Pharmacolo : Transmission GABA, anxiolytiques Flashcards
18/09/24 => B. LE DARE
GABA et glutamates (caractéristiques, rôles, relation…)?
- GABA = principal neuromédiateur inhibiteur
- glutamate = principal
neuromédiateur excitateur - glutamate = précurseur GABA
- GABA et glutamate impliqués dans 90 % des neurotransmissions
Importance de l’équilibre entre le GABA et le glutamate ?
Si déséquilibre : pathologies apparaissent (épilepsie, alcoolisme, ischémie cérébrale)
Caractéristiques du GABA ?
=> Gamma-AminoButyrique Acid
* NT inhibiteur par ses voies de signalisation
* largement distribué dans le SNC
* médiateur de 40% des neurones centraux
Rôles physiologique du GABA ?
- croissance
- développement du cerveau
- mise en place de la mémoire
- contraction musculaire
- anxiété
- sommeil
Fonction du GABA au niveau du SNC ?
- Libéré au niveau des interneurones (neurones courts)
- agissent comme boutons « off » de l’organisme → modulent la libération des
neuromédiateurs
Localisation des neurones longs GABAergiques ?
=> endroits très précis
* C de Purkinje du cervelet, voie dopaminergique nigro-striée = maladie de Parkinson
Biosynthèse du GABA ?
- synthétisé dans le cytoplasme neuronal à partir de glutamate
- Glutamate provient de la glutamine et de l’α cétoglutarate
- Glutamate → décarboxylation par la glutamate-décarboxylase → donne du GABA
Stockage du GABA ?
stocké dans des vésicules grâce au transporteur membranaire VGaT
Recapture du GABA ?
Recaptée par des transporteurs (GAT 1 à 4) = cibles thérapeutiques
Devenir du GABA après libération dans la fente synaptiques ?
- Fixation des récepteurs
- Recapture
Catabolisme du GABA ?
=> par GABA-Transaminase
GABA perd sa fonction amine → à la place : fonction aldéhyde = acide semi-aldéhyde succinique → transformé en acide succinique → réintégration dans le cycle de Krebs → alpha-cétoglutarate → ultérieurement acide glutamique
Quels sont les récepteurs du GABA ?
GABA-A et GABA-B
Quelles sont les principales différences entre les récepteurs du GABA ?
au niveau :
* de leur voie de signalisation
* des médicaments qui vont agir dessus
Caractéristiques du récepteur GABA-B ?
- pré-synaptique ++, post- synaptique et somato-denditrique
- récepteurs métabotropes :
7 domaines transmembranaires couplés aux protéines Gi - 2 sous-unités : BR1 et BR2
- hétérodimérisation, permettant par la suite la fixation du GABA et
l’activation de Gi
Action du GABA après fixation sur le récepteur GABA-B ?
➔ inhibition de l’adénylate cyclase
➔ diminution de l’AMPc
➔ PKA inactive
➔ Canaux calciques peu phosphorylés
➔ Diminution de l’influx calcique
➔ Diminution de l’exocytose de neurotransmetteurs, de la libération de neuromédiateurs
➔ Diminution de la contraction de la cellule
Caractéristiques du baclofène ?
- agoniste de GABA-B
- analogue structural du GABA
*
Utilisation du baclofène ?
- limiter la spasticité dans le cas des contractures
spastiques (maladies de la moelle épinière : sclérose en plaques ou AVC) - sevrage alcoolique (hors AMM)
Caractéristiques des récepteurs GABA-A ?
- canaux ionotropes
- perméabilité anionique (canaux chlores)
- hétéropentamères (5 sous-unités : alpha, béta, gamma ou delta)
Action du GABA sur le récepteur du GABA-A ?
ouverture du canal chlore, entrée d’ions Cl- → hyperpolarisation + diminution du PA → effets physiologiques sur la cellule cible (diminution de la libération de neuromédiateurs)
Définition de l’anxiété ?
sensation pénible d’appréhension vis à vis de dangers imprécis ou encore
une peur sans objet
Quelles sont les différentes formes d’anxiété ?
- souvent aiguë : réactionnelle et transitoire
- peut être chronique (+ 6 mois) => TAG (trouble anxieux généralisé)
Quelles sont les manifestation somatiques qui accompagne l’anxiété ?
