Chimie Thérap : Les stéroïdes (3) : Progestatifs Flashcards
11/09/24 => F-H Porée
Par qui et par quoi sont sécrétés la progestérone ?
- Corps jaune durant phase lutéinique du cycle ovarien puis placenta (si fécondation !)
- Surrénales : précurseur dans la biosynthèse des corticoïdes
Rôles physiologiques de la progestérone ?
- Maintien et développement endomètre en vue nidation
- Inhibition contractilité des muscles lisses utérins
- Stimulation maturation glandes mammaires
- Inhibe la lactation
- Neuromodulateur SNC
Pourquoi à été lancée la recherche de dérivé de la progestérone ?
Pour avoir des produits Plus actifs, durée d’action plus longue, actifs per os
Dérivés naturels et analogue progestatif ?
Progestérone, hydroxyprogestérone et dydrogestérone
Contrôle qualité de la progestérone ?
- Poudre blanche, quasi insoluble dans l’eau, phénomène de polymorphisme
- Identification : IR
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV),
[a]D, teneur en H2O - Dosage : HPLC-UV
Données pharmacologiques de la progestérone ?
- Absorption per os rapide, forte fixation aux protéines plasmatiques
- Métabolisation hépatique (glucuroconjugaison) et élimination urinaire
Indication de la progestérone par voie orale ?
- Syndromes prémenstruels Irrégularités menstruelles
- Mastopathies bénignes
- Traitement hormonal substitutif de la ménopause (avec œstrogène)
Indication de la progestérone par voie vaginale ?
- Troubles gynécologiques liés à une insuffisance lutéale
- Hypofertilité liée à une insuffisance lutéale
Indication de la progestérone par voie locale (seins) ?
Mastopathies bénignes
Indication de l’association progestérone et estrone ?
Prise en charge aménorrhées non gravidiques
Indication de l’association progestérone et Lactobacillus casei ?
- Soins péri-opératoires gynécologiques à la ménopause
- Troubles trophiques vulvovaginaux par carence œstrogénique
Quelles sont les limitation de l’utilisation de la progestérone ?
- Biodisponibilité per os faible
- Action fugace
- Métabolisation intense au niveau cutané
Caractéristiques de l’hydroprogestérone ?
- Fonction alcool en position 17a
- Point d’accès pour estérification → Ester caproïque
- Augmentation de l’effet progestagène et de la durée d’action
Indication de l’hydroprogestérone ?
=> Voie IM
* Troubles liés à une insuffisance en progestérone
* Stérilité par insuffisance lutéale
* Cycle artificiel (avec œstrogène)
* Menace d’avortement, d’accouchement prématuré
Caractéristiques de la dydrogestérone ?
- Méthyle 19 en position α
- Jonction de cycle BC inversée ! (cis)
=> rétrostéroïde
Contrôle qualité de la dydrogestérone ?
Poudre blanche, quasi insoluble dans l’eau
* Identification : IR
* Essai : substances apparentées (HPLC-UV),
[a]D, teneur en H2O
* Dosage : HPLC-UV
Données pharmacologiques de la dydrogestérone ?
- Actif per os
- Effet progestagène et gestagène
Indication de la dydrogestérone ?
- Aménorrhées, dysménorrhées, endométrioses
- Hypofertilité par insuffisance lutéale, ménopause
- Association avec estradiol : ménopause, ostéoporos
Quels sont les dérivés de synthèse de la série pregnane ?
- médroxyprogestérone,
- chlormadinone,
- médrogestone,
- mégestrol,
- drospirénone
Caractéristiques des dérivés de synthèse de la série pregnane ?
- Introduction substituant en position 6 (CH3 ou Cl) :
→ Amélioration activité per os
→ Action progestagène plus puissante - Introduction double liaison en position 6,7 ➔ Renforcement des effets
- Forme ester : Effet retard ➔ action prolongée
Contrôle qualité des dérivés de synthèse de la série pregnane ?
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau
- Identification : IR
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV), [a]D, teneur en H2O
- Dosage : HPLC-UV
Indication des différents dérivés de synthèse de la série pregnane ?
