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{P3} Chimies/pharmacologie/Pharmacognosie > Pharmacolo : Transmission GABA, anxiolytiques > Flashcards

Pharmacolo : Transmission GABA, anxiolytiques Flashcards

18/09/24 => B. LE DARE

1
Q

GABA et glutamates (caractéristiques, rôles, relation…)?

A
  • GABA = principal neuromédiateur inhibiteur
  • glutamate = principal
    neuromédiateur excitateur
  • glutamate = précurseur GABA
  • GABA et glutamate impliqués dans 90 % des neurotransmissions
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Q

Importance de l’équilibre entre le GABA et le glutamate ?

A

Si déséquilibre : pathologies apparaissent (épilepsie, alcoolisme, ischémie cérébrale)

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3
Q

Caractéristiques du GABA ?

A

=> Gamma-AminoButyrique Acid
* NT inhibiteur par ses voies de signalisation
* largement distribué dans le SNC
* médiateur de 40% des neurones centraux

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4
Q

Rôles physiologique du GABA ?

A
  • croissance
  • développement du cerveau
  • mise en place de la mémoire
  • contraction musculaire
  • anxiété
  • sommeil
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Q
A
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6
Q

Fonction du GABA au niveau du SNC ?

A
  • Libéré au niveau des interneurones (neurones courts)
  • agissent comme boutons « off » de l’organisme → modulent la libération des
    neuromédiateurs
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7
Q

Localisation des neurones longs GABAergiques ?

A

=> endroits très précis
* C de Purkinje du cervelet, voie dopaminergique nigro-striée = maladie de Parkinson

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8
Q

Biosynthèse du GABA ?

A
  • synthétisé dans le cytoplasme neuronal à partir de glutamate
  • Glutamate provient de la glutamine et de l’α cétoglutarate
  • Glutamate → décarboxylation par la glutamate-décarboxylase → donne du GABA
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9
Q

Stockage du GABA ?

A

stocké dans des vésicules grâce au transporteur membranaire VGaT

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10
Q

Recapture du GABA ?

A

Recaptée par des transporteurs (GAT 1 à 4) = cibles thérapeutiques

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11
Q

Devenir du GABA après libération dans la fente synaptiques ?

A
  • Fixation des récepteurs
  • Recapture
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12
Q

Catabolisme du GABA ?

A

=> par GABA-Transaminase
GABA perd sa fonction amine → à la place : fonction aldéhyde = acide semi-aldéhyde succinique → transformé en acide succinique → réintégration dans le cycle de Krebs → alpha-cétoglutarate → ultérieurement acide glutamique

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13
Q

Quels sont les récepteurs du GABA ?

A

GABA-A et GABA-B

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14
Q

Quelles sont les principales différences entre les récepteurs du GABA ?

A

au niveau :
* de leur voie de signalisation
* des médicaments qui vont agir dessus

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15
Q

Caractéristiques du récepteur GABA-B ?

A
  • pré-synaptique ++, post- synaptique et somato-denditrique
  • récepteurs métabotropes :
    7 domaines transmembranaires couplés aux protéines Gi
  • 2 sous-unités : BR1 et BR2
  • hétérodimérisation, permettant par la suite la fixation du GABA et
    l’activation de Gi
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16
Q

Action du GABA après fixation sur le récepteur GABA-B ?

A

➔ inhibition de l’adénylate cyclase
➔ diminution de l’AMPc
➔ PKA inactive
➔ Canaux calciques peu phosphorylés
➔ Diminution de l’influx calcique
➔ Diminution de l’exocytose de neurotransmetteurs, de la libération de neuromédiateurs
➔ Diminution de la contraction de la cellule

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17
Q

Caractéristiques du baclofène ?

A
  • agoniste de GABA-B
  • analogue structural du GABA
    *
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18
Q

Utilisation du baclofène ?

