Chimie thérap : ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES (1) Flashcards
* 30/09/24 *=> JEAN
Principe de la buspirone ?
Agit sur les neurones sérotoninergiques, bloque la libération de sérotonine et donc met au repos le système excitateur
Principe des BZD ?
- Récepteurs GABA-Adrénergique
- système inhibiteur
- modulation sensibilité des R post synaptiques GABA-A
- On stimule ce système pour inhiber le psychisme
Caractéristiques du fonctionnement des anxiolytiques ?
substance qui soulagent, réduisent ou suppriment les symptômes d’anxiété aiguë, subaiguë, ou chronique et provoquent une sédation
Objectif des anxiolytiques ?
- supprimer l’angoisse
- traite un trouble névrotique
- Ttt symptômatiques
Quelles sont les caractéristiques des anxiolytiques ?
- Sédatif de l’angoisse/anxiété
- Tranquillisants mineurs
- Aucun effet antipsychotique ni antidépresseurs
→ traitement symptomatique
Définition de l’anxiété selon l’OMS ?
- sentiment pénible d’attente
- peur sans objet
- crainte d’un danger imprécis
- sentiment d’insécurité indéfinissable
- sentiment de danger dont le contenu siège dans l’inconscient
Impact de l’anxiété sur la vie du patient ?
- modifications physiologiques et comportementales
- sentiment de peur et d’appréhension qui s’accompagne de symptômes
Quels sont les symptômes de l’anxiété ?
- sueur
- mal à dormir
- peu
- perte d’appétit
- nervosité
- palpitation
- respiration superficiel inefficace qui peut entraîner un malaise
- sensation d’étouffement
- vertiges
- tremblements…
Quels sont les différents types d’anxiétés ?
- Anxiété aiguë : - 6 mois → réaction à un événement++
- Anxiété chronique : pathologique, on ne peut pas toujours identifier la raison de ce stress → + 6 mois souvent
Quelles sont les bases biologiques et pharmacologique de l’anxiété ?
- Système GABA
- Système noradrénergique
- Système sérotoninergique
=> Dysfonctionnement
Durée max d’une prescription d’anxiolytiques ?
12 sem
Comment choisir le type d’anxiolytiques ?
Choix molécule en fonction :
* de son profil pharmacologique
* du patient
Classification des anxiolytiques ?
o BDZ
o Antihistaminique H1 (hydroxyzine = atarax)
o Azaspirodescanediones : agoniste sérotoninergique types 5HT1A : comparable au BZD mais pas de dépendance, réponse - rapide, peu utilisé en France
o Divers
o Antidépresseurs
o Neuroleptiques
o Beta bloquant
o Autres
Caractéristiques du cycle de sommeil ?
- succession de 4 à 6 cycles/
nuit - 1 cycle dure environ 1H30.
- 1 cycle en temps normal =
- 50% sommeil léger
- 25% sommeil profond
- 25% sommeil paradoxal
Choix des neurotransmetteurs ?
Fonction des différentes phases du sommeil à traiter :
* Acétylcholine = sommeil paradoxal, endormissement
* Gaba = endormissement (système inhibiteur)
* Catécholamine, sérotonine = sommeil léger
* Rien de précis pour sommeil profond
Définition de l’insomnie ?
→ Altération de la durée et /ou de la qualité du sommeil
3 troubles :
- Difficulté d’endormissement
- Sommeils entrecoupé de réveils avec incapacité de se rendormir
- Sommeil non réparateur avec réveil pénible
Caractéristiques des hypnotiques ?
- psycholeptiques selon Delay et Deniker
- But = procurer un état de sommeil aussi proche que l’état de sommeil normal
- ttt symptomatique
Base biologique de l’insomnie ?
Nbeux médiateurs régulateurs (acétylcholine, dopamine, sérotonine, GABA, mélatonine)
Classification des différents hypnotiques ?
- Hypnotiques vrais
- Médicaments favorisant les influences hypnogènes
Caractéristiques des hypnotiques vrais ?
- BZD : profil d’action + rapide que les BZD anxiolytiques (élimination + rapide) : Prescription limitée à 4 sem
- Apparentés au BZD : Prescription limitée à 4 sem
- Agonistes de la mélatonine (circadin) * Antihistaminique H1 (doxylamine, alimémazine)
Caractéristiques des médicaments favorisant les influences hypnogènes ?
- Sédatifs divers (bromures, phytothérapie, homéo…)
- Neuroleptiques sédatifs
- Antidépresseurs sédatifs
Règles de prescription pour les anxiolytiques et les hypnotiques ?
- Durée de prescription courte : 4 sem pour les hypnotiques (BZD et apparentés) et 12 pour les anxiolytiques
- Dose efficace minimale (DEM)
- Arrêt progressif (phénomène de dépendance)
Quels sont les principaux risque d’utilisation des hypnotiques (ou BZD) ?
/!\ aux pictogrammes sur les boîtes par rapport à la conduite principalement pour avertir les patients de la fonction sédative et des dangers que cela peut engendrer
Caractéristique de la première BZD synthétisée ?
