Chimie thérap : Neuroleptiques (1) Flashcards
21/20/24 => JEAN
Caractéristiques des Phénothiazines, Thioxanthène, Butyrophénones et apparentées, et Benzamides ?
Neuroleptiques de 1ere génération dits typiques → EI marqués par leur effet extra-pyramidale
Caractéristiques des Dibenzodiazépines et dérivées, Benzisoxazoles, Dérivés de la quinolinone ?
Neuroleptiques de 2nd génération dits atypiques → beaucoup moins d’effets extrapyramidaux mais EI anticholinergiques
Classification des neuroleptiques ?
- PSYCHOLEPTIQUES = Dépresseurs psychomoteurs ou du SNC
- Neuroleptiques ou antipsychotiques ou sédatifs majeurs
- psychotropes psycholeptiques
Définition des neuroleptiques ?
tranquillisants majeurs qui tendent à réduire les symptômes psychotiques => non curative
Action des neuroleptiques ?
provoquent une mise au repos du SNC
=> neuroplégie
Définition de la psychose ?
- Affection mentale qui correspond à une altération profonde des fonctions intellectuelles et de la personnalité
- Patient n’est pas conscient de son état
Quelles sont les manifestation des psychoses ?
- Symptômes positifs ou productifs : hallucinations, délire et agitation qui peuvent survenir d’un coup
Et/ou - Symptômes négatifs ou déficitaires : repli sur soi jusqu’au repli affectif majeur voire un semblant d’autisme
Quels sont les types de psychoses ?
- psychose aiguë : bouffée délirante, accès maniaques, hallucinations = ponctuelle
- psychose chronique
- Autres formes..
Quelles sont les différentes psychoses chroniques ?
- Schizophrénie
- Délires chroniques non schizophréniques
- Délires paranoïaques
- Psychose hallucinatoire chronique
Quelles sont les caractéristiques des psychoses ?
- pathologie impliquée dans le suicide
- prise en charge toute la vie → maladie chronique
- affecte 0,5 à 1,5 % de la population, les jeunes (15 à 35 ans) ++
Définition de la schizophrénie ?
Psychose chronique avec épisodes aigus
= manifestations + importantes à des moments qu’à un autre
Caractéristiques de la schizophrénie ?
- Débute entre 15 et 20 ans
- Syndrome dissociatif ou de désorganisation = impénétrabilité, bizarrerie, détachement affectif, conduites négativistes
- Signes positifs ou productifs ou délirants = perception étranges, hallucinations, idée de morcellement du corps très fréquent
- Signes négatifs ou déficitaires : type dépression
- Troubles cognitifs
Quelle sont les formes cliniques de la schizophrénie ?
- Schizophrénie paranoïde
- Hébéphrénie
- Schizophrénie catatonique (rare)
- Schizophrénie simple
- Schizophrénie indifférenciée
Caractéristiques de la schizophrénie paranoïde ?
- la + importante
- la + fréquente
- la + riche d’un point de vue des symptômes
- forme répondant le mieux aux antipsychotiques
Domaines d’utilisation des neuroleptiques ?
- Utilisation en psychiatrie
- médecine générale
- Utilisation particulière : Action sur le centre thermorégulateur de l’hypothalamus, pour diminuer la T° corporelle
Exemples de l’utilisation des neuroleptiques en psychiatrie ?
● Psychoses aiguës ou états psychotiques aiguës
● Psychoses chroniques
● Syndromes confusionnels : delirium tremens…
Exemple d’utilisation des neuroleptiques en médecine générale ?
● Antiémétiques, anti-nauséeux, anti-reflux:
○ Métoclopramide
○ Dompéridone
○ Métopipémazine
● Antihistaminiques, Antitussifs :
○ Alimémazine : antihistaminique et hypnotique
○ Oxomémazine : antitussif
● Co-analgésiques
=> Neuroleptiques “cachés”
Caractéristiques des neuroleptiques cachés ?
Structure d’un neuroleptique mais ont une action essentiellement périphérique !
