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Chimie thérap : ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES (1) Flashcards

* 30/09/24 *=> JEAN

1
Q

Principe de la buspirone ?

A

Agit sur les neurones sérotoninergiques, bloque la libération de sérotonine et donc met au repos le système excitateur

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Q

Principe des BZD ?

A
  • Récepteurs GABA-Adrénergique
  • système inhibiteur
  • modulation sensibilité des R post synaptiques GABA-A
  • On stimule ce système pour inhiber le psychisme
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Q

Caractéristiques du fonctionnement des anxiolytiques ?

A

substance qui soulagent, réduisent ou suppriment les symptômes d’anxiété aiguë, subaiguë, ou chronique et provoquent une sédation

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4
Q

Objectif des anxiolytiques ?

A
  • supprimer l’angoisse
  • traite un trouble névrotique
  • Ttt symptômatiques
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Q

Quelles sont les caractéristiques des anxiolytiques ?

A
  • Sédatif de l’angoisse/anxiété
  • Tranquillisants mineurs
  • Aucun effet antipsychotique ni antidépresseurs
    → traitement symptomatique
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6
Q

Définition de l’anxiété selon l’OMS ?

A
  • sentiment pénible d’attente
  • peur sans objet
  • crainte d’un danger imprécis
  • sentiment d’insécurité indéfinissable
  • sentiment de danger dont le contenu siège dans l’inconscient
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7
Q

Impact de l’anxiété sur la vie du patient ?

A
  • modifications physiologiques et comportementales
  • sentiment de peur et d’appréhension qui s’accompagne de symptômes
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8
Q

Quels sont les symptômes de l’anxiété ?

A
  • sueur
  • mal à dormir
  • peu
  • perte d’appétit
  • nervosité
  • palpitation
  • respiration superficiel inefficace qui peut entraîner un malaise
  • sensation d’étouffement
  • vertiges
  • tremblements…
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9
Q

Quels sont les différents types d’anxiétés ?

A
  • Anxiété aiguë : - 6 mois → réaction à un événement++
  • Anxiété chronique : pathologique, on ne peut pas toujours identifier la raison de ce stress → + 6 mois souvent
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10
Q

Quelles sont les bases biologiques et pharmacologique de l’anxiété ?

A
  • Système GABA
  • Système noradrénergique
  • Système sérotoninergique
    => Dysfonctionnement
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11
Q

Durée max d’une prescription d’anxiolytiques ?

A

12 sem

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12
Q

Comment choisir le type d’anxiolytiques ?

A

Choix molécule en fonction :
* de son profil pharmacologique
* du patient

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13
Q

Classification des anxiolytiques ?

A

o BDZ
o Antihistaminique H1 (hydroxyzine = atarax)
o Azaspirodescanediones : agoniste sérotoninergique types 5HT1A : comparable au BZD mais pas de dépendance, réponse - rapide, peu utilisé en France
o Divers
o Antidépresseurs
o Neuroleptiques
o Beta bloquant
o Autres

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14
Q

Caractéristiques du cycle de sommeil ?

A
  • succession de 4 à 6 cycles/
    nuit
  • 1 cycle dure environ 1H30.
  • 1 cycle en temps normal =
    • 50% sommeil léger
    • 25% sommeil profond
    • 25% sommeil paradoxal
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15
Q

Choix des neurotransmetteurs ?

A

Fonction des différentes phases du sommeil à traiter :
* Acétylcholine = sommeil paradoxal, endormissement
* Gaba = endormissement (système inhibiteur)
* Catécholamine, sérotonine = sommeil léger
* Rien de précis pour sommeil profond

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16
Q

Définition de l’insomnie ?

A

→ Altération de la durée et /ou de la qualité du sommeil
3 troubles :
- Difficulté d’endormissement
- Sommeils entrecoupé de réveils avec incapacité de se rendormir
- Sommeil non réparateur avec réveil pénible

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17
Q

Caractéristiques des hypnotiques ?

A
  • psycholeptiques selon Delay et Deniker
  • But = procurer un état de sommeil aussi proche que l’état de sommeil normal
  • ttt symptomatique
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18
Q

Base biologique de l’insomnie ?

A

Nbeux médiateurs régulateurs (acétylcholine, dopamine, sérotonine, GABA, mélatonine)

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19
Q

Classification des différents hypnotiques ?