- Chlordiazépoxide
- 1ère benzodiazépine mais il est instable
- dû à la fonction amidine
- hydrolysée dans les milieux physiologiques
Comment passer du clorodiazépoxide au diazépam ?
moduler structure pour donner le diazépam (1-4
benzodiazépinone) : chef de file des BDZ
Structures des BDZ ?
- bicycle composé d’un benzène + une diazépine :
- Cycle heptagonal (7)
- 3 doubles liaisons
- Avec 2 (di) azotes en 1,4 généralement (ou 1,5 ou 2,3 ou 1,2)
Classification des BDZ ?
- Distinguer les 1,4 Diazépine :
- 1,4 Benzodiazépine
- Composés tricycliques : un 3ème cycle à 5 (triazolo-, diazolo ou imidazolo)
- 1,4-Thiénodiazépine : fusion avec un thiophène à la place d’un benzène
- autres diazépines :
- 1,5-Benzodiazépine
- 2,3-Benzodiazépine
Nomenclature de la DCI des 1,4 BDZ ?
Suffixe « pam », segment clé « azépam »
Structure générale des 1,4 BDZ ?
- Cycle A = benzène
- Cycle B = diazépine
- Azotes en 1 et 4
- Position 7 la plus important : toujours substituée avec un
électroattracteur => cette position qu’on détermine si c’est un hypnotique ou un anxiolytique - Site 3 : site principal de la métabolisation
Caractéristiques structural du diazépam ?
- Carbonyle en 2
- Chloré en 7 : caractère anxiolytique ou hypnotique à la molécule
- Méthylé en 1 : alkylation de l’atome d’azote ; site de métabolisation
- En 5 : benzène non substitué
Famille thérapeutique du valium ?
Valium appartient aux anxiolytiques et anti épileptiques
Quelles sont les possibles substitution des 1,4 BDZ ?
- Carbonyl en 2 est fréquent : diazépam, chlorazépate dipotassique
- Substitution en 7
Caractéristiques des substitutions en 7 des 1,4 BDZ ?
● Cl : Diazépam, Lorazépam
● NO2 : Clonazépam, Flunitrazépam, Nitrazépam (-I ; -M) donne de puissants hypnotiques
● Alkylation sur l’azote en 1 : petit groupements
● Cycle C : souvent benzène, souvent substitué en ortho
● Alcool ou acide en 3 : possibilité d’obtenir un acide, un ester ou un alcool mais le + souvent non substitué = site de métabolisation
Quelles sont les impacts des substituant en R3 des BDZ ?
- si alcool : pas de métabolisation
- si acide : on forme un sel→ mol soluble dans eau→ injectable
- si ester : pro-drogue
Caractéristiques des 1,4 BDZ tricyclique ?
⇨ Suffixe « zolam » segment clé « azolam »
⇨ 3 cycles fusionnés
Quels sont les dérivés tricycliques des 1,4 BDZ ?
- Triazolo-1,4-benzodiazépines : Alprazolam (Xanax®), Estazolam → 3 atomes d’azotes
- Diazolo-1,4-benzodiazépines (imidazo-1,4-BZD) : Loprazolam, Midazolam (Hypnovel®) → 2 atomes d’azotes
Caractéristiques du Loprazolam ?
- Donc ce 3eme cycle
augmente la composante hypnotique !! - sauf alprazolam qui est utilisé comme anxiolytique
Caractéristiques des Thiéno-1,4-diazépine ?
- Clotiazépam (Vératran®)
- benzène est remplacé par un thiophène = cycle isostère
- Fusion d’un noyau 1,4-diazepinone avec un noyau
thiophène
Nomenclature DCI des 1,5 BDZ ?
⇨ Suffixe « zam », segment clé « azam »
Structure générale des 1,5 BDZ ?
- Cycle A = benzène
- Cycle B = diazepine avec azotes en 1 et 5
Exemple d’une 1 molécule 1,5 BDZ ?
- Clobazam (Urbanyl)
- 2 fonctions lactames
- autre atome d’azote est également alkylé
- noyau benzénique porte un groupement électroattracteur en 7
- anxiolytique
- utilisé comme antiépileptique
Nomenclature DCI des 2,3 BDZ ?
⇨ Suffixe « pam » segment clé « opam »
Structure générale des 2,3 BZD ?
- Cycle A = benzène
- Cycle B = diazépine avec azotes en 2 et 3
Molécules 2,3 BZD ?
Tofisopam (Seriel)
Caractéristiques du cycle A des 1,4 BZD ?
- benzène
- groupement électro-attracteur nécessaire pour l’activité en position 7 du cycle A
Rôle de la substitution R7 du cycle A des 1,4 BZD ?
groupement électro-attracteur module l’activité anxiolytique / hypnotique / sédative :
- Activité sédative : NO2 > CF3 > F > Cl > Br
- Hypnotiques (NO2 ++) => fortement attracteur
- Anxiolytiques (Cl, Br) => faiblement attracteur
Rôle du NO2 dans le cycle A des 1,4 BZD ?
