Pharmacolo : GLUTAMATE ET TTT ANTIEPILEPTIQUES Flashcards
25/09/24 => Thomas Gicquel
Caractéristiques du glutamate ?
- forme ionisée de l’acide glutamique
- principal neuromédiateur excitateur
- précurseur du GABA
Biosynthèse du glutamate ?
glutamate (ou acide glutamique ionisé) → dérivé d’AA → transamination de l’ɑ-cétoglutarate → désamination oxydative de la glutamine (ɑ-céto-glutamine)
Stockage du glutamate ?
- stocké dans des vésicules neuronales
- assuré par un
transporteur : VGLUT (Vesicule Glutamate Transporter, 1 et 2)
Libération du glutamate ?
En cas d’excitation :
libéré par exocytose dans la fente synaptique
Où à lieu la synthèse du glutamate ?
Synthétisé dans 50% des neurones du SNC
Devenir du glutamate une fois dans la fente synaptiques ?
- fixe à des récepteurs pré et post synaptique
- recapté par les neurones
- recapté par les cellules gliales via : EAAT (1 et 2) → métabolisé en glutamine
Devenir de la glutamine ?
- Captée à nouveau par les neurones glutamatergiques
Quels sont les récepteurs du Glutamate ?
RCPG et les récepteurs canaux
Caractéristiques du Riluzole ?
- réduit la libération du glutamate en bloquant les canaux sodiques
- élimine son effet excitateur et neurodégénératif
- maladie de Charcot => utilisé en tant que neuroprotecteur
Récepteur canaux du glutamate ?
NMDA, AMPA, Kaïnate
Récepteur RCPG des glutamates ?
mglu (1 à 8)
Rôles des récepteurs canaux du glutamate ?
Impliqués dans le développement des synapses, dans la mémorisation et l’apprentissage
Caractéristiques des récepteurs canaux des glutamates ?
- perméables aux cations Na+, Ca2+ (et K+)
- rôle excitateur
- excès de production de glutamate
- rôle excitateur et va causer une mort neuronale, entraînant des maladies neurodégénératives
- récepteurs tétramériques (4 sous-unités)
- fixant glutamate ++ et glycine (=co-agoniste)
Quelles sont les familles de récepteurs canaux du glutamate ?
- NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
- Kaïnate (KAR)
- AMPA
=> co-localisés au niveau somato-dendritique, récepteurs post-synaptiques
Qu’entraine la fixation du glutamate et de la glycine sur les récepteurs canaux ?
● Entrée de cations
● Dépolarisation membranaire
● Potentiel d’action (rôle excitateur du glutamate)
● Exocytose de neuromédiateurs
Impact d’une stimulation excessive des récepteurs canaux au glutamate ?
- apoptose neuronale = excitotoxicité
- pathologies neurodégénératives
Caractéristiques des ligands récepteurs ionotropes ?
- pas de mdt directement ligands → existe des modulateurs allostériques
- effet anesthésique (kétamine et PCP, protoxyde d’azote = effet hallucinogène)
Caractéristique de la kétamine ?
- modulateur allostérique des récepteurs NMDA
- fixe : PCP-biding site
- s’oppose au rôle physiologique du glutamate
- anesthésique général
- usage hospitalier (IM ou IV)
Risque d’utilisation de la kétamine ?
- entraîne une dépendance physique et psychique et une toxicomanie
- effets comme des hallucinations, des troubles schizophréniques…
Caractéristiques du protoxyde d’azote ?
- anesthésique sous forme gazeuse
- pédiatrie ou comme “gaz hilarant”
- effet sédatif
- MEOPA = mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde d’azote
- analgésiant en 3 minutes
- disparaît très rapidement
Fonctionnement du protoxyde d’azote ?
- inhibition du glutamate => effet sédatif
- favorisant l’action du GABA
- effet antalgique,
anxiolytique et amnésiant - récepteur NMDA inhibé
EI du MEOPA ?
euphorie, hallucinations, hilarité, agitation
Localisation des récepteur mglu (glutamate) ?
- neurones du SNC
- cellules gliales
Classification des récepteurs mglu ?
