Chimie thérap : Antidépresseur (2)

Question 1

Comment se fait la prise en charge d’un épisode dépressif majeur ?

Answer 1

1- Pose du diagnostic
2- Traitement d’attaque (adapté en fonction des symptômes / dysfonctionnements particuliers) + association à une psychothérapie
3- Au bout d’un mois : évaluation clinique
- amélioration clinique / thymique : poursuite du ttt (ttt consolidation : même
molécule aux mêmes doses, 4 à 6 mois, puis arrêt progressif pour éviter la rechute du patient)
- insuffisant : adapter le ttt ou chimiothérapie de 2ème intention (tricycliques ou IMAO ou associer plusieurs ATD), on attend un mois, puis on refait une évaluation clinique :
o amélioration satisfaisante, on poursuit le ttt
o insuffisant : il faut adapter le ttt soit en augmentant les doses, soit en ayant recours à une hospitalisation, ou alors en ayant recours à l’électro convulsivothérapie

Question 2

Comment se fait l’association des ATD en bi-thérapie ?

Answer 2

Quand une associe plusieurs molécules d’1 même famille thérap, on n’associe pas des molécules qui ont le même mécanisme d’action car cela peut entraîner des EI très important

Question 3

Structure générale des antidépresseurs tricycliques ?

Answer 3

• 3 cycles accolés condensés
• Constitué de 2 noyaux benzéniques accolés de part et d’autre d’un cycle central à 7C
• Cycle à 7C = porteur en X d’une chaîne latérale alkylaminée avec au + 3 C

Question 4

Caractéristiques de la position 5 du cycle C (7C) des tricycliques ?

Answer 4

2 séries suivant nature X :
- X = azote, X = NH : série de l’imipramine et dérivés
- X = carbone, X = CH2 : série de l’amitriptyline et dérives

Question 5

Caractéristiques de la chaine latérale des tricycliques ?

Answer 5

• Y = méthylène, amine ou insaturation XY
• R : R1, R2 = H ou Me

Question 6

Segment clé de l’imipramine et ses dérivés ?

Answer 6

Segment clé “pramine”

Question 7

Caractéristiques de la structure générale des imipraminiques ?

Answer 7

• Dihydrodibenzoazépines (X = N, Y = CH2)
• substituées sur l’azote par une chaîne aminopropyle diméthylée sur sa partie terminale

Question 8

Caractéristiques de l’imipramine ?

Answer 8

Chef de file = Imipramine (Tofranil) : X=R=H

Question 9

Caractéristiques des “autres” composés imipraminiques ?

Answer 9

• Clomipramine 🡪 ATD intermédiaire : X = Cl ; R = H
• Trimipramine 🡪 (sédatif et anxiolytique) : X = H ; R = Me

Question 10

Classification des antidépresseurs tricycliques ?

Answer 10

• Trimipramine (composante sédative anxiolytique)
• Imipramine et Clomipramine = intermédiaires

Question 11

Quelles sont les propriétés physico-chimiques des imipraminiques ?

Answer 11

• Molécules faiblement basiques
• Lipophiles pour pouvoir passer la BHE
• Hydrophile si sous forme de sels
• Sensible à l’oxydation

Question 12

Caractéristiques de la basicité des imipraminiques ?

Answer 12

due à l’amine tertiaire de la chaîne

Question 13

Quels sont les sites sensibles à l’oxydation des imipraminiques ?

Answer 13

• insaturation en 10-11
• liaison azote carbone

Question 14

Conséquence de l’oxydation des imipraminiques ?

Answer 14

• On fait apparaître une imine
• Dégradation de la molécule ou perte de la chaîne latérale par oxydation
  => prudence : conservation

Question 15

Caractéristiques du contrôle qualité des imipraminiques ?

Answer 15

• Poudre blanche soluble dans l’eau et l’éthanol sous forme de chlorhydrate
• Identification par IR-FT
• Essais de pureté : métaux lourds (Pb, arsenic), substances apparentées
• Dosage acido-basique par la soude pour doser le HCl si la molécule est sous forme de chlorhydrate

Question 16

Classification des antidépresseurs Amitriptyline et ses dérivés ?

Answer 16

• Activité de profil sédatif et anxiolytique
• SAUF : Dosulépine = intermédiaire

Question 17

Caractéristiques de la structure générale de l’amitriptyline ?

Answer 17

• Amitriptyline : cycle central
  entièrement carboné et présence d’une double liaison exocyclique (X=CH2)

Question 18

Quelles sont les possibles modulation structurales des dérivés de l’amitriptyline ?

Answer 18

Possibilités d’un hétéroatome dans le cycle central :
- X = Oxygène
- X = Souffre

Question 19

Quelles sont les molécules apparentés au tricycliques ?

Answer 19

• Tianeptine (Strablon)
• Amoxapine (Defanyl)

Question 20

Caractéristiques de la tianeptine ?

Answer 20

• assimilé à un stupéfiant
• liaison 10-11 = sulfamide
• atome d’azote est sur la chaîne latérale
• chaîne latérale=principal site de métabolisation
• ATD intermédiaire
• Molécule de 3ème intention

Question 21

Caractéristiques de l’amoxapine ?

Answer 21

• métabolite actif de la Loxapine (neuroleptique)
• ATD sédatif
• structure de 3 cycles fusionnés et au centre un cycle à 7C
• Fonction amidine stable

Question 22

Origine des antidépresseurs tétracycliques ?

Answer 22

Issues de nombreuses modifications structurales (pharmaco modulations) à partir de l’imipramine → structures tétracycliques

Question 23

Structure générales des antidépresseurs tétracycliques ?

Answer 23

Fusion à une pipérazine = profil antidépresseurs “atypique”

Question 24

Quelles sont les molécules d’antidépresseurs tétracycliques ?