A
  • limiter la spasticité dans le cas des contractures
    spastiques (maladies de la moelle épinière : sclérose en plaques ou AVC)
  • sevrage alcoolique (hors AMM)
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19
Q

Caractéristiques des récepteurs GABA-A ?

A
  • canaux ionotropes
  • perméabilité anionique (canaux chlores)
  • hétéropentamères (5 sous-unités : alpha, béta, gamma ou delta)
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20
Q

Action du GABA sur le récepteur du GABA-A ?

A

ouverture du canal chlore, entrée d’ions Cl- → hyperpolarisation + diminution du PA → effets physiologiques sur la cellule cible (diminution de la libération de neuromédiateurs)

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21
Q

Définition de l’anxiété ?

A

sensation pénible d’appréhension vis à vis de dangers imprécis ou encore
une peur sans objet

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22
Q

Quelles sont les différentes formes d’anxiété ?

A
  • souvent aiguë : réactionnelle et transitoire
  • peut être chronique (+ 6 mois) => TAG (trouble anxieux généralisé)
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23
Q

Quelles sont les manifestation somatiques qui accompagne l’anxiété ?

A
  • cardiovasculaires (tachycardies, syndrome de Takotsubo = cardiomyopathie liée au stress → mime un infarctus)
  • digestives
  • neurologiques
  • sensorielles (fatigue, insomnie, céphalées…)
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24
Q

Quels sont les ttt adjuvant de l’anxiété ?

A

➔ B-bloquants : tachycardies, palpitations
➔ Hypnotiques : induction du sommeil

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25
Q

Quel est le phénomène physiopathologique de l’anciété ?

A

=> phénomène complexe
Rôle important du GABA et récepteur GABA-A : cible thérapeutique → déséquilibre de la balance gaba/glutamate, déficit de transmission GABAergique

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26
Q

Caractéristiques du ttt de l’anxiété ?

A

Anxiolytique : effet rapide et traitent un symptôme

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27
Q

Consommation de Benzodiazépines en Fr ?

A

=> Très importante
130 millions de boîtes vendues/ an

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28
Q

Profils des patients qui consomme des BZD ?

A

1/3 des femmes de plus de 65 ans en consomment

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29
Q

Quelles sont les propriétés des benzodiazépine ?

A
  • anxiolytiques
  • myorelaxantes
  • antiépileptiques
  • hypnotiques
  • amnésiantes
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30
Q

“Nomenclature” des BZD ?

A

DCI finit généralement par «-am»

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31
Q

BZD utilisé pour son action anxiolytique (nom de molécule) ?

A

Alprazolam (Xanax®) => la + consommée

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32
Q

BZD utilisé pour son action hypnotique (nom de molécule) ?

A

Flunitrazepam (Rohypnol®)
/!**Retiré du marché**/!\
mésusage important (drogue du viol, cambriolage pour son fort pouvoir hypnotique et amnésiant, …) => BZD de - en - utilisé comme hypnotiques

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33
Q

BZD utilisé pour son action antiépileptique (nom de molécule) ?

A
  • ttt de la crise : Diazépam (Valium®), Rivotril®
  • ttt de fond : Clobazam (Urbanyl®)
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34
Q

BZD utilisé pour son action myorelaxante (nom de molécule) ?

A

Tétrazepam ➔ retiré du marché

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35
Q

Structure des BZD ?

A
  • cycle aromatique (benzo)
  • 2 atomes d’azote (diaza)
    *cycle à 7 atomes (azépine)
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36
Q

Récepteur des benzodiazépines ?

A

GABA-A
/!\ site de fixation BZD ≠ site GABA /!\

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37
Q

Action de la fixation des benzodiazépines sur le récepteur GABA-A ?

A

BZD (ligants allostériques GABA-A) modulent +ment la réponse au GABA (+ grand, ou + longtemps)
=> sous-unité gamma est
nécessaire

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38
Q

Exemple d’antagoniste du site de fixation des BZD ?

A

flumazenil (anexate)

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39
Q

Caractéristiques du flumazenil ?

