Chimie thérap : ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES (2) Flashcards
07/10/24 => M. JEAN
Quelles sont les données pharmacocinétiques ?
ADME
Caractéristiques de l’absorption des BZD ?
Résorption digestive rapide et importante (biodisponibilité par voie orale importante)
Caractéristiques de la distribution des BZD ?
Liaison importante aux protéines plasmatiques :
- Interactions médicamenteuses
- Lipophile => passage BHE, placenta, lait → /!\ Fe enceinte / allaitante
Conséquence de la liaison des BZD au protéines structurales ?
- Entraîne une compétition avec d’autres médicaments pour la fixation sur les protéines plasmatiques
- augmente la C° du composé libre dans le sang → possible dose toxique
Objectif du métabolisme des BZD ?
Eliminer une substance exogène → rendre la molécule la + hydrophile possible pour l’éliminer ; si possible dans les urines
Caractéristiques de la métabolisation des BZD ?
Parfois complexe et donne des métabolites actifs :
● BZD à élimination lente => anxiété
● BZD à élimination rapide => hypnotiques et anxiété d’endormissement
Caractéristique de l’élimination des BZD ?
- Urinaire : sous forme de conjugués qui rendent les métabolites + hydrophile
/!\ patient insuffisant rénal /!\
Mécanisme d’action des BZD ?
=> Régulation de la transmission GABAergique
▪ GABA = NT inhibiteur
▪ Récepteurs GABAa = canaux Cl- présents à la surface des cellules nerveuses
* Ouverture du canal permettant l’entrée de Cl- entraînant une hyperpolarisation membranaire à l’origine de l’effet inhibiteur
* Modulateur allostérique car potentialise l’effet du GABA
Quelles sont les cibles des BZD ?
BZD n’agissent QUE sur GABAa
▪ Potentialisation de l’effet inhibiteur => diminution de l’excitabilité cellulaire
▪ Aucun effet en l’absence de GABA donc pas beaucoup d’effets secondaires
Quels sont les autres ligand de GABA a ?
▪ Z-drugs = zolpidem et zopiclone = apparentés aux BZD
▪ Flumazénil = antagoniste = antidote lors d’intoxications aux BZD
Quelles sont les propriété pharmacologiques des BZD ?
Propriétés communes à toutes les BZD :
- Anxiolytique
- Hypnotique
- Sédatif
- Myorelaxant
- Anticonvulsivant (crise antiépileptique)
dans le cours de pharmacologie, pas sédatif, et en + amnésiante
De quoi dépendent les expression des différentes propriétés pharmacologiques des BZD ?
fonction de :
* la dose
* la structure, de
* la pharmacocinétique
* l’affinité/sélectivité pour les différentes sous-unités du récepteur GABAa
Quels sont les EI des BZD ?
- Amnésiant rétrograde
- Dépendance
- Tolérance
Propriétés et indications des BZD ?
▪ Anxiolytique
▪ Sédatif
▪ Hypnotique
▪ Myorelaxant
▪ Anticonvulsivant = Antiépileptique
▪ Autres : effet anti-agressif dans les états d’agitation
Caractéristiques anxiolytiques des BZD ?
Diminuent les tensions émotionnelles et apaisent les manifestations de
l’angoisse => effets sédatifs + désinhibiteur, pas d’action antipsychotique
Quelles sont les domaines d’utilisation des BZD en anxiolytiques ?
- Psychiatrie : crises d’angoisse aiguës, troubles anxieux, TAG, troubles paniques, TOC
- Médecine générale : diminution de l’angoisse lors d’une affection organique
- Anesthésie-réanimation : prémédication
Caractéristiques sédatives des BZD ?
somnolence, apathie … => EI
Caractéristiques hypnotiques des BZD ?
BZD favorisent le sommeil et perturbent le cycle :
- Insomnie
- Anesthésie
Caractéristiques myorelaxantes des BZD ?
ttt du tétanos à fortes doses
Caractéristiques anti convulsivantes des BZD ?
=> Antiépileptique (crises convulsives, IV /intra rectale) *Diazépam, Clobazam, Clonazepam, Midazolam
Quels sont les EI commun à toute les BZD ?
- Sédation
- Amnésie rétrograde
- Majoration des apnées du sommeil
- Réactions paradoxales
Quels sont les EI liés à la duré d’action et à la dose des BZD ?
- Effets résiduels
- Tolérance : baisse d’efficacité à long terme
- Dépendance physique et psychique
- Effets néfastes à long terme
Quelles sont les CI d’utilisation des BZD ?
● Insuffisance respiratoire
● Apnée du sommeil
● Myasthénie
● Insuffisance hépatique sévère
● Hypersensibilité
==> Déconseillé avec l’alcool + précautions avec d’autres dépresseurs du SNC
Antagonistes des BZD ?
Flumazénil (Anexate)
Caractéristiques du Flumazénil ?
Antagoniste spécifique et compétitif des BZD et apparentés = ANTIDOTE
Structure du flumazénil ?
=> Imidazolo-1,4-benzodiazépine
- Ester sur imidazole
- Absence du cycle C
- Imine => lactame
Indication du flumazénil ?
- Soins intensifs => diagnostic et/ou traitement des intoxications aux BZD
- Anesthésiologie => interruption d’une anesthésie BZD-dépendante
Quels sont les anxiolytiques autres que les BZD ?
- Buspirone (Buspar)
- Hydroxyzine (Atarax)
- Etifoxine (Stresam)
- Prégabaline (Lyrica)
Caractéristiques de la Buspirone ?
