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{P3} Chimies/pharmacologie/Pharmacognosie > Pharmacolo : GLUTAMATE ET TTT ANTIEPILEPTIQUES > Flashcards

Pharmacolo : GLUTAMATE ET TTT ANTIEPILEPTIQUES Flashcards

25/09/24 => Thomas Gicquel

1
Q

Caractéristiques du glutamate ?

A
  • forme ionisée de l’acide glutamique
  • principal
    neuromédiateur excitateur
  • précurseur du GABA
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Q

Biosynthèse du glutamate ?

A

glutamate (ou acide glutamique ionisé) → dérivé d’AA → transamination de l’ɑ-cétoglutarate → désamination oxydative de la glutamine (ɑ-céto-glutamine)

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3
Q

Stockage du glutamate ?

A
  • stocké dans des vésicules neuronales
  • assuré par un
    transporteur : VGLUT (Vesicule Glutamate Transporter, 1 et 2)
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4
Q

Libération du glutamate ?

A

En cas d’excitation :
libéré par exocytose dans la fente synaptique

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5
Q

Où à lieu la synthèse du glutamate ?

A

Synthétisé dans 50% des neurones du SNC

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6
Q

Devenir du glutamate une fois dans la fente synaptiques ?

A
  • fixe à des récepteurs pré et post synaptique
  • recapté par les neurones
  • recapté par les cellules gliales via : EAAT (1 et 2) → métabolisé en glutamine
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7
Q

Devenir de la glutamine ?

A
  • Captée à nouveau par les neurones glutamatergiques
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8
Q

Quels sont les récepteurs du Glutamate ?

A

RCPG et les récepteurs canaux

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9
Q

Caractéristiques du Riluzole ?

A
  • réduit la libération du glutamate en bloquant les canaux sodiques
  • élimine son effet excitateur et neurodégénératif
  • maladie de Charcot => utilisé en tant que neuroprotecteur
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10
Q

Récepteur canaux du glutamate ?

A

NMDA, AMPA, Kaïnate

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11
Q

Récepteur RCPG des glutamates ?

A

mglu (1 à 8)

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12
Q

Rôles des récepteurs canaux du glutamate ?

A

Impliqués dans le développement des synapses, dans la mémorisation et l’apprentissage

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13
Q

Caractéristiques des récepteurs canaux des glutamates ?

A
  • perméables aux cations Na+, Ca2+ (et K+)
  • rôle excitateur
  • excès de production de glutamate
  • rôle excitateur et va causer une mort neuronale, entraînant des maladies neurodégénératives
  • récepteurs tétramériques (4 sous-unités)
  • fixant glutamate ++ et glycine (=co-agoniste)
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14
Q

Quelles sont les familles de récepteurs canaux du glutamate ?

A
  • NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
  • Kaïnate (KAR)
  • AMPA
    => co-localisés au niveau somato-dendritique, récepteurs post-synaptiques
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15
Q

Qu’entraine la fixation du glutamate et de la glycine sur les récepteurs canaux ?

A

● Entrée de cations
● Dépolarisation membranaire
● Potentiel d’action (rôle excitateur du glutamate)
● Exocytose de neuromédiateurs

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16
Q

Impact d’une stimulation excessive des récepteurs canaux au glutamate ?

A
  • apoptose neuronale = excitotoxicité
  • pathologies neurodégénératives
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17
Q

Caractéristiques des ligands récepteurs ionotropes ?

A
  • pas de mdt directement ligands → existe des modulateurs allostériques
  • effet anesthésique (kétamine et PCP, protoxyde d’azote = effet hallucinogène)
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18
Q

Caractéristique de la kétamine ?

A
  • modulateur allostérique des récepteurs NMDA
  • fixe : PCP-biding site
  • s’oppose au rôle physiologique du glutamate
  • anesthésique général
  • usage hospitalier (IM ou IV)
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19
Q

Risque d’utilisation de la kétamine ?

A
  • entraîne une dépendance physique et psychique et une toxicomanie
  • effets comme des hallucinations, des troubles schizophréniques…
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20
Q

Caractéristiques du protoxyde d’azote ?

A
  • anesthésique sous forme gazeuse
  • pédiatrie ou comme “gaz hilarant”
  • effet sédatif
  • MEOPA = mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde d’azote
  • analgésiant en 3 minutes
  • disparaît très rapidement
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21
Q

Fonctionnement du protoxyde d’azote ?

A
  • inhibition du glutamate => effet sédatif
  • favorisant l’action du GABA
  • effet antalgique,
    anxiolytique et amnésiant
  • récepteur NMDA inhibé
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22
Q

EI du MEOPA ?