- Récepteurs du groupe 1 (mGlu1 et 5)
- Récepteurs du groupe II (mGlu2 et 3)
- Récepteur groupe III (mGlu 4,6,7 et 8)
Caractéristiques des récepteurs du groupe I (mglu) ?
- localisation post-synaptique
- couplés à Gq
Acamprosate ?
- antagoniste mGlu5
- ttt de l’alcoolodépendance
Caractéristiques des récepteurs du groupe II (mGlu) et du groupe III (mGlu) ?
- niveau pré et post-synaptique
- couplés à une protéine Gi
- diminuent l’influx
de Ca2+ - exocytose des NT (glutamate)
- antagonistes / agonistes des mGlu sont à l’étude comme par exemple des anxiolytiques
Epidémiologie de l’épilepsie ?
- 600 000 patient en Fr
- 30 000 nvx patients/an
C’est quoi l’épilepsie ?
- affection neurologique chronique car on a des répétitions spontanées de crises
- hyperactivité paroxystique d’un groupe de neurones cérébraux
- Répétitions +/-fréquentes et imprévisibles de crises
- Va de quelques secondes à plusieurs minutes
Clinique de l’épilepsie ?
● Crises partielles ou généralisées
● “petit mal”, “grand mal”, absence.
● Troubles de la vision, sensation de chaleur
● Perte de connaissance
● +/- convulsion
Cause de l’épilepsie ?
● Idiopathique
● secondaire = malformation, traumatisme crânien, prise de substances, infection cérébrale, accident vasculaire cérébral
Quel est la classification des crises d’épilepsie ?
● Crises généralisées : Hyperactivité d’un réseau de neurones corticaux-sous-corticaux étendu, bilatéral = 2 hémisphères cérébraux
● Crises focales (partielles) : Hyperactivité d’un réseau de neurones corticaux localisé, unilatéral
Qu’est-ce que l’état de mal épileptique ?
Répétition de crises épileptiques sans reprise de conscience entre chaque épisode = urgence thérapeutique
Physiopathologie de la crise d’épilepsie ?
- Dysfonctionnement électrique des neurones cérébraux
- « Maladie électrique » = « trop de décharge dans le cerveaux »
Niveau pharmacologique de la crise d’épilepsie ?
- Déséquilibre de neurotransmission (GABA / Glutamate)
- Déséquilibre électrique
● Canaux ioniques
● Perturbations flux d’ions
Objectif du ttt de l’épilepsie ?
● Contrôler les crises d’épilepsies (faire disparaître ou diminuer la fréquence)
● Prendre en charge globale du retentissement des crises
● Limiter les effets indésirables : une suppression des crises au prix d’une mauvaise tolérance n’est pas acceptable
Part des épilepsies pharmacorésistances ?
30 %
TTT de la crise d’épilepsie ?
- 1ère intention : benzodiazépines (molécule anticonvulsivante : diazépam, midazolam, clobazam)
- 2ième intention : moins utilisés : valproate de Na (Dépakine®,Depakote®), phénytoïne ou phénobarbital
Quels sont les EI des benzodiazépines utilisée pour le ttt des crises épileptique ?
- Dépendance
- Tolérance et sevrage
- Sédation
- Dépression respiratoire
Que faire en cas de crise convulsive (épilepsie) ?
- Libérer les voies aériennes supérieures + mise en PLS
- Noter l’heure de début
- Si < 5 minutes : ne rien faire
- Si > 5 minutes : appeler le 15
- Prise en charge par soignants: injection IV, IM, intrarectal…
- Autre : éloigner les curieux …
Que faire lors de l’apparition des symptômes d’une crise d’épilepsie ?
- Clobazam en gélule : prendre si le patient sent la crise arriver
- Importance de l’éducation thérapeutique du patient
- Conseils ++
Quand est-ce que le ttt de fond de l’épilepsie est mis en place ?
- crise trop fréquentes / invalidantes
- ttt de longue durée (> 2 ans)
Objectif du ttt de fond des crises d’épilepsie ?
contrôle des crises (fréquence / intensité)
Comment se fait le choix de la thérapie de fond de la crise d’épilepsie ?