- Nitrazépam : hypnotique
- antiépileptiques : Clonazépam
- Effet sédatif du NO2
: retrouvé dans les hypnotiques et antiépileptiques
Pourquoi le cycles A des 1,4 BZD est peu substitué ?
- Toute autre substitution sur cycle A entraîne une ↓ ou suppression de l’activité
- si on ajoute un groupement électro-donneur (alkyle, méthyl, éthyl) en 7, on diminue l’activité
Substitution de la position R1 du cycle B des 1,4 BZD ?
- Soit rien
- Soit on ajoute un groupement alkyle : H ou un alkyl CH3 ou C2H5
=> Alkylation augmente l’activité → mol lipophile → on rallonge la ½-vie → passage BHE
Substitution de la position 2 du cycle B des 1,4 BZD ?
Le + souvent un C = O (carbonyl → benzodiazépinone) = très favorable à l’activité
Substitution de la position 3 du cycle B des 1,4 BZD ?
- souvent non substituée (libre) par un R, généralement libre
- emplacement favorable pour une hydroxylation => siège du métabolisme
- 2 cas de substitutions possibles : R3 = COOH ou R3 = OH
- autre substitution que, la fonction carboxylique, ester ou OH, on aura une diminution de l’activité, voir une perte
Impact d’une substitution R3 = COOH en 3 du cycle B des 1,4 BZD ?
- Formation d’un sel
- Intéressant pour faire des formes injectables car hydrosoluble
- ou COOR : prodrogues
Impact d’une substitution R3 = OH en 3 du cycle B des 1,4 BZD ?
alcool secondaire
Substitution de la position 4,5 du cycle B des 1,4 BZD ?
*double liaison carbone-azote = imine
* Réduction de la double liaison 4,5 ou migration de la double liaison en 3,4 entraîne une diminution / perte de l’activité
Substitution de la position 5 du cycle B des 1,4 BZD ?
- On a toujours un cycle aromatique (cycle C)
- Généralement un benzène (99%) pouvant être substitué en ortho par un électro-attracteur (Cl ou F)
- Hétérocycle = pyridine (Bromazépam) ; cyclohexane ; cycloprine
- phényl reste électroattracteur
Principe des BZD tricycliques ?
Cycle polyazoté fusionné avec les positions 1 et 2
- Triazol → triazolo
- Imidazol → imidazolo ou diazolo
Caractéristiques des Tricycliques par rapport à sa structure ?
- Molécule avec un métabolisme + rapide
- Molécule + hydrophile car + d’atome d’azote mais toujours lipophile afin d’atteindre le SNC
- Hypnotiques avec une demi-vie d’élimination courte
- Métabolisme rapide, augmente la puissance de l’effet sédatif
Caractéristiques du Flumazénil ?
- antagoniste GABA A des benzodiazépines1,4 tricyclique
- pas le cycle benzénique qui “pendouille” à la place on a un lactame
Caractérisation des BZD ?
- Toutes des solides : blancs ou jaunes
- Insolubles dans l’eau
- Photosensibles : pose des pb de conservation
- Dosage par HPLC
- Identification => spectre infrarouge = empreinte digitale d’une molécule
D’où vient l’insolubilité des BZD dans l’eau ?
- Noyau aromatique = structures apolaires
- Sauf cas des sels => tricycliques, acide carboxylique en position 3
- grande majorité des BZD sont solubles dans les solvants organiques type acétone, alcools
Quelles sont les principales caractéristiques chimiques des BZD ?
- Bases faibles
- Acides faibles
- Sensibles à l’hydrolyse plutôt acide
Caractéristiques de la fonction basiques des BZD ?
Fonction imine → Double liaison disponible (trouvable en spectre IR)
Caractéristiques de la fonction acides des BZD ?
- Benzodiazépinones non-substituées en N1
- Présentes une tautomérie
Quelles sont les fonctions chimiques des des BZD sensibles à l’hydrolyse ?
Imide et amide
=> Pose un pb au niveau de la conservation et de la synthèse
Conservation des BZD ?
conserver dans un milieu
sans lumière et sec pour éviter toute hydrolyse
Contrôle qualité des BZD ?
- Aspect : solide blanc / jaune
- Point de fusion : fonction de la pureté d’un composé (trop d’impuretés tendance à l’abaisser)
- Identification => IR-FT on compare le spectre au spectre d’un composé
référence (témoin)
Quels sont les essais qualitatifs réalisé sur les BZD ?
- Recherche d’impuretés de synthèse
- Recherche d’impuretés d’hydrolyse
Principe de la recherche d’impuretés d’hydrolyse pour les BZD ?
- Contrôler si le composé a bien été conservé que ce soit au cours de sa synthèse ou au cours de son stockage * On peut rechercher
des métaux lourds, des impuretés minérales
Principe de la recherche d’impuretés de synthèse pour les BZD ?
- Essais qualitatifs
- Voir si on n’a pas dans le composé des taux d’impuretés (métaux lourds, chlorures) trop importants
Quels sont les essais quantitatif réalisé sur les BZD ?
- Dosage = Essai quantitatif du dosage de la substance que l’on veut W
- substance contient une teneur maximum et une teneur minimum de la substance considérée
