Chimie thérap : Les stéroïdes (6) : Glucocorticoïdes Flashcards
16/09/24 => F-H Porée
Caractéristiques des glucocorticoïdes ?
- corticoïdes ou corticostéroïdes
- Un peu - lipophile que les autres (+ décorés)
- Sécrétés par la zone fasciculée de la corticosurrénale
- Cycle nycthéméral avec pic le matin (6h-9h) et minimum la nuit
- Liaison plasmatique à la transcortine (80-85%), le reste à l’albumine
- Reconnus par R aux glucocorticoïdes (distribution ubiquitaire) et dans une moindre mesure par R aux minéralocorticoïdes → Origine EI
Quels sont les rôles des glucocorticoïdes ?
Métabolisme glucido-protidique → Déséquilibre = pathologies
Qu’entraine un déficit ou une surproduction de glucocorticoïdes ?
Déficit = maladie d’Addison : perte de poids et d’appétit, décoloration peau, hypoglycémie
Surproduction = maladie de Cushing : obésité, hyperglycémie et hypercholestérolémie, stéatose
Intérêt des glucocorticoïdes en thérapie ?
- Maladies inflammatoires chroniques
(asthme, infections cutanées, oculaires) - Allergie
- Immunosuppresseur (transplantation d’organe)
Quelles sont les différentes actions au différents niveaux de l’organisme ?
- Actions métaboliques
- Actions immunitaires et inflammatoires
- Actions tissu osseux
- Effet minéralocorticoïde
Quelles sont les action métaboliques des glucocorticoïdes ?
- Glucides => hyperG, diabétogène, augmente la néoglucogenèse et la glycogénolyse
- Protides => augmente catabolisme azoté, permet utilisation AA pour néoglucogenèse
- Lipides => augmente lipolyse et lipogenèse avec redistribution graisses (tronc et face)
Quelles sont les actions immunitaires et inflammatoires des glucocorticoïdes ?
- Augmente synthèse lipocortine => inhibition PLA2
- Inhibition production IL2 => inhibition prolifération LT
- Inhibition libération histamine et 5HT
=> Cortisol bloque réponses immu et inflammatoires
Quelles sont les action sur le tissus osseux des glucocorticoïdes ?
- Diminution calcémie par augmentation élimination urinaire et diminution absorption intestinale
- Augmentation résorption osseuse et ralentissement formation
Quels sont les effets minéralocorticoïdes des glucocorticoïdes ?
/!\ Effet faible /!\
mais responsable HTA et chez l’enfant anomalies osseuses => ralentissement
croissance, fractures
Quels sont les point communs à la structure de tous les glucocorticoïdes ?
- Fonction oxygénée en C11 (cétone ou alcool β)
- Position C17, alcool α (formation pro-drogue)
Quelles sont les modulation observables sur la structure des glucocorticoïdes ?
- Position C16, méthyle ou alcool
- Position C9, fluor ou chlore
- Positions C1-C2, insaturation
- Positions C6, fluor
- Positions C21, alcool primaire (formation pro-drogue)
Quelles sont les voies d’accès aux minéralocorticoïdes ?
Hémisynthèse à partir de la progestérone
Comment se fait l’introduction de la fonction alcool en C11 des glucocorticoïdes ?
Biotransformation (Rhizopus/Curvularia)
Comment se fait l’introduction de la fonction alcool en C17 des glucocorticoïdes ?
Méthode de Gallagher :
Base → Ac2O → Peracide + mCPBA = époxydation
Donnée pharmacologiques des glucocorticoïdes ?
- Absorption digestive rapide, mais variable
- Diffusion tissulaire avec fixation sur une protéine cytosolique
- Inactivation par biotransformation en C17-cétostéroïdes
- Elimination urinaire sous forme conjuguée
- Passage transplacentaire et dans le lait maternel
Comment se ait l’initiation et l’arrêt du ttt glucocorticoïde ?
