Chimie Thérap : Les stéroïdes (7) : Vit D, métabolisme osseux Flashcards
18/09/24 => F-H Porée
Rôles du Calcium ?
- Constituant trame minérale osseuse
- Transmission influx nerveux
- Contraction musculaire
- Coagulation
- Co-facteur enzymatique
- Transmission signal intracellulaire
Rôles du Phosphore (PO4) ?
- Constituant trame minérale osseuse
- Stockage énergie (ATP)
- Constituant nucléotides et phospholipides
- Participe équilibre Acide/Base
Absorption du Ca ?
alimentation par mécanisme passif et transport actif médié par Vit D
Besoin journaliers en Ca ?
800-1000 mg/j
Elimination du Ca ?
- essentiellement fécale
- Ca ionisé fortement réabsorbé au niveau
TCP et anse de Henlé
Distribution du Ca ?
=> environ 1 kg Ca/adulte
99 % tissu osseux = hydroxyapatite
0,9 % tissu mou
0,1 % sang et liquide interstitiel
* Calcémie : 2,2-2,6 mmol/L dont
50 % forme ionisée
5 % forme sels (phosphate, carbonate)
45 % liés aux protéines = forme inerte, non active
Quels sont les différents phosphates ?
- Phosphate organique (phospholipides, nucléotides)
- Phosphate inorganique (phosphate de calcium)
Absorption du phosphate ?
alimentation par mécanisme passif et transport actif saturable
Besoin journalier en phosphate ?
25-600 mmol/j
Elimination du Phosphate ?
- essentiellement rénale
- capacité max de réabsorption => phosphatémie élevée peut engendrer phosphaturie élevée
Distribution du phosphate ?
=> environ 0,5 kg P/adulte dont
85 % tissu osseux = hydroxyapatite
14 % tissu mou
1 % sang et liquide interstitiel
* Phosphatémie : 0,8-1,4 mmol/L = forme libre
Quels sont les troubles du métabolisme osseux ?
- Hypercalcémies
- Hypocalcémies
- Hyperphosphorémies
- Hypophosphorémies
- Hypoparathyroïdie
- Hyperparathyroïdie I
- Hyperparathyroïdie II
- Maladie de Paget
- Ostéoporose
Caractéristiques des hypercalcémies ?
- Liées à hyperparathyroïdie
- Induites par les tumeurs (+) → Destruction osseuse par cellules tumorales, ostéolyse
- TTT possible : Hydratation, Calcitonine
Caractéristiques des hypocalcémies ?
- Liées à hypoparathyroïdie (++)
- Carence alimentaire en Vit D (Nné, sujet âgé)
- Malabsorption (maladie de Crohn)
- IRC => déficit 1a-hydroxylase => déficit calcitriol
- Déficit 1a-hydroxylase => déficit calcitriol
- Cirrhose => défaut 25-hydroxylation Vit D
- ttt possible : Vit D, Gluconate de Ca, PTH recombinante
Caractéristiques des Hyperphosphorémies ?
- Surcharge en Vit D
- Lyse tumorale (chimiothérapie)
- Rhabdomyolyse, hémolyse
- IRA, IRC
- TTT possibles : Alcalinisation urines, Hydratation, Chélateurs (Mg, Al)
Caractéristiques des Hypophosphorémies ?
- Carence des apports
- Anti-acides => chélatants
- Déficit Vit D
- Hyperparathyroïdie I ou II
- TTT possibles : Apports phosphates, Régime hyperprotéiné, Cholécalciférol
Caractéristiques de l’Hypoparathyroïdie ?
- Production insuffisante PTH => hypocalcémie
- Ttt : supplémentation Ca et Vit D, diurétiques thiazidiques
Caractéristiques de l’Hyperparathyroïdie I ?
- 3ème cause maladie endocrinienne
- Dérégulation parathyroïdes => sécrétion autonome et excessive PTH
- 50-60 ans, surtout Fe
- Ttt : Chirurgie = ablation partielle ou totale
Médicaments : biphosphonates, diurétiques de l’anse
Caractéristiques de l’Hyperparathyroïdie II ?
- Consécutive IRC
- Médicaments : cinacalcet, ételcalcétide
Caractéristiques de la Maladie de Paget ?
- Ostéodystrophie bénigne mono/polyostotique, asymétrique
- Remodelage anormal et excessif => bassin, fémur, crâne, vertèbres
Caractéristiques de l’Ostéoporose ?
- Diminution masse osseuse (> 40 ans) => fragilité osseuse et risque fractures
- Résistance osseuse = Densité Minérale Osseuse (DMO) ➔ T-score
- T-score = D densité osseuse Patient /Théorique personne même sexe
- Score FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) ➔ risque de fractures à 10 ans
Objectif du ttt de l’ostéoporose ?
prévenir survenue fractures chez patients à risque
Quels sont les patients a risque d’ostéoporose ?
