Chimie Thérap : Les stéroïdes (1) : Œstrogènes Flashcards
4/09/24 => F-H P
Qui et comment sont synthétisé les œstrogènes ?
Femmes : sécrétion par les ovaires (follicule de De Graaf), cortex surrénalien et le placenta
Hommes : sécrétion en plus faible quantité par les testicules (cellules de Leydig), cortex surrénalien
Quels sont les principaux œstrogènes naturels ?
estrone, estradiol et estriol (série estrane)
Quels sont les principaux dérivés de l’estradiol ?
estriol, valérate d’estradiol et promestriène
Utilisation de l’éthynylestradiol et comment l’obtient on ?
== > Obtention par synthèse totale
Utilisé dans toutes les pillules
Caractéristiques de l’estradiol ?
- Principale hormone oestrogénique
- 2-5 fois plus active que estrone
Caractéristiques du valérate d’estradiol et du promestriène ?
- Ester ou ether de l’estradiol
- Formes lipophiles → Accumulation dans les
tissus adipeux - Prodrogues
Indication majeur de l’estradiol, du Valérate d’estradiol et du promestriène ?
TTT hormonal substitutif chez la femme ménopausée (THS)
Caractéristiques de l’éthynylestradiol ?
- Présence fonction acétylène en C17
- Squelette 19-norpregnane
Quelles sont les réactions clés de la synthèse d’estradiol ?
- Aromatisation
- Addition de Michael
- Addition/élimination
- Aldolisation
Principe de l’addition de Michael ?
Addition conjuguée sur une cétone α, β insaturée
Principe de la synthèse de l’estrone ?
Oxydation de Oppenauer à partir de l’estradiol
Principe de la synthèse d’éthynylestradiol ?
1) Na/NH3
2) Acétylène
Sur ma position C17 de l’estrone
Principe de la synthèse de l’estriol ?
=> A partir de l’estradiol
1) Déshydratation
2) Epoxydation
3) Ouverture de l’époxyde par de l’eau
Principe de la synthèse de promestriène ?
=> A partir de l’estradiol
Sur position CC3 et C17
1) Action d’une base
2) Ajout de méthyl
Quelles sont les rebriques du contrôle qualité de la pharmacopée ?
- Caractères
- Identification ou test positif
- Essai (recherche d’impurtés)
- Dosage
Caractères des œstrogènes d’après la pharmacopée européenne ?
Poudres blanches quasi-insolubles dans l’eau, solubles dans EtOH 96%
**/!\ ** Ethinylestradiol → polymorphisme
Identification des œstrogènes d’après la pharmacopée européenne ?
- Spectre IR versus SCR
- CCM avec témoin SCR
Essai des œstrogènes d’après la pharmacopée européenne ?
- [α]D (identité chirale)
- teneur en eau (conservation/dosage)
- Recherche impuretés (HPLC-UV)
Dosage des œstrogènes d’après la pharmacopée européenne ?
-
valérate d’estradiol; éthinylestradiol :
HPLC-UV (l = 220 nm) -
estradiol hémihydrate :
Spectrophotométrie UV directe (l = 280 nm)
Données pharmacologiques de l’estradiol ?
_ Bonne résorption per os MAIS → Métabolisme oxidatif important dans l’estomac et le foie => estrone ([estrone/estradiol] élevé)
_ T1/2 court : 20 min
_ Forte liaison aux protéines plasmatiques (albumine 60% et Sex Hormon Binding Globulin 38%)
_ Elimination urinaire (glucuro-, sulfoconjugaison)
Administration privilégiée pour l’estradiol ?
Administration ‘locale’ reduit métabolisme et permet d’obtenir [estrone/estradiol] proche
valeurs physiologiques : voie locale privilégiée !!
Données pharmacologiques de l’éthynylestradiol ?
_ Très bonne résorption per os
_ T1/2 : 8 h
_ Forte liaison aux protéines plasmatiques (98%)
_ Elimination urinaire (glucuro-, sulfoconjugaison)
_ Biodisponibilité moyenne (45%) → Effet de 1er passage hépatique
Quels sont les principaux effets des œstrogènes ?