- Dose de charge puis relais avec dose d’entretien (plus faible)
- Arrêt du traitement paliers décroissants (sevrage)
- ttt < 10 j peut s’arrêter ‘brutalement’, sans surveillance particulière
Quelles sont les limitation et les EI liés à la corticothérapie ?
=> Effets dose-dépendants
* Effet minéralocorticoïde (longue durée, dose élevée) : rétention sodée, HTA, hypoK, orexigène et diabètogène, ↑ catabolisme protéique, retard de cicatrisation, ralentissement de croissance chez les enfants
* Effet ulcérogène : ulcère gastro-duodénal, perforation et hémorragie digestive, pancréatite aigue (enfant)
* Troubles endocriniens : syndrome cushinoïde, irrégularités menstruelles, atrophie corticosurrénale
* Effet pro-infectieux accru
* Effets sur le SNC : euphorie, excitation, insomnie, état maniaque et confusionnel
Précautions d’emploi des gluorticoïdes ?
- Antécédents d’ulcère gastro-duodénal, troubles psychiatriques, diabète, HTA, ostéoporose
- Régime alimentaire : riche en protides, Ca, K ; pauvre en Na, en glucides et lipides. IPP peuvent être associés si posologies fortes et traitement prolongé
- Grossesse : risque accru de diabète, HTA et prise de poids, éviter l’allaitement (passage)
Quelles sont les contre indication des glucocorticoïdes ?
_ Ulcère gastro-duodénal
_ Diabète
_ HTA
_ Épilepsie
_ Tuberculose évolutive
_ États psychotiques
_ Infections virales
Caractéristiques des glucocorticoïdes dans le ttt de l’asthme ?
- 1ère intention dans l’asthme chronique persistant
- Administration ‘locale’ → Forme inhalée
- Administration seul ou en association avec un bronchodilatateur (agoniste β2 de longue durée d’action comme le formotérol)
- Fraction efficace =[10-40] % de la dose inhalée !!! Le reste est absorbé par le tractus digestif => molécules rapidement éliminées pour limiter effets systémiques
- Effets indésirables locaux (gène pharyngée et candidose buccale) prévenus par rinçage
systématique après inhalation
Classification des dermocorticoïdes ?
=> 4 classes de puissance (rôle indicatif)
* I_ faible : utilisation sur peau fine et/ou lésions peu étendues chez l’enfant
* II_ modérée : classe la plus utilisée
* III_ forte
* IV_ très forte : prescription brève, surtout si résistance à la classe III, ttt d’attaque avant relais par un corticoïde de niveau inférieur
Modalité d’utilisation des dermocorticoïdes ?
- Application en couche fine avec un léger massage
- En général 1 application/jour
- Choix de la molécule et formulation selon le contexte (cas par cas !)
- Durée de traitement la plus courte possible
- Surveillance apparition effets indésirables locaux et systémiques (effet réservoir)
- Vérifier la bonne observance (conditionne l’efficacité du ttt)
Produits naturels des glucocorticoïdes ?
2 composés : cortisol (hydrocortisone) et cortisone
* Cortisol (hydrocortisone) = hormone naturelle
* Cortisone = métabolite actif
Contrôle qualité du cortisol et cortisone ?
- Poudre blanche, quasi insolubles dans l’eau, polymorphisme
- Identification : IR, CCM ou HPLC-UV
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV),
[α]D, teneur en H2O - Dosage : HPLC-UV ou UV direct
Formes possibles de l’hydrocortisone ?
différentes formes ester en C17 : acétate, butyrate, hémisuccinate et acéponate (diester C17 et OH 21)
Indication du cortisol ?
- Usage externe (local, rectal et oculaire) → Effet anti-inflammatoire, ass possible avec antibiotique
- Per os et parentéral (IV, IM) → Prise en charge des insuffisances surrénales
Indication de la cortisone ?