- Cancer du sein : médroxyprogestérone, mégestrol
- Dysménorrhées, endométriose : médrogestone, chlormadinone
-
Contraception : drospirénone (avec l’éthinylestradiol)
!!! Drospirénone = analogue spironolactone (antiHTA diurétique hyperK) = EI
Composés des dérivés de synthèse progestatif de la série 19-norprogestérone ?
2 composés : promégestone et nomégestrol
=> Absence méthyle en C10 = norpregnane
Données pharmacologiques des dérivés progestatifs de la série 19-norprogestérone ?
- Affinité plus élevée vis-à-vis récepteurs à la progestérone
- Absence activité androgénique et œstrogénique
Indication des dérivés progestatifs de la série 19-norprogestérone ?
- Dysménorrhées, endométriose : emploi seul
- Traitement hormonal substitutif : avec estrogène
- Contraception : nomégestrol (avec l’estradiol)
Quel est le composés chef de file de la série 19-noréthistérone ?
9 composés → Chef de file : 19-noréthistérone
Comment on obtient les composés de la série 19-noréthistérone ?
Série dérive de la testostérone avec
* Perte méthyle 19
* Introduction chaine éthinyle en C17
Intérêt de la modification des progestatif en composés de la série 19-noréthistérone ?
- Actif per os
- Activité X 5 par rapport à la progestérone
=> Recherche analogues = progestatifs de génération 2, 3 et 4
Quels sont les limitation de l’utilisation de la 19-noréthistérone ?
Effets androgéniques toujours présents
Intérêt des progestatifs de génération 3 et 4 ?
Inutile : aucun intérêt de par rapport à G2
Progestatif de 2ème génération ?
- (+/-) norgestrel (racémique)
- (-) lévonorgestrel
Contrôle qualité de la 19-noréthistérone ?
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau
- Identification : IR, ([a]D)
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV),
[a]D, teneur en H2O, cendres sulfuriques - Dosage : potentiométrique (AgNO3/NaOH) ou HPLC/UV
Indication de la 19-noréthistérone ?
Essentiellement comme contraceptifs
Quel est le nom de l’enquête qui étudie les relation entre les progestatifs et les méningiomes ?
Enquête EPI-PHARE
Relation entre la dépression et les progestatifs ?
Augmentation risque dépression démontrée chez Femmes sous contraception œstroprogestative ou progestative non associée ➔ surrisque plus élevé des troubles dépressifs avec DIU + dosés
➔ Informer les Femmes concernées !
Qu’est-ce que l’endométriose ?
Présence amas cellulaire de l’endomètre en dehors de l’utérus
Caractéristiques de l’endométriose ?
- Douleurs pelviennes intenses, parfois invalidantes : surtout lors des règles (dysménorrhées) ou des rapports sexuels (dyspareunies)
- 1ère cause infertilité en France (1Femme/10 en âge de procréer)
- Pas de traitement curatif
TTT de première ligne de l’endométriose ?
antalgiques => Paracétamol (1er choix)
En dehors des antalgiques quels sont les médicaments utilisé contre l’endométriose ?
Ttt hormonaux à effet contraceptif
=> Atrophie des lésions d’endométriose en absence projet grossesse
* Ttt de référence : éthinylestradiol (20-40 mg) ou levonorgestrel, à dose fixe
Composé antiprogestatif ?
Mifépristone (RU486)
Caractéristiques du Mifépristone ?
- Méthyle sur la triple liaison
- Groupe p-diméthylaminophényl en C11 (β)
- Insaturation sur cycle B, absence méthyle 19 → 19 norstéroïde
Données pharmacologiques du mifépristone ?
- Antagoniste compétitif de la progestérone sur récepteurs tissulaires → Action anti-progestative (dose > 1mg/kg)
- Effet abortif (affinité X5 que la progestérone)
Indication de la mifépristone ?
Interruption de grossesse (IMG/IVG) en association avec le misoprostol (PGE1)
Comment fonction le mifépristone ?
Modification de la dynamique de l’hélice a H12 (= déstabilisation)