- cardiovasculaires (tachycardies, syndrome de Takotsubo = cardiomyopathie liée au stress → mime un infarctus)
- digestives
- neurologiques
- sensorielles (fatigue, insomnie, céphalées…)
Quels sont les ttt adjuvant de l’anxiété ?
➔ B-bloquants : tachycardies, palpitations
➔ Hypnotiques : induction du sommeil
Quel est le phénomène physiopathologique de l’anciété ?
=> phénomène complexe
Rôle important du GABA et récepteur GABA-A : cible thérapeutique → déséquilibre de la balance gaba/glutamate, déficit de transmission GABAergique
Caractéristiques du ttt de l’anxiété ?
Anxiolytique : effet rapide et traitent un symptôme
Consommation de Benzodiazépines en Fr ?
=> Très importante
130 millions de boîtes vendues/ an
Profils des patients qui consomme des BZD ?
1/3 des femmes de plus de 65 ans en consomment
Quelles sont les propriétés des benzodiazépine ?
- anxiolytiques
- myorelaxantes
- antiépileptiques
- hypnotiques
- amnésiantes
“Nomenclature” des BZD ?
DCI finit généralement par «-am»
BZD utilisé pour son action anxiolytique (nom de molécule) ?
Alprazolam (Xanax®) => la + consommée
BZD utilisé pour son action hypnotique (nom de molécule) ?
Flunitrazepam (Rohypnol®)
/!**Retiré du marché**/!\
mésusage important (drogue du viol, cambriolage pour son fort pouvoir hypnotique et amnésiant, …) => BZD de - en - utilisé comme hypnotiques
BZD utilisé pour son action antiépileptique (nom de molécule) ?
- ttt de la crise : Diazépam (Valium®), Rivotril®
- ttt de fond : Clobazam (Urbanyl®)
BZD utilisé pour son action myorelaxante (nom de molécule) ?
Tétrazepam ➔ retiré du marché
Structure des BZD ?
- cycle aromatique (benzo)
- 2 atomes d’azote (diaza)
*cycle à 7 atomes (azépine)
Récepteur des benzodiazépines ?
GABA-A
/!\ site de fixation BZD ≠ site GABA /!\
Action de la fixation des benzodiazépines sur le récepteur GABA-A ?
BZD (ligants allostériques GABA-A) modulent +ment la réponse au GABA (+ grand, ou + longtemps)
=> sous-unité gamma est
nécessaire
Exemple d’antagoniste du site de fixation des BZD ?
flumazenil (anexate)
Caractéristiques du flumazenil ?
- imidazo-benzodiazépine
- déplace la molécule de son site sans toucher au récepteur
- antidote aux BZD : comas
inexpliqués ou ttt des intoxications par BZD
Quels sont les EI communs aux BZD ?
➔ Dépression respiratoire : risque majeur (intoxication), majorée par la prise d’autres dépresseurs du
SNC
➔ Dépendance et syndrome de sevrage
➔ Utiliser dans les protocoles de soins palliatifs : association Midazolame (BDZ) + morphine =
sédation profonde → accompagnement en fin de vie
➔ Effets psychiques : Amnésie antérograde, Réactions paradoxales : agressivité, euphorie, hallucinations
➔ Somnolence et sédation : problème pour la conduite automobile
➔ Hypotonie musculaire : myorelaxant, risque de chute, ne pas en donner chez les personnes
âgées
➔ Interactions avec l’alcool et avec les autres dépresseurs du SNC
Qu’implique le risque de dépendance et syndrome de sevrage des BZD ?
- Arrêt ttt tjrs progressif
- Risque d’intoxication néo-natale (passage des BZD dans le lait maternel) => syndrome de sevrage dès la naissance
Qu’est-ce que la tolérance aux BZD ?
→ début ttt BZD = efficace MAIS : l’organisme s’habitue et commence à s’installer une forme de tolérance
Risque de la tolérance au BZD ?
attention à l’effet inverse transitoire !
Quels sont les moyens de prévenir la tolérance au BZD ?
- surveillance nécessaire lors d’un TTT à la BZD
- TTT à court terme !!
Quelles sont les contre-indications des BZD ?
- L’insuffisance respiratoire
- Les apnées du sommeil
=> Depression respiratoire - Les myasthénies
- La toxicomanie
Classification des BZD ?
Liste I => tjrs délivrées sur ordonnance
Quels sont les autres anxiolytiques “majeurs” ?