A

euphorie, hallucinations, hilarité, agitation

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23
Q

Localisation des récepteur mglu (glutamate) ?

A
  • neurones du SNC
  • cellules gliales
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24
Q

Classification des récepteurs mglu ?

A
  • Récepteurs du groupe 1 (mGlu1 et 5)
  • Récepteurs du groupe II (mGlu2 et 3)
  • Récepteur groupe III (mGlu 4,6,7 et 8)
25
Q

Caractéristiques des récepteurs du groupe I (mglu) ?

A
  • localisation post-synaptique
  • couplés à Gq
26
Q

Acamprosate ?

A
  • antagoniste mGlu5
  • ttt de l’alcoolodépendance
27
Q

Caractéristiques des récepteurs du groupe II (mGlu) et du groupe III (mGlu) ?

A
  • niveau pré et post-synaptique
  • couplés à une protéine Gi
  • diminuent l’influx
    de Ca2+
  • exocytose des NT (glutamate)
  • antagonistes / agonistes des mGlu sont à l’étude comme par exemple des anxiolytiques
28
Q

Epidémiologie de l’épilepsie ?

A
  • 600 000 patient en Fr
  • 30 000 nvx patients/an
29
Q

C’est quoi l’épilepsie ?

A
  • affection neurologique chronique car on a des répétitions spontanées de crises
  • hyperactivité paroxystique d’un groupe de neurones cérébraux
  • Répétitions +/-fréquentes et imprévisibles de crises
  • Va de quelques secondes à plusieurs minutes
30
Q

Clinique de l’épilepsie ?

A

● Crises partielles ou généralisées
● “petit mal”, “grand mal”, absence.
● Troubles de la vision, sensation de chaleur
● Perte de connaissance
● +/- convulsion

31
Q

Cause de l’épilepsie ?

A

● Idiopathique
● secondaire = malformation, traumatisme crânien, prise de substances, infection cérébrale, accident vasculaire cérébral

32
Q

Quel est la classification des crises d’épilepsie ?

A

● Crises généralisées : Hyperactivité d’un réseau de neurones corticaux-sous-corticaux étendu, bilatéral = 2 hémisphères cérébraux
● Crises focales (partielles) : Hyperactivité d’un réseau de neurones corticaux localisé, unilatéral

33
Q

Qu’est-ce que l’état de mal épileptique ?

A

Répétition de crises épileptiques sans reprise de conscience entre chaque épisode = urgence thérapeutique

34
Q

Physiopathologie de la crise d’épilepsie ?

A
  • Dysfonctionnement électrique des neurones cérébraux
  • « Maladie électrique » = « trop de décharge dans le cerveaux »
35
Q

Niveau pharmacologique de la crise d’épilepsie ?

A
  • Déséquilibre de neurotransmission (GABA / Glutamate)
  • Déséquilibre électrique
    ● Canaux ioniques
    ● Perturbations flux d’ions
36
Q

Objectif du ttt de l’épilepsie ?

A

● Contrôler les crises d’épilepsies (faire disparaître ou diminuer la fréquence)
● Prendre en charge globale du retentissement des crises
● Limiter les effets indésirables : une suppression des crises au prix d’une mauvaise tolérance n’est pas acceptable

37
Q

Part des épilepsies pharmacorésistances ?

A

30 %

38
Q

TTT de la crise d’épilepsie ?

A
  • 1ère intention : benzodiazépines (molécule anticonvulsivante : diazépam, midazolam, clobazam)
  • 2ième intention : moins utilisés : valproate de Na (Dépakine®,Depakote®), phénytoïne ou phénobarbital
39
Q

Quels sont les EI des benzodiazépines utilisée pour le ttt des crises épileptique ?

A
  • Dépendance
  • Tolérance et sevrage
  • Sédation
  • Dépression respiratoire
40
Q

Que faire en cas de crise convulsive (épilepsie) ?

A
  • Libérer les voies aériennes supérieures + mise en PLS
  • Noter l’heure de début
    • Si < 5 minutes : ne rien faire
    • Si > 5 minutes : appeler le 15
  • Prise en charge par soignants: injection IV, IM, intrarectal…
  • Autre : éloigner les curieux …
41
Q

Que faire lors de l’apparition des symptômes d’une crise d’épilepsie ?

A
  • Clobazam en gélule : prendre si le patient sent la crise arriver
  • Importance de l’éducation thérapeutique du patient
  • Conseils ++
42
Q

Quand est-ce que le ttt de fond de l’épilepsie est mis en place ?

A
  • crise trop fréquentes / invalidantes
  • ttt de longue durée (> 2 ans)
43
Q

Objectif du ttt de fond des crises d’épilepsie ?

