Chimie thérap : Antidépresseur (2) Flashcards
14/10/24 => JEAN
Comment se fait la prise en charge d’un épisode dépressif majeur ?
1- Pose du diagnostic
2- Traitement d’attaque (adapté en fonction des symptômes / dysfonctionnements particuliers) + association à une psychothérapie
3- Au bout d’un mois : évaluation clinique
- amélioration clinique / thymique : poursuite du ttt (ttt consolidation : même
molécule aux mêmes doses, 4 à 6 mois, puis arrêt progressif pour éviter la rechute du patient)
- insuffisant : adapter le ttt ou chimiothérapie de 2ème intention (tricycliques ou IMAO ou associer plusieurs ATD), on attend un mois, puis on refait une évaluation clinique :
o amélioration satisfaisante, on poursuit le ttt
o insuffisant : il faut adapter le ttt soit en augmentant les doses, soit en ayant recours à une hospitalisation, ou alors en ayant recours à l’électro convulsivothérapie
Comment se fait l’association des ATD en bi-thérapie ?
Quand une associe plusieurs molécules d’1 même famille thérap, on n’associe pas des molécules qui ont le même mécanisme d’action car cela peut entraîner des EI très important
Structure générale des antidépresseurs tricycliques ?
- 3 cycles accolés condensés
- Constitué de 2 noyaux benzéniques accolés de part et d’autre d’un cycle central à 7C
- Cycle à 7C = porteur en X d’une chaîne latérale alkylaminée avec au + 3 C
Caractéristiques de la position 5 du cycle C (7C) des tricycliques ?
2 séries suivant nature X :
- X = azote, X = NH : série de l’imipramine et dérivés
- X = carbone, X = CH2 : série de l’amitriptyline et dérives
Caractéristiques de la chaine latérale des tricycliques ?
- Y = méthylène, amine ou insaturation XY
- R : R1, R2 = H ou Me
Segment clé de l’imipramine et ses dérivés ?
Segment clé “pramine”
Caractéristiques de la structure générale des imipraminiques ?
- Dihydrodibenzoazépines (X = N, Y = CH2)
- substituées sur l’azote par une chaîne aminopropyle diméthylée sur sa partie terminale
Caractéristiques de l’imipramine ?
Chef de file = Imipramine (Tofranil) : X=R=H
Caractéristiques des “autres” composés imipraminiques ?
- Clomipramine 🡪 ATD intermédiaire : X = Cl ; R = H
- Trimipramine 🡪 (sédatif et anxiolytique) : X = H ; R = Me
Classification des antidépresseurs tricycliques ?
- Trimipramine (composante sédative anxiolytique)
- Imipramine et Clomipramine = intermédiaires
Quelles sont les propriétés physico-chimiques des imipraminiques ?
- Molécules faiblement basiques
- Lipophiles pour pouvoir passer la BHE
- Hydrophile si sous forme de sels
- Sensible à l’oxydation
Caractéristiques de la basicité des imipraminiques ?
due à l’amine tertiaire de la chaîne
Quels sont les sites sensibles à l’oxydation des imipraminiques ?
- insaturation en 10-11
- liaison azote carbone
Conséquence de l’oxydation des imipraminiques ?
- On fait apparaître une imine
- Dégradation de la molécule ou perte de la chaîne latérale par oxydation
=> prudence : conservation
Caractéristiques du contrôle qualité des imipraminiques ?
- Poudre blanche soluble dans l’eau et l’éthanol sous forme de chlorhydrate
- Identification par IR-FT
- Essais de pureté : métaux lourds (Pb, arsenic), substances apparentées
- Dosage acido-basique par la soude pour doser le HCl si la molécule est sous forme de chlorhydrate
Classification des antidépresseurs Amitriptyline et ses dérivés ?
- Activité de profil sédatif et anxiolytique
- SAUF : Dosulépine = intermédiaire
Caractéristiques de la structure générale de l’amitriptyline ?
- Amitriptyline : cycle central
entièrement carboné et présence d’une double liaison exocyclique (X=CH2)
Quelles sont les possibles modulation structurales des dérivés de l’amitriptyline ?
Possibilités d’un hétéroatome dans le cycle central :
- X = Oxygène
- X = Souffre
Quelles sont les molécules apparentés au tricycliques ?
- Tianeptine (Strablon)
- Amoxapine (Defanyl)
Caractéristiques de la tianeptine ?
- assimilé à un stupéfiant
- liaison 10-11 = sulfamide
- atome d’azote est sur la chaîne latérale
- chaîne latérale=principal site de métabolisation
- ATD intermédiaire
- Molécule de 3ème intention
Caractéristiques de l’amoxapine ?
- métabolite actif de la Loxapine (neuroleptique)
- ATD sédatif
- structure de 3 cycles fusionnés et au centre un cycle à 7C
- Fonction amidine stable
Origine des antidépresseurs tétracycliques ?
Issues de nombreuses modifications structurales (pharmaco modulations) à partir de l’imipramine → structures tétracycliques
Structure générales des antidépresseurs tétracycliques ?
Fusion à une pipérazine = profil antidépresseurs “atypique”
Quelles sont les molécules d’antidépresseurs tétracycliques ?