➔ Hydroxyzine (Atarax®)
➔ Buspirone (Buspar®)
Caractéristiques du Buspirone ?
- action agoniste des récepteurs 5-HT1A => alternative des BZD
- pas d’effet sédatif ou
myorelaxant, pas de dépendance ni de syndrome de sevrage
/!\ délai d’action + long (1 à 3 semaines) = - avantageux
Caractéristiques de l’Hydroxyzine ?
- antagoniste H1
- sédatif
- traite manifestations mineures de l’anxiété
- prémédication lors de
l’anesthésie - Pas d’effet dépresseur des voies respiratoires
Quels sont les anxiolytiques dit mineurs ?
➔ Efitoxine (Stresam) : manifestations psychosomatiques de l’anxiété, renforce transmission gaba-energiques via GABA-A /!\ EI = somnolence /!\
➔ Propranolol : pour les manifestations cardiaques de l’anxiété
Définition des hypnotiques ?
substances capables d’induire, ou maintenir le sommeil “somnifères” dans le langage courant
Que sont les insomnies ?
toutes les plaintes concernant le sommeil dans sa durée et/ou sa qualité
Nombre de personne insomniaque en Fr ?
5 millions de personnes en France s’estiment insomniaques ou hyposomniaques
PEC de l’insomnie ?
=> prise en charge n’est pas seulement médicamenteuse
* facteurs hygiéno-psychologique
* hygiéno-diététique
* psycho-thérapeutique
Part des français consommant des hypnotiques ?
6% des 18-75 en consomment
Objectif des hypnotiques ?
tt les insomnies : réduire le délai
d’endormissement, augmenter la durée du sommeil, diminuer le nombre de réveils nocturnes
Quel est le Nt impliqué dans le sommeil ?
GABA → les hypnotiques sont des agonistes des R GABA-A
Caractéristiques de la mise en place d’un ttt hypnotiques ?
hypnotique doit avoir une mise en route et un arrêt du ttt progressif
Durée d’un ttt hypnotique ?
normal doit être de 1 à 2 semaines
Limite de prescription des hypnotiques ?
Limitée à 4 semaines
Association d’hypnotiques ?
aucun intérêt d’associer 2 hypnotiques
Caractéristiques des benzodiazépines hypnotiques ?
- demie vie moyenne (5 à 10h Lormétazépam, (12 à 48h : Nitrazépam)
Inconvénients des benzodiazépines hypnotiques ?
- matin on est encore la tête dans le sac
- ne respecte pas l’architecture du sommeil
- risque de dépendance
Quelles sont les molécules apparentées aux benzodiazépines ?
=> Z-drug
* Zolpidem
* Zopiclone
Demie vie des Z-drug ?
- Zolpidem : 2,5 h
- Zopiclone : 5h
Indication des Z-drug ?
Insomnie seulement : pas la même structure des BZD
Mécanisme d’action des Z-drug ?
site de fixation situé sur le récepteur GABA-A (SU ≠) => n’entraînent pas les autres effets des benzodiazépines
Avantage des Z-Drugs ?
- faiblement amnésiantes et myorelaxantes
- demies vies courtes
- sommeil induit + proche du sommeil physiologique
Durées maximale de prescription ?
4 semaines normalement
Caractéristiques du Zolpidem ?
=> Stilnox®
* 25 millions de boîtes vendues
* demie vie est de 2,4
* donc il n’y a quasiment plus de molécules le matin
* Ordonnance sécurisée depuis 2017
Caractéristiques du Zopiclone ?
=> Imovane®
* demie-vie : 5 à 6 h
* cp sécables de 3.75mg ou 7.5mg
EI des Z-drugs ?
- somnolence diurne
- reste des traces dans l’organisme dans la journée
- Zopiclone : goût amer, métallique dans la bouche
- Zolpidem : agitations nocturnes, cauchemars, hallucinations
Quelles sont les contres indication des Z-Drugs?
-Insuffisances respiratoires et apnée du sommeil
-Insuffisance hépatique, car il y a un très fort métabolisme hépatique
Interaction possibles avec les Z-drugs ?
- Avec les autres dépresseurs du SNC
- Avec l’alcool
Quels sont les “autres” hypnotiques ?
- mélatonine
- antihistaminiques (antagonistes-H1) : - prescrits mais efficaces, ils sont hypnotiques
Anti histaminiques prescrit comme hypnotiques ?
