Pharmacolo : TRANSMISSIONS CHOLINERGIQUES Flashcards
02/10/2024 => T. GICQUEL
Importance des transmissions cholinergiques ?
Au niveau des contractions musculaires et de tout ce qui est neuromusculaire
Composition du SN ?
Nerfs + neurones de l’organisme qui assurent l’envoi, la réception et la transmission des influx nerveux
Quels sont les différents SN ?
2 :
* Système nerveux central
* Système nerveux périphériques
Compositions du SNC ?
- boîte crânienne
- moelle épinière
Composition du SNP ?
- Reste des nerfs
- Permettent le transfert d’informations de la périphérie au centre et inversement
Csq de la destruction du SN somatique ?
paralysie → système qui contrôle la contraction volontaire des muscles
Rôle du SN autonome ?
=> SN végétatif
* Contrôle plutôt les organes
Csq de la destruction du SN végétatif ?
phénomène d’incontinence urinaire → indépendant de notre volonté
Composition du SN végétatif ?
- SN sympathique ou adrénergique
- SN parasympathique ou cholinergique
CSQ d’une destruction du SN végétatif ?
Concerne les voies sensitives → insensibilité
Relation entre les SN sympathiques et parasympathiques ?
2 systèmes ont souvent une action opposée mais parfois peuvent ê complémentaire
Quel est le NT que l’on trouve au niveau des voies motrices ?
Acétylcholine → stimulent en général le muscle strié
Quels sont les médicaments qui cibles les SN sympathiques et parasympathiques ?
→ salbutamol, propranolol, atropine…
Rôle du SN sympathique ?
- Correspond à un état d’alerte
- Ex si fuite, il faut mobiliser du glucose, augmenter le rythme cardiaque, augmentation du diamètre de la pupille…
- Rôle excitateur
Rôle du SN parasympathique ?
- Etat de repos
-
Ex diminution de la pression artérielle, de
la fréquence cardiaque - Rôle inhibiteur
Localisation de l’acétylcholine ?
*Partout
* SNC +++
* Système nerveux périphérique sympathique et parasympathique
Propriété de l’acéthycholine ?
- Propriétés plutôt excitatrices / activatrices des récepteurs nicotiniques ou muscariniques
- Effet excitateur
Biosynthèse de l’acétylcholine ?
- à partir de l’acétylCoA et choline (amine tertiaire chargée +)
- Grâce à la choline
acétyl-transférase - acétylCoA provient de la mitochondrie et du métabolisme des glucides et des lipides
origine de la choline utilisé pour la biosynthèse de l’acéthylcholine ?
choline provient de l’alimentation et de la glycine
Stockage de l’acétylcholine ?
- Dans des granules/vésicules grâce au transporteur VAchT
- synthétisée au niveau des neurones et est libérée dans la fente synaptique
Devenir de l’acétylcholine dans la synapse ?
- fixer au niveau de ses récepteurs au niveau du muscle
- acétylcholine sera dégradé via le cholinestérase
- choline qui pourra être réutilisé
=> pas de recapture de l’acétylcholine
Principe de la libération de l’acétylcholine ?
- par exocytose, sous forme de « quanta » suite à un potentiel d’action ou PPSE
- jusqu’à 300 000 granules par nerfs composés de 1000 à 5000 molécules par granules
- libération de l’Ach de façon très courte mais très importante
Concentration locale d’acétylcholine ?
[Ach]local = 10^-4 à
10^-3 M ce qui est très important au niveau local
Quelles sont les protéines qui permettent l’exocytose de l’acétylcholine ?
=> VAMPs et SNAPs
* VAMPs : permettent la fusion des vésicules avec la membrane cellulaire quand il y a PA
* SNAPs : permettent la libération
Exemple de substance inhibant la contraction produite par l’Ach?
Toxine botulique ou botox® => bloque l’exocytose donc il y a moins d’acétylcholine dans la fente synaptique
Caractéristiques de la toxine botulique ?
- protéine neurotoxique
- poison le plus puissant que l’on connaisse
- bactérie Clostridium botulinum
- bacille gram + qui vit en anaérobie
Mécanisme d’action de la toxine botulique ?
- toxine agit en bloquant l’exocytose de l’acétylcholine par les nerfs moteurs
- toxine agit en bloquant l’exocytose de l’acétylcholine par les nerfs moteurs
=> problèmes au niveau cardiaque et respiratoire
Quelles sont les “vraies” indication thérapeutiques du botox ?