A
  • Hypnotiques vrais
  • Médicaments favorisant les influences hypnogènes
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20
Q

Caractéristiques des hypnotiques vrais ?

A
  • BZD : profil d’action + rapide que les BZD anxiolytiques (élimination + rapide) : Prescription limitée à 4 sem
  • Apparentés au BZD : Prescription limitée à 4 sem
  • Agonistes de la mélatonine (circadin) * Antihistaminique H1 (doxylamine, alimémazine)
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21
Q

Caractéristiques des médicaments favorisant les influences hypnogènes ?

A
  • Sédatifs divers (bromures, phytothérapie, homéo…)
  • Neuroleptiques sédatifs
  • Antidépresseurs sédatifs
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22
Q

Règles de prescription pour les anxiolytiques et les hypnotiques ?

A
  • Durée de prescription courte : 4 sem pour les hypnotiques (BZD et apparentés) et 12 pour les anxiolytiques
  • Dose efficace minimale (DEM)
  • Arrêt progressif (phénomène de dépendance)
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23
Q

Quels sont les principaux risque d’utilisation des hypnotiques (ou BZD) ?

A

/!\ aux pictogrammes sur les boîtes par rapport à la conduite principalement pour avertir les patients de la fonction sédative et des dangers que cela peut engendrer

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24
Q

Caractéristique de la première BZD synthétisée ?

A
  • Chlordiazépoxide
  • 1ère benzodiazépine mais il est instable
  • dû à la fonction amidine
  • hydrolysée dans les milieux physiologiques
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25
Q

Comment passer du clorodiazépoxide au diazépam ?

A

moduler structure pour donner le diazépam (1-4
benzodiazépinone) : chef de file des BDZ

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26
Q

Structures des BDZ ?

A
  • bicycle composé d’un benzène + une diazépine :
    • Cycle heptagonal (7)
    • 3 doubles liaisons
    • Avec 2 (di) azotes en 1,4 généralement (ou 1,5 ou 2,3 ou 1,2)
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27
Q

Classification des BDZ ?

A
  • Distinguer les 1,4 Diazépine :
    • 1,4 Benzodiazépine
    • Composés tricycliques : un 3ème cycle à 5 (triazolo-, diazolo ou imidazolo)
    • 1,4-Thiénodiazépine : fusion avec un thiophène à la place d’un benzène
  • autres diazépines :
    • 1,5-Benzodiazépine
    • 2,3-Benzodiazépine
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28
Q

Nomenclature de la DCI des 1,4 BDZ ?

A

Suffixe « pam », segment clé « azépam »

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29
Q

Structure générale des 1,4 BDZ ?

A
  • Cycle A = benzène
  • Cycle B = diazépine
  • Azotes en 1 et 4
  • Position 7 la plus important : toujours substituée avec un
    électroattracteur => cette position qu’on détermine si c’est un hypnotique ou un anxiolytique
  • Site 3 : site principal de la métabolisation
30
Q

Caractéristiques structural du diazépam ?

A
  • Carbonyle en 2
  • Chloré en 7 : caractère anxiolytique ou hypnotique à la molécule
  • Méthylé en 1 : alkylation de l’atome d’azote ; site de métabolisation
  • En 5 : benzène non substitué
31
Q

Famille thérapeutique du valium ?

A

Valium appartient aux anxiolytiques et anti épileptiques

32
Q

Quelles sont les possibles substitution des 1,4 BDZ ?

A
  • Carbonyl en 2 est fréquent : diazépam, chlorazépate dipotassique
  • Substitution en 7
33
Q

Caractéristiques des substitutions en 7 des 1,4 BDZ ?

A

● Cl : Diazépam, Lorazépam
● NO2 : Clonazépam, Flunitrazépam, Nitrazépam (-I ; -M) donne de puissants hypnotiques
● Alkylation sur l’azote en 1 : petit groupements
● Cycle C : souvent benzène, souvent substitué en ortho
● Alcool ou acide en 3 : possibilité d’obtenir un acide, un ester ou un alcool mais le + souvent non substitué = site de métabolisation

34
Q

Quelles sont les impacts des substituant en R3 des BDZ ?