- Alimemazine (Théralène ®) : anti tous, pas de cible précise
- Doxylamine (Donormyl ®)
Caractéristiques du Doxylamine (Donormyl ®) ?
- destiné aux insomnies occasionnelles et transitoires
- utiliser sur une durée de 2 à 5j
- Utilisé chez la femme enceinte pour lutter contre les nausées et les vomissements
- Conte-indication : Alcool
Contre indication de l’utilisation du Donormyl ?
Alcool
Chiffre de l’alcoolo dépendance en Fr ?
- 1,5 million d’alcoolo-dépendants en France
- 2,5 millions de “consommateurs à risques”
Qu’est-ce qu’un sevrage de l’alcoolo-dépendance efficace ?
- nécessite que la personne soit d’accord
- accord écrit
- connaître les objectifs du patient (ttt à la carte)
=> seul sevrage qui peut tuer si on arrête du jour au lendemain
Quels sont les aménagement mis en place pour le sevrage de l’alcoolo-dépendance ?
- Arrêt de travail (7 j) en ambulatoire ou hospitalier
- Ne pas oublier les co-addictions => vaut mieux sevrer les drogues dures en 1er puis l’alcool puis le cannabis, puis le tabac puis les médicaments
- Toujours associer ce traitement à la vitamine B1 => prévention de l’encéphalopathie de Wernicke et du syndrome de Korsakov
Qu’est-ce que le Délirium Tremens ?
- Forme grave du syndrome de sevrage alcoolique
- Hyper-réactivité du SN
- Délire hallucinatoire
- Mortalité : 35% avant VS 5% (BZD +++)
Pourquoi le sevrage de l’alcoolo-dépendance peut mal se passer ?
organisme fonctionne avec de l’alcool, donc si on lui enlève l’alcool, l’organisme ne se sent pas bien du tout, notamment au niveau cérébral et psychologique
Comment sont amélioré les sevrage alcoolodépendants ?
s’aide pour le sevrage de BDZ, mais elles sont également addictives → sevrage toujours inférieur à 7 j
Caractéristiques de l’acamprosate ?
- antagoniste d’un récepteur au glutamate
- Association à une psychothérapie
- effet placebo, mais pas que
Quels sont les ttt utilisés dans le ttt de l’alcoolodépendance ?
- L’acamprosate (Aotal®)
- Le Naltrexone
=> (les 2=) 1ère intention - Le Nalméfène
- Disulfirame (Esperal®)
Caractéristiques du Naltrexone ?
- antagoniste aux opiacés
- maintient l’abstinence mais on
ne connait pas trop son mécanisme d’action
Caractéristiques du Nalméfène ?
- modifie le système des opioïdes
- efficacité mineure
- effet placebo
Caractéristiques du disulfirame ?
- Inhibe le métabolisme de l’éthanol (ALDH) => acétaldéhyde
- effet antabuse et il limiterait la
consommation d’alcool
Caractéristiques du baclofène dans le ttt de l’alcoolodépendance ?
- plus efficace qu’un placebo et dose-dépendant
- Pas vraiment mieux que d’autres : amitriptyline
- ANSM : “cliniquement insuffisant” + “rapport bénéfice risque défavorable”
→ Toujours prescrit car peu d’alternatives
Molécules myorelaxantes ?
- Tetrazepam (Myolastan ®) = retiré du marché
- Diazepam (Valium ®)
- Thiocolchicoside
- Méphénésine
- Anti-spastiques : Dantrolène
Caractéristiques du diazepam ?
=> TTT d’urgence
utilisé dans le cas d’une crise convulsive ou tétanique
Caractéristiques du Thiocolchicoside ?
- myorelaxant plus doux
- dérivé de la colchicine
- agoniste compétitif des récepteurs GABA-A
- Liste I
EI du Thiocolchicoside ?
- diarrhée
- gastralgies
=> TTT ponctuel
Caractéristiques du Méphénésine ?
- mécanisme d’action mal défini, il est en vente libre
- un cas de décès il y a 2 ans
- mésusage de plus en plus décrit
- Pas très myorelaxant
- peu d’EI
Caractéristiques du Dantrolène ?
- diminuer les spasmes chez les paraplégiques
- mécanisme est dépendant du Ca
- TTT hyperthermie maligne induite par certains anesthésiques
- but = faciliter la motricité