- Blépharospasme : contraction involontaire des muscles des paupières
- Spasme hémifacial : on peut bloquer ou limiter l’exocytose et donc limiter les spasmes
- Torticolis spasmodique
- Sclérose en plaque : empêcher que la contraction soit trop importante
- Traitement symptomatique local de la spasticité
- Incontinence urinaire : muscle lisse on joue sur la contraction du sphincter
- Strabisme
Catabolisme de l’acétylcholine ?
- très labile
- dégradée par l’acétylcholinestérase en acétate et en choline
- recapture de la choline par les transporteurs CHT
- enzymes sont extracellulaires
Quels sont les récepteurs de l’acétylcholine ?
Nicotiniques ou Muscariniques
Comment augmenter la C° d’acétylcholine dans la fente synaptique ?
inhibition de sa dégradation, donc par inhibition de la
cholinestérase => cibles thérapeutiques importantes
Quels sont les types de médicaments qui agissent dans les dérèglements de l’acétylcholine ?
- Myasthénie : (ont du mal à avoir une contraction normale et régulière) maladie auto immune (Ac anti récepteur => on inhibe ces cholinesterase)
- Organophosphorés : insecticides ou armes chimiques : bloquent le catabolisme de l’acétylcholine partout dans
l’organisme elle va donc se fixer sur tous ses R. Inhibiteurs irréversibles de la cholinestérase - Ttt de la maladie d’Alzheimer
Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer ?
- affection neurodégénérative du SNC
- détérioration des fonctions cognitives et comportementales, progressive et irréversible
Quels sont les signes “biologique” de la maladie d’Alzheimer ?
- Dépôts de peptides bêta amyloïdes dans la substance grise
- Formation de plaques séniles → altérer le fonctionnement général du SNC → entraîner des troubles du comportement
- dépôt de protéine Tau anormale qui entraîne une dégénérescence neuro fibrillaire
- déficit de la transmission cholinergique
- hyperactivité du système glutaminergique
Quels sont les signe cliniques de la maladie d’Alzheimer ?
- Perte de mémoire
- Désorientation spatio temporelle
- Problème de langage (aphasie)
- Modification du comportement : agressivité, anxiété, dépression…
- Raisonnement abstrait
Part de la population atteinte de la maladie d’Alzheimer selon l’âge ?
- 1.5% entre 60 et 70 ans
- 5% entre 70 et 80 ans
- Plus de 15% après 80 ans
Mais 1 personne sur 2 l’ignore
Diagnostic de la maladie d’Alzheimer ?
Pour le diagnostic (souvent pluridisciplinaire) on peut réaliser :
- « Une consultation mémoire »
- Un bilan médical : souvent associé à une autre pathologique
- Un bilan neuropsychologique
- Une imagerie médicale (voir dépôts amyloïdes et protéines Tau)
Quels sont les tests qui peuvent être réalisés pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer ?
- test de l’horloge
- MMSE : « Mini mental state examination »
TTT de la maladie d’Alzheimer ?
- TTT majoritairement non médicamenteux !
- Aide psychologique / psychiatrique
- Ergothérapie
- Orthophonie
- ttt médicamenteux selon le score MMSE :
- Léger : MMSE>20
- Modéré : 10 < MMSE < 20
- Sévère : MMSE < 10
Caractéristiques des ttt médicamenteux de la maladie d’Alzheimer ?
inhibiteurs de la cholinestérase ou «antiglutamate»
Quand est ce qu’on utilise des inhibiteur réversibles du cholinestérase ?
Au stade léger ou modéré :
On ne va pas bloquer complètement les cholinestérases, il faut quand même en garder un peu pour ne pas être toxique :
- Donépézil
- Galantamine
- Rivastigmine
Quand est ce qu’on utilise des antagoniste des récepteurs NMDA ?
- formes modérées à sévères
- antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA qui bloque la transmission glutamatergique
- « rien de mieux » n’est disponible pour le moment
- associé aux inhibiteurs de la cholinestérase mais une bithérapie n’est pas recommandée
Quels sont les nouveaux axes de ttt de la maladie d’Alzheimer ?
TTT adjuvants pour traiter les symptômes de la maladie d’Alzheimer :
* Troubles de l’humeur
*Troubles du comportement antipsychotique
Comment sont traiter les troubles de l’humeur des patients atteint de la maladie d’Alzheimer ?
Antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine) : Fluoxétine, Paroxétine
/!\ tricycliques sont à éviter car ils ont des propriétés anti-cholinergiques
Comment sont traiter les troubles du comportement antipsychotiques des patients atteint de la maladie d’Alzheimer ?