A
  • si alcool : pas de métabolisation
  • si acide : on forme un sel→ mol soluble dans eau→ injectable
  • si ester : pro-drogue
35
Q

Caractéristiques des 1,4 BDZ tricyclique ?

A

⇨ Suffixe « zolam » segment clé « azolam »
⇨ 3 cycles fusionnés

36
Q

Quels sont les dérivés tricycliques des 1,4 BDZ ?

A
  • Triazolo-1,4-benzodiazépines : Alprazolam (Xanax®), Estazolam → 3 atomes d’azotes
  • Diazolo-1,4-benzodiazépines (imidazo-1,4-BZD) : Loprazolam, Midazolam (Hypnovel®) → 2 atomes d’azotes
37
Q

Caractéristiques du Loprazolam ?

A
  • Donc ce 3eme cycle
    augmente la composante hypnotique !!
  • sauf alprazolam qui est utilisé comme anxiolytique
38
Q

Caractéristiques des Thiéno-1,4-diazépine ?

A
  • Clotiazépam (Vératran®)
  • benzène est remplacé par un thiophène = cycle isostère
  • Fusion d’un noyau 1,4-diazepinone avec un noyau
    thiophène
39
Q

Nomenclature DCI des 1,5 BDZ ?

A

⇨ Suffixe « zam », segment clé « azam »

40
Q

Structure générale des 1,5 BDZ ?

A
  • Cycle A = benzène
  • Cycle B = diazepine avec azotes en 1 et 5
41
Q

Exemple d’une 1 molécule 1,5 BDZ ?

A
  • Clobazam (Urbanyl)
  • 2 fonctions lactames
  • autre atome d’azote est également alkylé
  • noyau benzénique porte un groupement électroattracteur en 7
  • anxiolytique
  • utilisé comme antiépileptique
42
Q

Nomenclature DCI des 2,3 BDZ ?

A

⇨ Suffixe « pam » segment clé « opam »

43
Q

Structure générale des 2,3 BZD ?

A
  • Cycle A = benzène
  • Cycle B = diazépine avec azotes en 2 et 3
44
Q

Molécules 2,3 BZD ?

A

Tofisopam (Seriel)

45
Q

Caractéristiques du cycle A des 1,4 BZD ?

A
  • benzène
  • groupement électro-attracteur nécessaire pour l’activité en position 7 du cycle A
46
Q

Rôle de la substitution R7 du cycle A des 1,4 BZD ?

A

groupement électro-attracteur module l’activité anxiolytique / hypnotique / sédative :
- Activité sédative : NO2 > CF3 > F > Cl > Br
- Hypnotiques (NO2 ++) => fortement attracteur
- Anxiolytiques (Cl, Br) => faiblement attracteur

47
Q

Rôle du NO2 dans le cycle A des 1,4 BZD ?

A
  • Nitrazépam : hypnotique
  • antiépileptiques : Clonazépam
  • Effet sédatif du NO2
    : retrouvé dans les hypnotiques et antiépileptiques
48
Q

Pourquoi le cycles A des 1,4 BZD est peu substitué ?

A
  • Toute autre substitution sur cycle A entraîne une ↓ ou suppression de l’activité
  • si on ajoute un groupement électro-donneur (alkyle, méthyl, éthyl) en 7, on diminue l’activité
49
Q

Substitution de la position R1 du cycle B des 1,4 BZD ?

A
  • Soit rien
  • Soit on ajoute un groupement alkyle : H ou un alkyl CH3 ou C2H5
    => Alkylation augmente l’activité → mol lipophile → on rallonge la ½-vie → passage BHE
50
Q

Substitution de la position 2 du cycle B des 1,4 BZD ?

A

Le + souvent un C = O (carbonyl → benzodiazépinone) = très favorable à l’activité

51
Q

Substitution de la position 3 du cycle B des 1,4 BZD ?

A
  • souvent non substituée (libre) par un R, généralement libre
  • emplacement favorable pour une hydroxylation => siège du métabolisme
  • 2 cas de substitutions possibles : R3 = COOH ou R3 = OH
  • autre substitution que, la fonction carboxylique, ester ou OH, on aura une diminution de l’activité, voir une perte
52
Q

Impact d’une substitution R3 = COOH en 3 du cycle B des 1,4 BZD ?

