénicline ?
- Le patient fixe une date pour arrêter de fumer
- Début de traitement 1 à 2 sem avant la date
- TTT12 sem
- Si arrêt de tabac : autre cure de 12 sem
60
Classification de la varénicline ?
* Remboursement à 65% par la sécurité sociale
* Liste I
61
Indication de la varénicline ?
“Sevrage tabagique en seconde intention, après échec des stratégies comprenant des substituts nicotiniques chez les adultes ayant une forte dépendance”
62
EI de la varénicline ?
- Risque suicidaire
- Nausées, insomnies
63
Caractéristiques du Bupropion ?
- Développé comme antidépresseur
- Pour l’aide au sevrage tabagique «accompagné d'un soutien de la motivation à l'arrêt du tabac chez les patients présentant une dépendance à la nicotine »
- Effets indésirables : Insomnies ++ ; dépression ; anxiété́
- Efficacité très relative…
- Liste I - Non remboursé par la sécurité sociale