A
  • imidazo-benzodiazépine
  • déplace la molécule de son site sans toucher au récepteur
  • antidote aux BZD : comas
    inexpliqués ou ttt des intoxications par BZD
40
Q

Quels sont les EI communs aux BZD ?

A

➔ Dépression respiratoire : risque majeur (intoxication), majorée par la prise d’autres dépresseurs du
SNC
➔ Dépendance et syndrome de sevrage
➔ Utiliser dans les protocoles de soins palliatifs : association Midazolame (BDZ) + morphine =
sédation profonde → accompagnement en fin de vie
➔ Effets psychiques : Amnésie antérograde, Réactions paradoxales : agressivité, euphorie, hallucinations
➔ Somnolence et sédation : problème pour la conduite automobile
➔ Hypotonie musculaire : myorelaxant, risque de chute, ne pas en donner chez les personnes
âgées
➔ Interactions avec l’alcool et avec les autres dépresseurs du SNC

41
Q

Qu’implique le risque de dépendance et syndrome de sevrage des BZD ?

A
  • Arrêt ttt tjrs progressif
  • Risque d’intoxication néo-natale (passage des BZD dans le lait maternel) => syndrome de sevrage dès la naissance
42
Q

Qu’est-ce que la tolérance aux BZD ?

A

→ début ttt BZD = efficace MAIS : l’organisme s’habitue et commence à s’installer une forme de tolérance

43
Q

Risque de la tolérance au BZD ?

A

attention à l’effet inverse transitoire !

44
Q

Quels sont les moyens de prévenir la tolérance au BZD ?

A
  • surveillance nécessaire lors d’un TTT à la BZD
  • TTT à court terme !!
45
Q

Quelles sont les contre-indications des BZD ?

A
  • L’insuffisance respiratoire
  • Les apnées du sommeil
    => Depression respiratoire
  • Les myasthénies
  • La toxicomanie
46
Q

Classification des BZD ?

A

Liste I => tjrs délivrées sur ordonnance

47
Q

Quels sont les autres anxiolytiques “majeurs” ?

A

➔ Hydroxyzine (Atarax®)
➔ Buspirone (Buspar®)

48
Q

Caractéristiques du Buspirone ?

A
  • action agoniste des récepteurs 5-HT1A => alternative des BZD
  • pas d’effet sédatif ou
    myorelaxant, pas de dépendance ni de syndrome de sevrage
    /!\ délai d’action + long (1 à 3 semaines) = - avantageux
49
Q

Caractéristiques de l’Hydroxyzine ?

A
  • antagoniste H1
  • sédatif
  • traite manifestations mineures de l’anxiété
  • prémédication lors de
    l’anesthésie
  • Pas d’effet dépresseur des voies respiratoires
50
Q

Quels sont les anxiolytiques dit mineurs ?

A

➔ Efitoxine (Stresam) : manifestations psychosomatiques de l’anxiété, renforce transmission gaba-energiques via GABA-A /!\ EI = somnolence /!\
➔ Propranolol : pour les manifestations cardiaques de l’anxiété

51
Q

Définition des hypnotiques ?

A

substances capables d’induire, ou maintenir le sommeil “somnifères” dans le langage courant

52
Q

Que sont les insomnies ?

A

toutes les plaintes concernant le sommeil dans sa durée et/ou sa qualité

53
Q

Nombre de personne insomniaque en Fr ?

A

5 millions de personnes en France s’estiment insomniaques ou hyposomniaques

54
Q

PEC de l’insomnie ?

A

=> prise en charge n’est pas seulement médicamenteuse
* facteurs hygiéno-psychologique
* hygiéno-diététique
* psycho-thérapeutique

55
Q

Part des français consommant des hypnotiques ?

A

6% des 18-75 en consomment

56
Q

Objectif des hypnotiques ?

A

tt les insomnies : réduire le délai
d’endormissement, augmenter la durée du sommeil, diminuer le nombre de réveils nocturnes

57
Q

Quel est le Nt impliqué dans le sommeil ?