Prise en charge des insuffisances surrénaliennes
Quels sont les produits de synthèse de la série prednisone ? (glucocorticoïdes)
6 composés :
* prednisone
* prednisolone
* méthylprednisolone
* désonide
* budésonide
*ciclésonide
Contrôle qualité de la série prednisone ?
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau
- Identification : IR, HPLC-UV ou CCM
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV),
[α]D, teneur en H2O - Dosage : HPLC-UV ou UV direct
Indication des produit de la série prednisone ?
- Prednisone, Prednisolone et Méthylprednisolone : emploi large comme anti-inflammatoire, immuno-suppresseur ou anti-allergique
- Budénoside*, ciclésonide : Asthme, *maladie de Crohn et rectocolites
- Désonide : Dermocorticoïde d’activité modérée II
Quels sont les produits de la série fluorée en C9 ? (glucocorticoïdes)
5 composés :
* fludrocortisone,
* triamcinolone,
* dexaméthasone,
* bétaméthasone,
* clobétasol
Introduction du fluor pour les glucocorticoïdes ?
1) Déshydratation
2) BrOH
3) Elimination formation époxyde
4) Déprotection
Contrôle qualité de la série fluorée en 9 ? (glucocorticoïdes)
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau
- Identification : IR, HPLC-UV ou CCM
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV),
[α]D, teneur en H2O - Dosage : HPLC-UV ou UV direct
Indication des glucocorticoïdes fluorés en 9 ?
- Triamcinolone : Anti-allergique (voie nasale), Anti-inflammatoire (IM, infiltration)
- Bétaméthasone et Dexaméthasone : Emploi large (voie orale, crème, collyre, injectable)
- Clobétasol :
dermocorticoïde d’activté très forte IV
Quels sont les produits de la série des glucocorticoïdes fluorée en 6 ?
2 composés :
* flunisolide,
* fluocortolone
Contrôle qualité des glucocorticoïdes de la séries fluorée en 6 (fluocortolone) ?
- Poudre blanche, quasi insoluble dans l’eau
- Identification : IR, CCM
- Essai : substances apparentées (HPLC-UV), [α]D, teneur en H2O, cendres sulfuriques
- Dosage : UV direct
Indication des glucocorticoïdes de série fluorée en 6 ?
Flunisolide : Voie nasale (rhinite allergique)
Fluocortolone : Dermocorticoïde d’activité forte II
Quels sont les produits de la série des glucocorticoïdes fluorée en 6 et 9 ?
4 composés :
* difluprednate,
* diflucortolone,
* fluticasone,
* fluocinolone
Quels sont les indication de la série des glucocorticoïdes fluorée en 6 et 9 ?
- Difluprednate, diflucortolone, fluocinolone : Dermocorticoïdes d’activité forte III
- Fluticasone : Asthme et dermocorticoïde d’activité forte II
Quels sont les produits et indication de la série des glucocorticoïdes fluorée en 9, méthylée en 6 ?
- 1 composé: fluorométholone
- Indication : Inflammations oculaires (collyre)
Quels sont les produits de la série des glucocorticoïdes chlorée en 9 ?
2 composés :
* béclométasone
* mométasone
Contrôle qualité de la série des glucocorticoïdes chlorée en 9 ?
- Poudres blanches, quasi insolubles dans l’eau
- Identification : IR, HPLC-UV * Essai : substances apparentées (HPLC-UV),
[α]D, teneur en H2O - Dosage : HPLC-UV
Indication de la série des glucocorticoïdes chlorée en 9 ?
- Béclométasone : Asthme
- Mométasone : Asthme, polyposes nasales, rhinites allergiques
Produits et indication de la série des glucocorticoïdes chlorée en 7 ?
- Aclométasone
- indication : dermocorticoïdes d’activité modérée II
Produits et indication de la série pyrazolo des glucocorticoïdes ?
- Cortivazol
- Indications : Anti-inflammatoire (infiltration)