- Action hormonale
- Action hépatique
- Action métabolique : Léger effet antidiabétique, réduction HDL et augmentation LDL → Hyperlipidémies = CI
- Action hydrominérale : Légère rétention sodique + Cancers mammaires : effet hypercalcémiant
- Action hémostase : hypercoagulabilité → Troubles thromboemboliques = CI
Indication de l’Estradiol, valérate d’estradiol et estriol ?
- Œstrogénothérapie substitutive après ménopause, ovariectomie ou dans l’insuffisance ovarienne primitive
ou hypothalamo-hypophysaire - Voie locale (percutanée) préférée
- Seul (majoritairement) ou en association avec un progestatif (forme orale)
Indication du promestriène ?
Affections vulvo-vaginales secondaires à la carence oestrogénique de la ménopause → Usage local
Indication de l’éthinylestradiol ?
- Prise en charge de la contraception (en association avec un progestatif)
- Traitement de l’acné et de l’hirsutisme
Quelle est la théorie utilisée pour la synthèse du diéthylstilbestrol ?
Théorie des cycles potentiels (a posteriori), série trans plus active
Contrôle qualité du diéthylstilbestrol ?
- Poudre cristalline blanche, quasi insoluble dans l’eau
- Identification : IR et réaction colorée
- Essai : recherche substances apparentées par CCM, teneur en H2O
- Dosage : spectrophotométrie UV (418 nm) après irradiation
Données pharmacologiques du diéthylstilbestrol ?
- Bonne résorption per os
- Forte liaison aux protéines plasmatiques
- Métabolisation hépatique (glucuroconjugaison) avec élimination majoritaire dans les urines
Emplois historique et indication actuelle du diéthylstilbestrol ?
Emploi historique
Prévention des risques d’avortement spontané ‘anomalies’ sur les générations 2 et 3 (fertilité)
→ repositionnement thérapeutique
Indication
Cancer de la prostate hormonodépendant
Quelles sont les molécules Anti-œstrogènes ?
3 composés : clomifène, tamoxifène et torémifène => Issus de variations chimiques autour du diéthylstilbestrol
Comment fonctionnent les Anti-œstrogènes ?
Encombrement stérique et interaction ionique dans le récepteur (Ac aspartique)
Contrôle qualité des anti-œstrogènes ?
- Poudre blanche, peu soluble dans l’eau
- Polymorphisme (citrate)
- Identification : IR
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV 240 nm), teneur en H2O
- Dosage : protométrie en milieu non aqueux
Données pharmacologiques du clomifène ?
- Mélange E:Z → Isomère E : Plus rapidement absorbé et éliminé (voie fécale)
- Anti-œstrogène par fixation compétitive sur récepteurs hypothalamiques → Inhibition du rétrocontrôle des œstrogènes et stimulation sécrétions hypophysaires FSH et LH → stimulation ovulation
Indication et contre indication pour le clomifène ?
Indication
Traitement de la stérilité : stimulant synthétique de l’ovulation (70% de réussite)
Contre-indications
Grossesse, atteinte hépatique
Données pharmacologique du tamoxifène et torémifène ?
Absorption per os rapide, métabolisation hépatique et élimination biliaire
Indication du tamoxifène et torémifène ?
Prise en charge du cancer du sein hormonodépendant et de ses métastases
Données pharmacologique du raloxifène ?
Absorption per os rapide, forte fixation aux protéines plasmatiques, métabolisation hépatique et élimination dans les selles
Indications et effets indésirables du raloxifène ?
Indication
Prévention et traitement de l’ostéoporose post-ménopausique
Effets indésirables
Accidents thrombo-emboliques veineux
Données pharmacologiques du fulvestrant ?
- Blocage des effets oestrogéniques sans activité agoniste de type oestrogénique
- Administration parentérale (IM)
Indication de fulvestrant ?
Prise en charge du cancer du sein hormonodépendant et de ses métastases (2nde intention)
Quels sont les composés inhibiteurs de l’aromatase ?
3 composés : exemestane, létrozole, anastrozole
Indication de : exemestane, létrozole, anastrozol ?
Prise en charge du cancer du sein hormono-dépendant chez la femme ménopausée en seconde intention ou relais au tamoxifène