A

GABA → les hypnotiques sont des agonistes des R GABA-A

58
Q

Caractéristiques de la mise en place d’un ttt hypnotiques ?

A

hypnotique doit avoir une mise en route et un arrêt du ttt progressif

59
Q

Durée d’un ttt hypnotique ?

A

normal doit être de 1 à 2 semaines

60
Q

Limite de prescription des hypnotiques ?

A

Limitée à 4 semaines

61
Q

Association d’hypnotiques ?

A

aucun intérêt d’associer 2 hypnotiques

62
Q

Caractéristiques des benzodiazépines hypnotiques ?

A
  • demie vie moyenne (5 à 10h Lormétazépam, (12 à 48h : Nitrazépam)
63
Q

Inconvénients des benzodiazépines hypnotiques ?

A
  • matin on est encore la tête dans le sac
  • ne respecte pas l’architecture du sommeil
  • risque de dépendance
64
Q

Quelles sont les molécules apparentées aux benzodiazépines ?

A

=> Z-drug
* Zolpidem
* Zopiclone

65
Q

Demie vie des Z-drug ?

A
  • Zolpidem : 2,5 h
  • Zopiclone : 5h
66
Q

Indication des Z-drug ?

A

Insomnie seulement : pas la même structure des BZD

67
Q

Mécanisme d’action des Z-drug ?

A

site de fixation situé sur le récepteur GABA-A (SU ≠) => n’entraînent pas les autres effets des benzodiazépines

68
Q

Avantage des Z-Drugs ?

A
  • faiblement amnésiantes et myorelaxantes
  • demies vies courtes
  • sommeil induit + proche du sommeil physiologique
69
Q

Durées maximale de prescription ?

A

4 semaines normalement

70
Q

Caractéristiques du Zolpidem ?

A

=> Stilnox®
* 25 millions de boîtes vendues
* demie vie est de 2,4
* donc il n’y a quasiment plus de molécules le matin
* Ordonnance sécurisée depuis 2017

71
Q

Caractéristiques du Zopiclone ?

A

=> Imovane®
* demie-vie : 5 à 6 h
* cp sécables de 3.75mg ou 7.5mg

72
Q

EI des Z-drugs ?

A
  • somnolence diurne
  • reste des traces dans l’organisme dans la journée
  • Zopiclone : goût amer, métallique dans la bouche
  • Zolpidem : agitations nocturnes, cauchemars, hallucinations
73
Q

Quelles sont les contres indication des Z-Drugs?

A

-Insuffisances respiratoires et apnée du sommeil
-Insuffisance hépatique, car il y a un très fort métabolisme hépatique

74
Q

Interaction possibles avec les Z-drugs ?

A
  • Avec les autres dépresseurs du SNC
  • Avec l’alcool
75
Q

Quels sont les “autres” hypnotiques ?

A
  • mélatonine
  • antihistaminiques (antagonistes-H1) : - prescrits mais efficaces, ils sont hypnotiques
76
Q

Anti histaminiques prescrit comme hypnotiques ?

A
  • Alimemazine (Théralène ®) : anti tous, pas de cible précise
  • Doxylamine (Donormyl ®)
77
Q

Caractéristiques du Doxylamine (Donormyl ®) ?

A
  • destiné aux insomnies occasionnelles et transitoires
  • utiliser sur une durée de 2 à 5j
  • Utilisé chez la femme enceinte pour lutter contre les nausées et les vomissements
  • Conte-indication : Alcool
78
Q

Contre indication de l’utilisation du Donormyl ?

A

Alcool

79
Q

Chiffre de l’alcoolo dépendance en Fr ?

A
  • 1,5 million d’alcoolo-dépendants en France
  • 2,5 millions de “consommateurs à risques”
80
Q

Qu’est-ce qu’un sevrage de l’alcoolo-dépendance efficace ?