A

contrôle des crises (fréquence / intensité)

44
Q

Comment se fait le choix de la thérapie de fond de la crise d’épilepsie ?

A
  • Pas de classification précise :
    ● Ni chimique, ni pharmacologique
    ● Choix du neurologue
  • Monothérapie à privilégier :
    ● ↑ les doses par palier
    ● Si échec : autre monothérapie
    ● Si échec : envisager bi- voire tri-thérapie
45
Q

Caractéristiques du ttt de fond de la crise d’épilepsie ?

A
  • 20aine de molécules disponibles
  • /!\ 30% des épilepsies sont pharmaco-résistantes
  • Consultations régulières chez le neurologue
  • changement progressif des doses est recommandé
  • Ne jamais interrompre brusquement le ttt
  • Choix de la molécule fondé sur : Type d’épilepsie, Terrain, effets indésirables et contre-indications
  • Bonne tolérance indispensable pour favoriser l’observance
46
Q

Que faire lorsque l’on est face à une inefficacité d’un antiépileptique ?

A

S’assurer de :
* l’observance du ttt
* du suivi des règles hygiéno-diététiques : Sommeil régulier
et réparateur, ne pas consommer de substances excitantes ou de drogue
* limiter l’exposition aux lumières excessives

47
Q

Quels sont les mécanismes d’action des ttt des crise d’épilepsie ?

A

3 ≠ :
● Modulation des canaux ioniques potentiels dpt
● ↑° de la neurotransmission inhibitrice (↑ GABA)
● ↓° de la neurotransmission excitatrice (↓ Glutamate)

48
Q

Principe de la modulation des canaux ioniques potentiels dépendants dans le ttt de la crise d’épilepsie ?

A
  • Canaux sodiques (Na+)
  • Canaux calciques (Ca2+)
  • Canaux potassiques (K+)
49
Q

Principe de la modulation des canaux sodiques dans le ttt de la crise d’épilepsie ?

A

=> inhibition canaux sodiques = cible + importante des antiépileptiques
- diminue les transmissions glutamatergiques
- Carbamazépine
- Lamotrigine
- Valproate de sodium

50
Q

Principe de l’augmentation de la neurotransmission inhibitrice pour le ttt de la crise d’épilepsie ?

A
  • augmentation de la transmission GABAergique en se fixant sur
    GABA-A
  • entraînant une inhibition du métabolisme en inhibant la GABAaminotransférase
  • inhibition de la recapture : inhibant
    les transporteurs de recapture
51
Q

Principe de la diminution de la neurotransmission excitatrice pour le ttt de la crise d’épilepsie ?

A

entraînant une diminution de la transmission glutamatergique, on agit directement sur AMPA et NMDA

52
Q

Molécules utilisées pour le ttt de fond de la crise d’épilepsie ?

A

● Acide valproïque (Dépakine®)
● Carbamazépine (Tegretol®)
● Lamotrigine (Lamictal®)
● Lévétiracétam (Keppra®)
● Topiramate (Epitomax®)

53
Q

EI de l’acide valproïque ?

A
  • +++ Tératogène +++
    => Chez femme en âge de procréer, formulaire d’accord de soin doit être présenté lors de chaque délivrance
  • Troubles hépatiques graves
    (1ères semaines) nécessitant des contrôles
  • Troubles de l’hémostase nécessitant des contrôles
  • Prise de poids
54
Q

EI de la Carbamazépine ?

A
  • Somnolence, fatigue
  • Prise de poids
  • Vertiges
  • Toxicité hématologique nécessitant des contrôles
  • Nombreuses interactions médicamenteuses
55
Q

EI de la Lamotrigine ?

A
  • Eruptions cutanées (rare mais grave)
  • Troubles hépatiques nécessitant des contrôles
56
Q

EI du Levetiracetam ?

A

Peu d’effets indésirables :
* Nausées
* vomissements
* somnolence
* vertige

57
Q

EI du Topiramate ?

A
  • Fatigue
  • somnolence
  • vertiges
  • Risque d’interactions médicamenteuses
58
Q

Quels sont les ttt de seconde intention pour le ttt de fond de la crise d’épilepsie ?

A

Phenytoïne : Ei = hyperplasie des gencives => Bonne hygiène bucco-dentaire, a
Analogues du GABA (Gabapentine, prégabaline), Vigabatrine : El = toxicité oculaire
Cannabidiol (CBD) : Epidyolex® : Utilisé en association au clobazam (Urbanyl®) dans certaines forme d’épilepsie

59
Q
A

{P3} Chimies/pharmacologie/Pharmacognosie (23 decks)

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