- Antécédent fracture sévère par fragilité osseuse
- T-score < -3 ou ≤ -2,5 avec facteurs de risque
Quels sont les facteurs de risques de l’ostéoporose ?
- Antécédent fracture,
- corticothérapie
- âge (> 60 ans),
- immobilisation prolongée
- hypogonadisme
- hyperthyroïdie
- hyperPTH
- hypercorticisme
TTT de l’ostéoporose ?
- activité physique
- Vit D/Ca
- THS chez F ménopausée
- biphosphonates
Quelles sont les Pathologies et troubles associés à des carences en vitamine D ?
- Rachitisme (enfant)
- Ostéomalacie (adulte)
- Tétanie hypocalcémique (enfant et adulte)
- Hypoparathyroïdie idiopathique ou chirurgicale
- Ostéodystrophie rénale
- Cas du sujet âgé confiné et de la femme enceinte
TTT des Pathologies et troubles associés à des carences en vitamine D ?
Supplémentation en vit D ou ses dérivés
Caractéristiques de la vitamine D ?
- Vitamine liposoluble
- présente sous 2 formes :
- Ergocalciférol = vitamine D2 (levures, végétaux, champignons)
- Cholécalciférol = vitamine D3 (humain (peau), huile de foie de poissons, jaune d’œuf)
- Squelettes sécostéroïdes
Synthèse de la Vit D et des analogues naturels ?
1) action de la lumière (peau)
2) Isomérisation
3) Oxydation
4) Oxydation
=> Vit D forme active = 1,25 OH-vitamine D3
Rôle de la vit D ?
- Absorption intestinale Ca
- Minéralisation = fixation osseuse Ca
Toxicité de la vit D ?
- Prophylaxie à long terme
- Anorexie
- nausées
*vomissements - nervosité
- Calcifications rénales
=> Arrêt ttt, hydratation
Effet de la Vit D dans l’intestin ?
Absorption Ca, PO4
Effet de la vit D dans le rein ?
- Ré-absorption tubulaire Ca
- Inhibition synthèse 1a-hydroxylase (rétrocontrôle négatif)
- Stimule synthèse 24 hydroxylase (métabolisation = élimination)
Effet de la Vit D dans la moelle osseuse ?
Ostéoblastes (ossification)
Effet de la Vit D sur les hormones parathyroïdiennes ?
Rétrocontrôle négatif
Effet de la Vit D sur le système lymphatique ?
- Stimule
- Immunogénicité et activité antitumorale
A quoi correspond 1 mg de cholecalciférol ou ergocalciférol ?
= 40000 UI activité antirachitique (rat)
Contrôle qualité du cholecalciférol et de l’ergocalciférol ?
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau, soluble dans EtOH 96%
- Identification : IR
- Dosage : HPLC-UV
- Essai : [α]D, substances apparentées (HPLC-UV)
Indication prophylactique du cholecalciférol et ergocalciférol ?
- Rachitisme chez nourrisson < 18 mois (lait maternel)
- Sujets exposés (sujet agé confiné, femme enceinte)
Indication curative du cholecalciférol et ergocalciférol ?
- Rachitisme, ostéomalacie
- Tétanie hypocalcémique
Contrôle qualité du calcifédiol, calcitriol, alfacalcidol ?
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau, soluble dans EtOH 96%
- Identification : IR
- Essai : [α]D, substances apparentées (HPLC-UV)
- Dosage : HPLC-UV
Indication du calcifédiol, calcitriol, alfacalcidol ?
=> Curatif
* Ostéodystrophie rénale
* Rachitisme, ostéomalacie (vitamino-résistante)
* Hypoparathyroïdies idiopathiques ou post-chirurgicales
Contrôle qualité du tacalcitol et calcipotriol ?
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau, soluble dans EtOH 96%
- Identification : IR
- Dosage : HPLC-UV
- Essai : [α]D, substances apparentées (HPLC-UV)
Indication du tacalcitol et calcipotriol ?
Traitement topique du psoriasis par inhibition de la profilfération des kératinocytes et induction de leur différenciation
Caractéristiques de la Calcitonine ?
- Hormone thyroïdienne hypocalcémiante
- Inhibition ostéoclastes → Diminution calcémie
- Action analgésique par sécrétion de β-endorphines
Quelle est la calcitonine utilisée en thérapeutique ?
=> calcitonine de saumon
* seq proche de l’Ho
Utilisation de la calcitonine ?
Abaisse la C° en Ca du plasma des mammifères par diminution du taux de résorption osseuse
Production de la calcitonine ?
synthèse chimique de novo ou biotechnologie
Contrôle qualité de la calcitonine ?