Answer 24

• Miansérine : X=CH
• Mirtazapine (Norset) : X=N, première intention
• Maprotiline

Question 25

Caractéristiques du Maprotiline ?

Answer 25

Bicycle ponté fusionné de chaque côté à des noyaux benzéniques : profil type imipramine

Question 26

Propriétét des antidépresseurs tricyclique + maprotiline ?

Answer 26

• tous une action thymo-analeptique
• 3 principales caractéristiques :
  
  • efficaces 2 cas sur 3
  • délai d’action est de 2 à 3 semaines → surveillance du patient selon sa tendance suicidaire
  • potentialité de toxicité cardiaque

Question 27

Caractéristiques de l’action des antidépresseurs tricyclique et de la maprotiline ?

Answer 27

→ Action non sélective : recapture de plusieurs NT
* certaine affinité pour de nombreux autres récepteurs
* anti-H1, anticholinergiques → leur donne d’autres indications et certains EI

Question 28

Action pharmacologiques des antidépresseurs tricycliques et de la maprotiline ?

Answer 28

• effet antidépresseur
• Actions sur d’autres récepteurs post-synaptiques

Question 29

Caractéristiques de l’effet antidépresseur des tricyclique et de la maprotiline ?

Answer 29

inhibent la recapture présynaptique de toutes les monoamines = mécanisme général pas de monoamines spécifiques

Question 30

Quels sont les EI des antidépresseurs tricycliques et de la maprotiline ?

Answer 30

● Anti-H1 : somnolence et prise de poids
● Anticholinergiques
● Adrénolytiques : anti-α1 et entraînent une hypotension orthostatique
● Sur canaux ioniques à calcium et à sodium → troubles cardiovasculaires

Question 31

Quels sont les Ei “bénéfiques” des antidépresseurs tricyclique et de la maprotiline ?

Answer 31

• Action antalgique : sur les douleurs chroniques neurogènes et la migraine => amitriptyline, imipramine et clomipramine.
  /!\ action à des doses inférieures que pour l’activité antidépressive

Question 32

Quelles sont les principales indication des antidépresseurs tricycliques et de la maprotiline ?

Answer 32

• TTT curatif de l’épisode dépressif majeur => les + efficaces dans les dépressions endogènes
• Certains plutôt sédatifs et anxiolytiques (polycyclique) → dépressions avec bcp d’anxiété
• Certaines intermédiaires → réservé aux dépressions avec un peu d’anxiété et inhibition ++
• prévention des rechutes avec dépression unipolaire

Question 33

Quelles sont les “autres” indication des antidépresseurs tricycliques et la maprotiline ?

Answer 33

/!\ posologies différentes
* TOCS
* anxiété névrotique
* akinésie
* états dépressifs et parkinsoniens
* boulimie
* troubles phobiques
* douleurs rebelles aux antalgiques classiques
* pédiatrie : énurésie et terreurs nocturnes

Question 34

Pharmacocinétique de l’imipramine ?

Answer 34

• premier passage hépatique important (→ biodisponibilité faible à modérée)
• Forte lipophilie : liaison aux protéines plasmatiques très forte, + passe le placenta et dans le lait et la BHE
• Métabolisation importante : déméthylation, donne la désipramine = métabolite actif
• Elimination principalement urinaire (1⁄2 vie = 19H)

Question 35

EI des antidépresseurs tricycliques et la maprotiline ?

Answer 35

• Les + fréquents : actions anticholinergiques => bouche sèche, constipation, mydriase, vision trouble, aggravation du glaucome et rétention urinaire => délire ou hallucination en cas d’intoxication
• Les + préoccupants = effets cardiovasculaires
• Liés à la maladie = inversion trop brutale de l’humeur, avec un état maniaque
• Les effets centraux = insomnie ou somnolence, confusion, crises convulsives, avec baisse du seuil épileptogène

Question 36

Quelles sont les CI majeurs pour les antidépresseurs tricyclique et la maprotiline ?

Answer 36

• Infarctus du myocarde récent
• Glaucome par fermeture de l’angle
• Hypertrophies et adénomes prostatiques
• Hypersensibilité ou allergies
• IMAO non-sélectifs

Question 37

Caractéristiques de l’action des antidépresseurs tétracycliques ?

Answer 37

• Ne fonctionnent pas comme les imipraminiques.
• Appelés atypiques.
  *même efficacité que les tricycliques
• pas de toxicité cardiaque, et - d’effet anticholinergique central

Question 38

Caractéristiques de l’action de la tianéptine ?

Answer 38

• AD Intermédiaire
• TTT d’un état dépressif majeur
• molécule classée assimilé stupéfiant
• Mécanisme complexe (modulateur glutamatergique et inducteur recapture sérotoninergique)
• Pas d’effet anticholinergique mais entraine une dépendance

Question 39

Caractéristiques de l’action de la mirtazapine ?

Answer 39

• sédative et anxiolytique
• épisodes dépressifs majeurs
• antagoniste NA et sérotoninergique (5HT) spécifique (=ANASS)
• potentialise directement la transmission noradrénergique et sérotoninergique
• effet + rapide que les
  tricycliques
  → Efficacité comparable aux antidépresseurs tricycliques

Question 40

Quels sont les EI de la mirtazapine ?

Answer 40

• prise de poids + somnolence = liée à une action légèrement anti-H1
• agranulocytose = destruction massive des PNN (rare)

Question 41

Caractéristiques de l’action de la misansérine ?

Answer 41

• AD sédatif et anxiolytique
• état dépressif de toute nature
• mécanisme complexe et pas vraiment compris (antagoniste / agoniste inverse pour récepteurs histamine, sérotonine et adrénergique)

Question 42

EI de la misansérine ?

Answer 42

agranulocytoses