- Anxiolytique d’efficacité comparable aux BZD
- délai d’action + long (1 à 3
semaines) = alternative aux BZD
Indication de la Buspirone ?
anxiété réactionnelle (associée à une affection douloureuse)
Limite de prescription de la buspirone ?
Prescription limitée à 12 semaines
Structure de la Buspirone ?
=> azaspirodécandione
Système spirocyclique :
- Aza : présence d’azote
- Spirone : sorte de spirale : 2 cycles fusionnés au niveau d’un carbone
- Déca : cycle à 10 carbones sur le cycle spiro
- Dione : 2 C=O (2 fonctions cétones)
- Pipérazine diazoté en position 1-4
Caractéristiques du mécanisme d’action de la Buspirone ?
Anxiolytique à long terme
- Agoniste 5HT1A pré synaptique → rétrocontrôle négatif → limite la sérotonine libéré → effet dépresseur
- Agoniste partiel 5HT1A post synaptique
- Anti D2
EI de la Buspirone ?
** Peu** : pas de dépendance ni de phénomène de sevrage à l’arrêt sédatif, myorelaxant et anticonvulsivant)
CI de la buspirone ?
- Hypersensibilité
- insuffisances rénale et hépatique sévère
- épilepsie
Caractéristiques de l’hydroxyzine ?
⇨ Antihistaminique H1 ( =de 1G)
* Pas de dépendance
* Pas de dépression respiratoire
Indication de l’hydroxizine ?
- Anxiété, insomnie d’endormissement
- Prémédication préopératoire
- Manifestations allergiques diverses (très peu, presque pas)
Structure de l’Etifoxine ?
Noyau 1,3-benzoxazines
Mécanisme d’action de l’Etifoxine ?
Action sur les GABAa
→ Directe
→ Indirecte
Indication de l’Etifoxine ?
- Anxiété
- Troubles du rythme veille sommeil de l’enfant (très peu, mélatonine privilégiée)
Structure de la prégabaline ?
Dérivé du GABA :
NH2-CH2-CH2-CH2-CO2H
Indication de la prégabaline ?
- TAG
- Épilepsie (+++)
Quels sont les hypnotiques autres que les BZD ?
- Z-drugs : zopiclone, zolpidem
- Mélatonine (Circadin)
- Antihistaminique H1
Caractéristiques du zopiclone ?
● Hypnotique d’action courte et rapide
● Modifie moins le cycle du sommeil que BZD
● Actions anxiolytique, sédative, hypnotique, myorelaxante et anticonvulsivante
Indication du zopiclone ?
Insomnie
Limitation de la prescription du zoplicone ?
Prescription limitée à 4 semaines
Structure du zopiclone ?
- Noyau cyclopyrrolone
- Cycle à 6 di-azoté avec un cycle à 5 avec un lactame
Propriété du zopiclone ?
- Pharmacocinétiques = ½ courte (5-6h), LPP faible, lipophile (passage BHE,
placenta, lait) - Mécanisme d’action identique aux BZD mais le site de fixation ≠ aux récepteurs GABAa
- Hypnotique
EI du zopiclone ?
- Identiques aux BZD
- somnolence, sevrage, goût métallique
CI du zopiclone ?
- insuffisance respiratoire, hépatiques sévères,
- apnées du sommeil
- myasthénie
- hypersensibilité
Interaction avec le zopiclone ?
alcool, autres dépresseurs du SNC
Caractéristiques du zolpidem ?
● Hypnotique d’action courte et rapide (½ = 2,4h)
● Modifie moins le cycle du sommeil que BZD
● Action anxiolytique, sédative, hypnotique, myorelaxante, et anticonvulsivante (action hypnotique uniquement à la dose utilisée)
Indication du zolpidem ?
= insomnie
Caractéristiques de la délivrance du zolpidem ?
- Prescription limitée à 4 semaines
- Assimilé stupéfiant (prescription et délivrance selon le régime des stupéfiants mais pas de déconditionnement)
Structure du zolpidem ?
=> imidazopyridine
Cycle à 6 accolé avec un azote (pyridine) à un cycle à 5 avec 2N (imidazole) :
Les 2 cycles sont fusionnés
Propriété du zolpidem ?
- Pharmacocinétiques = LPP faible, lipophile (passage BHE, placenta, lait)
- Mécanisme d’action identique aux BZD mais autre site de fixation aux récepteurs GABAa
- Hypnotique
EI du zolpidem ?
Somnolence, dépendance, troubles digestifs
CI du zolpidem ?
- grossesse
- allaitement
- enfant de - de 15 ans
- insuffisances respiratoire et hépatiques sévères
- apnées du sommeil
- myasthénie
- hypersensibilité
Interaction avec le zolpidem ?
Alcool, autres dépresseurs du SNC
Action de la mélatonine ?
Hormone impliquée dans le sommeil :
2 récepteurs MT1 et MT2 présynaptiques
Structure de la mélatonine ?
N-acétyl-5-méthoxytryptamine
- Dérivé de la sérotonine
Indication de la mélatonine ?
- Insomnie de l’adulte > 55ans
- Troubles du rythme veille-sommeil
- Jet lag
EI de la mélatonine ?
Rare
CI de la mélatonine ?
Hypersensibilité (à la dose)
Indication des antihistaminique H1 ?
Sédatifs + effets anticholinergique
Contre indication des antihistaminiques H1 ?
- Glaucome
- Parkinson
- insuffisance respiratoire
Structure des différents antihistaminiques H1 ?
- Doxylamine → éthanolamine
- Alimémazine → phénothiazine (Allergie, Antitussif) Théralène