- Forme Acétate : poudre blanche, soluble dans H2O
- Identification : HPLC-UV, Analyse Ac aminés, Cartographie peptidique
- Essai : Ac acétique, substances apparentées (HPLC-UV), teneur H2O, endotoxines bactériennes
- Dosage : HPLC-UV
- Conservation : à l’abri de la lumière, [2-8°C], récipient stérile (usage parentéral)
- Etiquetage : teneur et origine (synthétique ou ADNr)
Indication de la calcitonine ?
- Voie parentérale (IM, SC, IV), ttt de courte durée
- Maladie de Paget (2ème intention)
- Hypercalcémies malignes (effets modérés)
- Prévention perte osseuse aigüe liée à immobilisation
Caractéristiques des Diphosphonates ou bisphosphonates ?
- Analogues pyrophosphate inorganique (PPi)
- 2 groupes :
- Bisphosphonates simples (= G1)
- Aminobisphosphonates (= G2 et G3)
- sous forme mono ou disodique (sauf acide zolédronique)
Quels sont les effets de diphosphonates ?
- Inhibition ostéoclastes (voie du mévalonate) → Inhibition résorption osseuse
- PAS d’effet inhibiteur sur minéralisation osseuse
- Très faible absorption digestive (0,7-8 %) = hard-drug → 2h avant un repas avec de l’eau (pas laitage)
- ½ vie assez longue jusqu’à 3 mois
Relation structure-activité des Diphosphonates ?
Affinité pour hydroxyapatite (HA) tissu osseux et farnésyl pyrophosphate (FPPS, voie mévalonate)
Contrôle qualité des diphosphonates ?
- Poudres cristallines blanches, solubles dans l’eau
- Identification : IR, TH2O, Na
- Dosage : HPLC-UV
- Essai : pH, substances apparentées (HPLC-UV), teneur en H2O
Indication des disphosphonates ?
- Maladie de Paget (voie orale ou perfusion)
- Hypercalcémies malignes (néoplasiques) (perfusion) → Normalisation calcémie
- Ostéoporose (homme et femme) (voie orale)
Conseil/recommandation lors de l’utilisation des disphosphonates par voie orale ?
/!\ médicaments acides !!! /!\
* Ne pas croquer ou faire fondre les cp
car risque ulcération oro-pharyngée
* Ne pas s’allonger après la prise et
attendre 30 min avant un repas
* Anti-acides dicationiques = chélatants !
Observance des diphosphonates ?
- Alendronate : 1 cp/semaine
- Risédronate : 1 cp 5 mg/j ou 1 cp 75 mg deux jours consécutifs/mois
- Zolédronate : 1 perfusion/an
Caractéristiques de la Tériparatide (rhPTH) ?
- Analogue parathormone
- Séquence active de 34 AA de la PTH
- Stimulation directe ostéoblastes
- Augmentation masse osseuse (au bout 18 mois)
Indication du Tériparatide ?
- Voie sous-cutanée (stylo injectable pré-rempli) 1inj/j max 24 mois
- Ostéoporose avérée (homme et femme) → Au - 2 fractures vertébrales pour remboursement Sécu !
- Ostéoporose cortisonique avec risque élevé de fractures (homme et femme)
Caractéristiques du Dénosumab ?
- AC monoclonal
- Inhibition sélective activation récepteur RANK des ostéoclastes
- Réduction résorption osseuse
- Intérêt dans les métastases osseuses
Indication du dénosumab ?
- Voie sous-cutanée 1 inj tous les 6 mois
- Ostéoporose post-ménopausique chez femmes à risque élevé de fractures
- Ostéoporose chez hommes atteints cancer de la prostate avec un risque élevé de fractures
- Prévention complications osseuses chez patients atteints de tumeurs solides avec métastases osseuses
Caractéristiques du Romosozumab ?
- Anticorps monoclonal humanisé
- Liaison spécifique à la sclérostine (= protéine inhibant formation osseuse)
- Activation cellules bordant de l’os
- Production matrice osseuse par ostéoblastes
Indication du Romosozumab ?
- Voie sous-cutanée (stylo pré-rempli)
- Ostéoporose sévère chez femmes ménopausées avec antécédent de fracture sévère et sans antécédent de coronaropathie
Contre indication du Romosozumab ?
- Hypersensibilité
- HypoCa
- Antécédent IDM, AVC
Caractéristiques du Ralénate de Strontium ?
- Cation divalent proche Ca
- Stimule réplication précurseurs ostéoblastiques et formation osseuse
- Réduit résorption osseuse par action négative sur les ostéoclastes
Indication du Ralénate de Strontium ?
Ostéoporose sévère avec risque de fracture élevé (homme et femme)
Toxicité du Strontium ?
=> Forte
À réserver aux patients ayant une contre-indication ou une intolérance aux autres ttt