- Pas de classification précise :
● Ni chimique, ni pharmacologique
● Choix du neurologue - Monothérapie à privilégier :
● ↑ les doses par palier
● Si échec : autre monothérapie
● Si échec : envisager bi- voire tri-thérapie
Caractéristiques du ttt de fond de la crise d’épilepsie ?
- 20aine de molécules disponibles
- /!\ 30% des épilepsies sont pharmaco-résistantes
- Consultations régulières chez le neurologue
- changement progressif des doses est recommandé
- Ne jamais interrompre brusquement le ttt
- Choix de la molécule fondé sur : Type d’épilepsie, Terrain, effets indésirables et contre-indications
- Bonne tolérance indispensable pour favoriser l’observance
Que faire lorsque l’on est face à une inefficacité d’un antiépileptique ?
S’assurer de :
* l’observance du ttt
* du suivi des règles hygiéno-diététiques : Sommeil régulier
et réparateur, ne pas consommer de substances excitantes ou de drogue
* limiter l’exposition aux lumières excessives
Quels sont les mécanismes d’action des ttt des crise d’épilepsie ?
3 ≠ :
● Modulation des canaux ioniques potentiels dpt
● ↑° de la neurotransmission inhibitrice (↑ GABA)
● ↓° de la neurotransmission excitatrice (↓ Glutamate)
Principe de la modulation des canaux ioniques potentiels dépendants dans le ttt de la crise d’épilepsie ?
- Canaux sodiques (Na+)
- Canaux calciques (Ca2+)
- Canaux potassiques (K+)
Principe de la modulation des canaux sodiques dans le ttt de la crise d’épilepsie ?
=> inhibition canaux sodiques = cible + importante des antiépileptiques
- diminue les transmissions glutamatergiques
- Carbamazépine
- Lamotrigine
- Valproate de sodium
Principe de l’augmentation de la neurotransmission inhibitrice pour le ttt de la crise d’épilepsie ?
- augmentation de la transmission GABAergique en se fixant sur
GABA-A - entraînant une inhibition du métabolisme en inhibant la GABAaminotransférase
- inhibition de la recapture : inhibant
les transporteurs de recapture
Principe de la diminution de la neurotransmission excitatrice pour le ttt de la crise d’épilepsie ?
entraînant une diminution de la transmission glutamatergique, on agit directement sur AMPA et NMDA
Molécules utilisées pour le ttt de fond de la crise d’épilepsie ?
● Acide valproïque (Dépakine®)
● Carbamazépine (Tegretol®)
● Lamotrigine (Lamictal®)
● Lévétiracétam (Keppra®)
● Topiramate (Epitomax®)
EI de l’acide valproïque ?
- +++ Tératogène +++
=> Chez femme en âge de procréer, formulaire d’accord de soin doit être présenté lors de chaque délivrance - Troubles hépatiques graves
(1ères semaines) nécessitant des contrôles - Troubles de l’hémostase nécessitant des contrôles
- Prise de poids
EI de la Carbamazépine ?
- Somnolence, fatigue
- Prise de poids
- Vertiges
- Toxicité hématologique nécessitant des contrôles
- Nombreuses interactions médicamenteuses
EI de la Lamotrigine ?
- Eruptions cutanées (rare mais grave)
- Troubles hépatiques nécessitant des contrôles
EI du Levetiracetam ?
Peu d’effets indésirables :
* Nausées
* vomissements
* somnolence
* vertige
EI du Topiramate ?
- Fatigue
- somnolence
- vertiges
- Risque d’interactions médicamenteuses
Quels sont les ttt de seconde intention pour le ttt de fond de la crise d’épilepsie ?
- Phenytoïne : Ei = hyperplasie des gencives => Bonne hygiène bucco-dentaire
- Analogues du GABA (Gabapentine, prégabaline), Vigabatrine : El = toxicité oculaire
- Cannabidiol (CBD) : Epidyolex® : Utilisé en association au clobazam (Urbanyl®) dans certaines forme d’épilepsie
Quels sont les risques communs à tous les ttt de fond de l’épilepsie ?