A
  • Formation d’un sel
  • Intéressant pour faire des formes injectables car hydrosoluble
  • ou COOR : prodrogues
53
Q

Impact d’une substitution R3 = OH en 3 du cycle B des 1,4 BZD ?

A

alcool secondaire

54
Q

Substitution de la position 4,5 du cycle B des 1,4 BZD ?

A

*double liaison carbone-azote = imine
* Réduction de la double liaison 4,5 ou migration de la double liaison en 3,4 entraîne une diminution / perte de l’activité

55
Q

Substitution de la position 5 du cycle B des 1,4 BZD ?

A
  • On a toujours un cycle aromatique (cycle C)
  • Généralement un benzène (99%) pouvant être substitué en ortho par un électro-attracteur (Cl ou F)
  • Hétérocycle = pyridine (Bromazépam) ; cyclohexane ; cycloprine
  • phényl reste électroattracteur
56
Q

Principe des BZD tricycliques ?

A

Cycle polyazoté fusionné avec les positions 1 et 2
- Triazol → triazolo
- Imidazol → imidazolo ou diazolo

57
Q

Caractéristiques des Tricycliques par rapport à sa structure ?

A
  • Molécule avec un métabolisme + rapide
  • Molécule + hydrophile car + d’atome d’azote mais toujours lipophile afin d’atteindre le SNC
  • Hypnotiques avec une demi-vie d’élimination courte
  • Métabolisme rapide, augmente la puissance de l’effet sédatif
58
Q

Caractéristiques du Flumazénil ?

A
  • antagoniste GABA A des benzodiazépines1,4 tricyclique
  • pas le cycle benzénique qui “pendouille” à la place on a un lactame
59
Q

Caractérisation des BZD ?

A
  • Toutes des solides : blancs ou jaunes
  • Insolubles dans l’eau
  • Photosensibles : pose des pb de conservation
  • Dosage par HPLC
  • Identification => spectre infrarouge = empreinte digitale d’une molécule
60
Q

D’où vient l’insolubilité des BZD dans l’eau ?

A
  • Noyau aromatique = structures apolaires
  • Sauf cas des sels => tricycliques, acide carboxylique en position 3
  • grande majorité des BZD sont solubles dans les solvants organiques type acétone, alcools
61
Q

Quelles sont les principales caractéristiques chimiques des BZD ?

A
  • Bases faibles
  • Acides faibles
  • Sensibles à l’hydrolyse plutôt acide
62
Q

Caractéristiques de la fonction basiques des BZD ?

A

Fonction imine → Double liaison disponible (trouvable en spectre IR)

63
Q

Caractéristiques de la fonction acides des BZD ?

A
  • Benzodiazépinones non-substituées en N1
  • Présentes une tautomérie
64
Q

Quelles sont les fonctions chimiques des des BZD sensibles à l’hydrolyse ?

A

Imide et amide
=> Pose un pb au niveau de la conservation et de la synthèse

65
Q

Conservation des BZD ?

A

conserver dans un milieu
sans lumière et sec pour éviter toute hydrolyse

66
Q

Contrôle qualité des BZD ?

A
  • Aspect : solide blanc / jaune
  • Point de fusion : fonction de la pureté d’un composé (trop d’impuretés tendance à l’abaisser)
  • Identification => IR-FT on compare le spectre au spectre d’un composé
    référence (témoin)
67
Q

Quels sont les essais qualitatifs réalisé sur les BZD ?

A
  • Recherche d’impuretés de synthèse
  • Recherche d’impuretés d’hydrolyse
68
Q

Principe de la recherche d’impuretés d’hydrolyse pour les BZD ?

A
  • Contrôler si le composé a bien été conservé que ce soit au cours de sa synthèse ou au cours de son stockage * On peut rechercher
    des métaux lourds, des impuretés minérales
69
Q

Principe de la recherche d’impuretés de synthèse pour les BZD ?

A
  • Essais qualitatifs
  • Voir si on n’a pas dans le composé des taux d’impuretés (métaux lourds, chlorures) trop importants
70
Q

Quels sont les essais quantitatif réalisé sur les BZD ?

A
  • Dosage = Essai quantitatif du dosage de la substance que l’on veut W
  • substance contient une teneur maximum et une teneur minimum de la substance considérée

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