- Miansérine : X=CH
- Mirtazapine (Norset) : X=N, première intention
- Maprotiline
Caractéristiques du Maprotiline ?
Bicycle ponté fusionné de chaque côté à des noyaux benzéniques : profil type imipramine
Propriétét des antidépresseurs tricyclique + maprotiline ?
- tous une action thymo-analeptique
- 3 principales caractéristiques :
- efficaces 2 cas sur 3
- délai d’action est de 2 à 3 semaines → surveillance du patient selon sa tendance suicidaire
- potentialité de toxicité cardiaque
Caractéristiques de l’action des antidépresseurs tricyclique et de la maprotiline ?
→ Action non sélective : recapture de plusieurs NT
* certaine affinité pour de nombreux autres récepteurs
* anti-H1, anticholinergiques → leur donne d’autres indications et certains EI
Action pharmacologiques des antidépresseurs tricycliques et de la maprotiline ?
- effet antidépresseur
- Actions sur d’autres récepteurs post-synaptiques
Caractéristiques de l’effet antidépresseur des tricyclique et de la maprotiline ?
inhibent la recapture présynaptique de toutes les monoamines = mécanisme général pas de monoamines spécifiques
Quels sont les EI des antidépresseurs tricycliques et de la maprotiline ?
● Anti-H1 : somnolence et prise de poids
● Anticholinergiques
● Adrénolytiques : anti-α1 et entraînent une hypotension orthostatique
● Sur canaux ioniques à calcium et à sodium → troubles cardiovasculaires
Quels sont les Ei “bénéfiques” des antidépresseurs tricyclique et de la maprotiline ?
- Action antalgique : sur les douleurs chroniques neurogènes et la migraine => amitriptyline, imipramine et clomipramine.
/!\ action à des doses inférieures que pour l’activité antidépressive
Quelles sont les principales indication des antidépresseurs tricycliques et de la maprotiline ?
- TTT curatif de l’épisode dépressif majeur => les + efficaces dans les dépressions endogènes
- Certains plutôt sédatifs et anxiolytiques (polycyclique) → dépressions avec bcp d’anxiété
- Certaines intermédiaires → réservé aux dépressions avec un peu d’anxiété et inhibition ++
- prévention des rechutes avec dépression unipolaire
Quelles sont les “autres” indication des antidépresseurs tricycliques et la maprotiline ?
/!\ posologies différentes
* TOCS
* anxiété névrotique
* akinésie
* états dépressifs et parkinsoniens
* boulimie
* troubles phobiques
* douleurs rebelles aux antalgiques classiques
* pédiatrie : énurésie et terreurs nocturnes
Pharmacocinétique de l’imipramine ?
- premier passage hépatique important (→ biodisponibilité faible à modérée)
- Forte lipophilie : liaison aux protéines plasmatiques très forte, + passe le placenta et dans le lait et la BHE
- Métabolisation importante : déméthylation, donne la désipramine = métabolite actif
- Elimination principalement urinaire (1⁄2 vie = 19H)
EI des antidépresseurs tricycliques et la maprotiline ?
- Les + fréquents : actions anticholinergiques => bouche sèche, constipation, mydriase, vision trouble, aggravation du glaucome et rétention urinaire => délire ou hallucination en cas d’intoxication
- Les + préoccupants = effets cardiovasculaires
- Liés à la maladie = inversion trop brutale de l’humeur, avec un état maniaque
- Les effets centraux = insomnie ou somnolence, confusion, crises convulsives, avec baisse du seuil épileptogène
Quelles sont les CI majeurs pour les antidépresseurs tricyclique et la maprotiline ?
- Infarctus du myocarde récent
- Glaucome par fermeture de l’angle
- Hypertrophies et adénomes prostatiques
- Hypersensibilité ou allergies
- IMAO non-sélectifs
Caractéristiques de l’action des antidépresseurs tétracycliques ?
- Ne fonctionnent pas comme les imipraminiques.
- Appelés atypiques.
*même efficacité que les tricycliques - pas de toxicité cardiaque, et - d’effet anticholinergique central
Caractéristiques de l’action de la tianéptine ?
- AD Intermédiaire
- TTT d’un état dépressif majeur
- molécule classée assimilé stupéfiant
- Mécanisme complexe (modulateur glutamatergique et inducteur recapture sérotoninergique)
- Pas d’effet anticholinergique mais entraine une dépendance
Caractéristiques de l’action de la mirtazapine ?
- sédative et anxiolytique
- épisodes dépressifs majeurs
- antagoniste NA et sérotoninergique (5HT) spécifique (=ANASS)
- potentialise directement la transmission noradrénergique et sérotoninergique
- effet + rapide que les
tricycliques
→ Efficacité comparable aux antidépresseurs tricycliques
Quels sont les EI de la mirtazapine ?
- prise de poids + somnolence = liée à une action légèrement anti-H1
- agranulocytose = destruction massive des PNN (rare)
Caractéristiques de l’action de la misansérine ?
- AD sédatif et anxiolytique
- état dépressif de toute nature
- mécanisme complexe et pas vraiment compris (antagoniste / agoniste inverse pour récepteurs histamine, sérotonine et adrénergique)
EI de la misansérine ?
agranulocytoses