- Interactions médicamenteuses
- Malformations du fœtus = « tératogénicité » pour certaines molécules..
Qu’est-ce qui est responsable de l’interaction médicamenteuse avec les ttt de fond de l’épilepsie ?
- Inducteurs des CYP: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne…
- Inhibiteurs des CYP: acide valproïque, topiramate
Quels sont les types d’interaction causés par les ttt de fond de l’épilepsie ?
- Entre eux
- Avec d’autres molécules
Quels sont les molécules à risques avec des inducteurs des CYP ? (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne…)
- Contraceptifs
- Anticoagulants
- Cardiaque
Quelles sont les règles de prescription des antiépileptiques ?
- Médicaments parfois restreints en prescription (Vimpat®)
- assimilé comme stupéfiant (Clonazepam, CBD)
- Ordonnances sécurisées pour prégabaline (mésusage)
Quelles sont les règles de délivrances des antiépileptiques ?
- Ordonnance acceptée pour 1 an
- Mention « Non substituable » autorisée
pour certains antiépileptiques → médicaments à marge thérapeutique étroite - Restreinte de certaines molécules chez femme en âge de procréer : prouver absence de grossesse en cours + test de grossesse négatif et/ou accord de soin signé
Comment se fait la surveillance de ttt des patient sous antiépileptiques ?
- Dosages plasmatiques des antiépileptiques : comparaison des résultats aux C° thérapeutiques
- Surveillance biologique: spécifique à certaines molécules
- Surveillance Clinique : spécifique à certaines molécules
Quelles sont les autres indications que l’on retrouve pour les molécules anti-épileptiques ?
● Douleurs neuropathiques
● Bipolarité
● Traitement de fond de la migraine
● Troubles anxieux généralisés
/!\ prescription d’un antiépileptique pas forcément pour traiter une épilepsie +++
Caractéristiques de la grossesse d’une femme épileptique ?
= grossesse à risque
* Risque de transmission de l’épilepsie : extrêmement rare !
* Risque lié aux crises d’épilepsie :
- Traumatismes pour la mère et/ou le fœtus
- Réduction des apports en oxygène pour le fœtus
- Souffrance fœtale pouvant conduire à une fausse couche
→ Ne pas interrompre le traitement antiépileptique pendant la grossesse +++
Quelle peut être l’évolution de l’épilepsie durant une grossesse ?
- 1/3 : recrudescence du nombre et de l’intensité des crises
- 1/3 : Pas de différence par rapport à la période pré-conceptionnelle
- 1/3 : Diminution de la fréquence des crises voire disparition
Risques qu’engendre les antiépileptiques durant la grossesse ?
- Malformations congénitales
- Troubles neuro-développementaux
- Risque variable selon les molécules
→ 4 à 10% des femmes prenant un antiépileptique auront un bébé avec un malformation congénitale
Quelles sont les Malformations possibles sous antiépileptiques ?
- spina bifida
- bec de lièvre
- troubles génitaux
Quel est l’antiépileptique le + tératogène ?
- acide valproïque (Depakine®) : malformations, pb de fermeture du tube neural, de l’autisme…
- Carbamazépine et topiramate aussi très tératogènes
Quel est l’antiépileptique le moins tératogène ?
Lamotrigine (Lamictal®) en 1ère intention
Quelle est la procédure à suivre lors d’une grossesse chez une patient sous Valproate ?
- Si grossesse envisagée :
● Planifier 6 mois à l’avance + consultation neurologue → étudier les possibilités de changement
de ttt
● Si valproate nécessaire : surveillance rapprochée
● Signature d’un accord de soin - Si une grossesse débute : consulter rapidement un spécialiste
- Si pas de désir de grossesse : Contraception efficace obligatoire
Quelles sont les condition de prescription et de délivrance du topiramate ?
1 - Prescription initiale annuelle nécessaire délivrée par neurologue ou pédiatre
2 - Formulaire d’accord de soin remis par le médecin spécialiste signé par le médecin et la patiente
3 - En pharmacie, les patients doivent présenter à chaque fois (y compris pour les renouvellements)
l’accord de soin signé + l’ordonnance initiale du spécialiste