=> /!\ aux EI
Classification des neuroleptiques selon leur profil d’action ?
- Neuroleptiques typiques → 1ère génération (1G)
- Neuroleptiques atypiques → 2ème génération (G2)
Comment se fait la classification biochimique des neuroleptiques ?
- Dépendent de l’action des molécules
- Ils agissent tous sur les voies dopaminergiques
Classification biochimique des neuroleptiques ?
● Antidopaminergique
● Anti-(nor)adrénergiques
● Anti-histaminergiques H1
● Anti-sérotoninergique
● Anti-acétylcholine
● Anti-GABA
Caractéristiques de l’action anti dopaminergiques des neuroleptiques ?
○ Voies mésolimbique et méso corticale => effets antipsychotiques (effet thérapeutique)
○ Voie nigrostriée => effets extrapyramidaux (EI)
○ Voie tubéro-infundibulaire => effets neuroendocriniens
Caractéristiques de l’action anti-(nor)adrénergiques des neuroleptiques ?
effets sédatifs et neurovégétatifs
Caractéristiques de l’action anti-histaminiques H1 des neuroleptiques ?
effets sédatifs
Caractéristiques de l’action antisérotoninergiques des neuroleptiques ?
effets :
* antidépresseurs
* anti déficitaires
* anti-agressifs
* régulation des troubles de l’humeur, comportement alimentaire
* sommeil
* effets anxiolytiques
Caractéristiques de l’action anti-acétylcholine des neuroleptiques ?
effet anticholinergiques (EI)
Caractéristiques de l’action anti-GABA des neuoleptiques ?
effets extrapyramidaux (EI)
Classification pharmacothérapeutique des neuroleptiques ?
- Neuroleptiques typiques
- Neuroleptiques atypiques
Caractéristiques des neuroleptiques typiques ?
→ 1ère génération : Phénothiazine, Butyrophénones et apparentés, Thioxanthène, et Benzamides
→ qualifiés extra-pyramidaux
Caractéristiques des neuroleptiques atypiques ?
2ème génération : Diazépines et oxazépines, et autres (benzisoxazole et quinolinone)
→ qualifiés d’anticholinergiques
Comment se fait la classification cliniques des neuroleptiques ?
En fonction :
- Des nuances des effets antipsychotiques
- Ou des effets Indésirables
Classification clinique des neuroleptiques ?
EI sont principalement anticholinergiques et extra-pyramidaux
● Sédatifs : traitement de l’angoisse et de l’agitation + EI extrapyramidaux + marqués
● Incisifs : anti productifs et désinhibiteurs + EI anticholinergiques + marqués
=> Classification de Deniker et Ginestet
Inconvénient de la classification de Deniker et Ginestet des neuroleptiques ?
Une molécule peut être placée dans une catégorie et dans une autre, cela dépend de la dose
Quels sont les neuroleptiques classés comme sédatifs ?
- Chlorpromazine
- Lévomépromazine
- Cyamémazine
- Flupentixol
- Zuclopenthixol
- Pipampérone
Quels sont les neuroleptiques classés comme “moyen” ?
- Propériciazine
- Pimozide
- Dropéridol
Quels sont les neuroleptiques classés comme polyvalents ?
- Pipothiazine
- Fluphénazine
- Loxapine
- Tiapride
- Halopéridol
- Penfluridol
- Aripiprazole
Quels sont les neuroleptiques classés comme incisifs ou désinhibiteurs ?
- Quétiapine
- Olanzapine
- Clozapine
- Sulpiride
- Amisulpride
- Rispéridone
- Palipéridone
Quelles sont les molécules découverte autours de la Chlopromazine dans la recherche des neuroleptiques ?
- Thioxanthènes → nouvelle famille de neuroleptiques
- Imipraminiques → antidépresseur (tricyclique)
- Carbamazépine → antiépileptique
- Dibenzodiazépines (clozapine)
- dibenzoxazépine (loxapine)
Création des neuroleptiques de la famille des Butyrophénones ?