- Antipsychotiques, anticonvulsivants…
- Rispéridone (Risperdal®) neuroleptique pour traitement de la schizophrénie
=> courte durée (6 sem) - Agressivité persistante chez les patients présentant une démence Alzheimer
Quelles sont les perspectives de ttt de la maladie d’Alzheimer ?
- molécules limitant les plaques séniles : Donécopride
- AC monoclonaux : Aducanumab qui cible les plaques beta-amyloïdes (pas mal d’effets secondaires)
Quels sont les types de récepteurs cholinergiques ?
2 familles :
● Ionotropes
● Métabotropes
Caractéristiques des récepteurs cholinergiques ionotropes ?
Nicotiniques
* nAchR : neurones : SU α et β : → Ach sur nAchR → entrée de Na+ → Exocytose de neuromédiateurs → transmission signal nerveux
* mAchR : muscles : toutes les possibilités : association 2α, β, γ, δ ou ε → Ach sur mAchR → contraction musculaire volontaire (voie motrice)
→ couplé à un canal ionique
Caractéristiques des récepteurs cholinergiques métabotropes ?
Muscariniques (M1 à M5) → récepteur à 7 hélices transmembranaires couplé à une protéine G
Caractéristiques des récepteurs nicotiniques ?
- Récepteurs canaux perméables aux cations (Na+ et K+)
- Fixation de 2 Acétylcholines par récepteurs entraîne un changement de conformation + ouverture du canal sodique
- Ionotropes → réponse sera rapide (millisecondes)
Mécanisme d’action des récepteurs nicotiniques ?
● Ouverture du canal par fixation de 2 Ach
● Augmentation de la perméabilité sodique (Na+ rentre dans la cellule)
● Excitation de la cellule :
- Dépolarisation du neurone
- Contraction musculaire
Agoniste des récepteurs nicotiniques ?
Nicotine
Action de la nicotine sur les récepteurs nicotiniques ?
● Agit sur le même site de fixation que Ach (existe concurrence entre la nicotine et l’Ach) :
- Faible dose : même effet que l’Ach
- Forte dose : occupe le site et récepteur restera ouvert
● Action sur SNC
- Récepteurs nAchR
- Ex : « bien-être » (libération de dopamine)
● Action au niveau périphérique
- nAchR et mAchR
- Ex : tachycardie, vasoconstriction périphérique
Caractéristiques de la nicotines ?
- 1 des 4000 composés de la fumée du tabac
- Non cancérigène mais psychoactive addictive
- Agit de la même manière que l’Acétylcholine sur la mémoire et le syst de récompense
Mécanisme d’action de la nicotine ?
=> neuromodulateur du SNC
● fixe les nAchR (pré ou post-synaptiques)
● induit la libération de neuromédiateurs
● induit la modification de la transmission
dopaminergique → syst de récompense,
sensation de “bien-être” + addiction
Objectif du sevrage tabagique ?
combler le manque
Arsenal thérapeutique pour le sevrage thérapeutique ?
nicotine se retrouve :
● En pharmacie (gomme à mâcher, spray buccal, patchs) : Champix® (varénicline), Bupropion (Zyban®)
● E-cigarette (Divise les professionnels de santé)
Caractéristiques du Champix® (varénicline) ?
● Varénicline = agoniste partiel des récepteurs nicotiniques α4β
● “Effet antagoniste” en présence de nicotine si varénicline présente → libération modérée de la nicotine
Mode d’emplois de la varénicline ?
- Le patient fixe une date pour arrêter de fumer
- Début de traitement 1 à 2 sem avant la date
- TTT12 sem
- Si arrêt de tabac : autre cure de 12 sem
Classification de la varénicline ?
- Remboursement à 65% par la sécurité sociale
- Liste I
Indication de la varénicline ?
“Sevrage tabagique en seconde intention, après échec des stratégies comprenant des substituts nicotiniques chez les adultes ayant une forte dépendance”
EI de la varénicline ?
- Risque suicidaire
- Nausées, insomnies
Caractéristiques du Bupropion ?
- Développé comme antidépresseur
- Pour l’aide au sevrage tabagique «accompagné d’un soutien de la motivation à l’arrêt du tabac chez les patients présentant une dépendance à la nicotine »
- Effets indésirables : Insomnies ++ ; dépression ; anxiété́
- Efficacité très relative…
- Liste I - Non remboursé par la sécurité sociale