A
  • nécessite que la personne soit d’accord
  • accord écrit
  • connaître les objectifs du patient (ttt à la carte)
    => seul sevrage qui peut tuer si on arrête du jour au lendemain
81
Q

Quels sont les aménagement mis en place pour le sevrage de l’alcoolo-dépendance ?

A
  • Arrêt de travail (7 j) en ambulatoire ou hospitalier
  • Ne pas oublier les co-addictions => vaut mieux sevrer les drogues dures en 1er puis l’alcool puis le cannabis, puis le tabac puis les médicaments
  • Toujours associer ce traitement à la vitamine B1 => prévention de l’encéphalopathie de Wernicke et du syndrome de Korsakov
82
Q

Qu’est-ce que le Délirium Tremens ?

A
  • Forme grave du syndrome de sevrage alcoolique
  • Hyper-réactivité du SN
  • Délire hallucinatoire
  • Mortalité : 35% avant VS 5% (BZD +++)
83
Q

Pourquoi le sevrage de l’alcoolo-dépendance peut mal se passer ?

A

organisme fonctionne avec de l’alcool, donc si on lui enlève l’alcool, l’organisme ne se sent pas bien du tout, notamment au niveau cérébral et psychologique

84
Q

Comment sont amélioré les sevrage alcoolodépendants ?

A

s’aide pour le sevrage de BDZ, mais elles sont également addictives → sevrage toujours inférieur à 7 j

85
Q

Caractéristiques de l’acamprosate ?

A
  • antagoniste d’un récepteur au glutamate
  • Association à une psychothérapie
  • effet placebo, mais pas que
85
Q

Quels sont les ttt utilisés dans le ttt de l’alcoolodépendance ?

A
  • L’acamprosate (Aotal®)
  • Le Naltrexone
    => (les 2=) 1ère intention
  • Le Nalméfène
  • Disulfirame (Esperal®)
86
Q

Caractéristiques du Naltrexone ?

A
  • antagoniste aux opiacés
  • maintient l’abstinence mais on
    ne connait pas trop son mécanisme d’action
87
Q

Caractéristiques du Nalméfène ?

A
  • modifie le système des opioïdes
  • efficacité mineure
  • effet placebo
88
Q

Caractéristiques du disulfirame ?

A
  • Inhibe le métabolisme de l’éthanol (ALDH) => acétaldéhyde
  • effet antabuse et il limiterait la
    consommation d’alcool
89
Q

Caractéristiques du baclofène dans le ttt de l’alcoolodépendance ?

A
  • plus efficace qu’un placebo et dose-dépendant
  • Pas vraiment mieux que d’autres : amitriptyline
  • ANSM : “cliniquement insuffisant” + “rapport bénéfice risque défavorable”
    → Toujours prescrit car peu d’alternatives
90
Q

Molécules myorelaxantes ?

A
  • Tetrazepam (Myolastan ®) = retiré du marché
  • Diazepam (Valium ®)
  • Thiocolchicoside
  • Méphénésine
  • Anti-spastiques : Dantrolène
91
Q

Caractéristiques du diazepam ?

A

=> TTT d’urgence
utilisé dans le cas d’une crise convulsive ou tétanique

92
Q

Caractéristiques du Thiocolchicoside ?

A
  • myorelaxant plus doux
  • dérivé de la colchicine
  • agoniste compétitif des récepteurs GABA-A
  • Liste I
93
Q

EI du Thiocolchicoside ?

A
  • diarrhée
  • gastralgies
    => TTT ponctuel
94
Q

Caractéristiques du Méphénésine ?

A
  • mécanisme d’action mal défini, il est en vente libre
  • un cas de décès il y a 2 ans
  • mésusage de plus en plus décrit
  • Pas très myorelaxant
  • peu d’EI
95
Q

Caractéristiques du Dantrolène ?

A
  • diminuer les spasmes chez les paraplégiques
  • mécanisme est dépendant du Ca
  • TTT hyperthermie maligne induite par certains anesthésiques
  • but = faciliter la motricité

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