- Pharmacomodulation de la péthidine (analgésique)
⇒ abouti à une molécule appelée R1187 puis modification de la fonction ester pour donner naissance à l’halopéridol
Création des neuroleptiques de la famille des Benzamines ?
- Pharmacomodulation de la procaïnamide (anesthésique local)
- modification de la structure => métoclopramide puis continuation de petite modification ⇒ sulpiride
Quelles sont les pharmacomodulations de la chlorpromazine qui ont donné d’autres neuroleptiques ?
- Introduction d’une pipéridine => métopimazine : antiémétique (neuroleptique caché)
- Introduction d’une pipérazine (remplace l’amine tertiaire) → augmente l’activité anti-dopaminergique → Pipothiazine, Fluphénazine
Segment clé des Phénothiazines ?
Segment clé = “azine”
Structure générale des Phénothiazines ?
- Tricycle = 2 benzènes fusionnés à un cycle 1,4-thiazine
- Cycle central = cycle C
- Substituants (R1 et R2) dont dépend l’effet thérapeutique = antihistaminique, anti
parkinsonien, neuroleptique, anti-inflammatoire, spasmolytique
Caractéristiques des substituant R1 et R2 des Phénothiazines ?
R2 : pas de règles strictes
R1 : la nature de ce groupement est importante ! car en fonction de celle-ci on aura des molécules qui auront des effets pharmacologiques différents
Substituants R1 et R2 donnant des Phénothiazines neuroleptiques ?
R1 : 3-(dimétylamino)propyl
Avec en position 3 une amine tertiaire cyclique ou non
R2 : CN, Cl, CF3 (Groupements électroattracteurs)
Eléments de Relation Structure Activité de la chlorpromazine ?
● Soufre en 5 indispensable à l’action neuroleptique
● azote en 10 non obligatoire pour avoir l’activité NL : Si absence et remplacement par double liaison = thioxanthènes => NL sédatifs
● R1 = chaine 3-aminopropyl : ramifications au niveau de la chaîne propyl
● R1 : L’amine peut être cyclique ou non : NL sédatifs (pipéridine) ou NL incisifs et désinhibiteurs (pipérazine), Amine tertiaire en position 3 de la chaîne propyl
● R2 est très souvent un électroattracteur (ou méthoxy)
Quels sont les différents groupes des phénothiazines ?
2 groupes avec un profil différent selon la nature de l’amine (R1) :
- Chaîne latérale avec une amine aliphatique et une pipéridine : molécules plutôt sédatives : Pas de formes retard
- Chaîne pipérazine : molécules plutôt incisives désinhibitrices
Quelles sont les neuroleptiques cachés qui appartiennent aux phénothiazines ?
- Métopimazine (Vogalène®) → anti émétique
- Alimémazine (Théralène®) → anti-H1, antitussif, hypnotique
- Oxomémazine (Toplexil®) → anti-H1, antitussif
Caractéristiques des phénothiazines à chaîne latérale pipérazine ?
=> chaîne cyclique et 2 N
* molécules aux profils cliniques désinhibiteurs = NL désinhibiteurs ou incisifs
* Activité antipsychotique beaucoup + élevée à des doses comparables que ceux avec une Propériciazine amine acyclique ou une pipéridine
* Formes retard via un ester d’AG
Molécules appartenant aux phénothiazines à chaîne latérale pipérazine ?
- Fluphénazine (Modécate) : R2 = CF3
- Pipotiazine (Piportil) : R2 = SO2NMe2
Caractéristiques chimiques des Phénothiazines ?
● Lipophile
● Basique => chaîne latérale aminée (possibilité de formes injectables)
● Perte de la chaîne latérale par hydrolyse acide
● Photosensible : noyau phénothiazine
● Oxydable
o Milieu acide : coloration rouge
o Milieu neutre : oxydation du soufre
Contrôle qualité de la chlorpromazine ?
● Poudre blanche (mp = 196°C)
● Soluble eau et alcool
● Altération à l’air et la lumière
● Identification : point fusion, IR-FT, pH
● Essais :
o Chlorures, métaux lourds, substances apparentées
o Dosage par soude
