Chimie thérap : Récepteurs nucléaires aux stéroïdes

Question 1

Points commun entre tous les stéroïdes, vitamines A et D et hormones thyroïdiennes ?

Answer 1

Le mécanisme d’action est commun à tous les stéroïdes (sexuels ou non), aux vitamines A et D + aux hormones thyroïdiennes

Question 2

Quels sont les récepteurs sur lesquels agissent les stéroïdes ?

Answer 2

Récepteurs nucléaires : au niveau du noyau, de l’ADN → induisent synthèse d’ARN par le biais de famille de facteurs de transcription
: ADN → ARN → synthèse de protéines.

Question 3

Quels sont les différents groupes de récepteurs sur lesquels agissent les stéroïdes ?

Answer 3

• Groupe A : Œstrogènes
• Groupe B : Estrogen related receptor
• Groupe C :
  ● Glucocorticoïdes
  ● Minéralocorticoïdes
  ● Progestérones
  ● Androgènes

Question 4

Caractéristiques de la réponse de l’action des stéroïdes ?

Answer 4

Elle est longue / lente

Question 5

Quels sont les domaines les plus important sur les récepteur nucléaires ?

Answer 5

• Domaine E : domaine de liaison du ligand (très spécifique) ou LBD
• Domaine C : domaine de liaison à
  l’ADN ou DBD

Question 6

Quelles sont les étapes d’action des stéroïdes ?

Answer 6

1. Hormone (lipophile) traverse la membrane Cr
2. Déplacement de la protéine chaperonne : Hit Choc Protein : maintient le Récepteur sous une forme inactive: du récepteur et fixation du stéroïde
3. Dimérisation du complexe stéroïde-récepteur (couple stéroïde-récepteur x 2) = forme active du récepteur
4. Translocation dans le noyau (traverse via un canal nucléaire)
5. Fixation sur l’ADN (sur un domaine spécifique HRE : hormone response element) => modification conformationnelle ADN, le déroule spécifiquement sur certaines zones pour pouvoir avoir accès aux enzymes
6. Activation de la transcription des gènes cibles (ARNm)
7. Synthèse de protéines via ribosomes → action

Question 7

Caractéristiques du domaine C des récepteurs nucléaires ?

Answer 7

• 2 hélices α disposées perpendiculairement
• interagit avec un motif hexamérique de 6 paires de base = zone de reconnaissance particulière de l’ADN
• arrangement de 6 pdb = palindromique
• 2 doigts de Zn

Question 8

Rôles des doigts de Zinc du domaine C des récepteurs nucléaires ?

Answer 8

• 1er : rôle crucial dans l’interaction des 2 hélices α, pour maintenir la perpendicularité des 2 hélices → permet la zone de reconnaissance
• 2ème : permet de maintenir une distance particulière entre les dimères → reconnaissance fine : explique pourquoi les oestrogènes ont une activité pharmacologique particulière

Question 9

Qu’entraine la liaison du ligand au niveau du domaine E des récepteurs nucléaires ?

Answer 9

Mouvement de l’hélice H12 => fermeture de la poche “mouse trap” → changement conformationnel du récepteur → activation
= Stabilisation dynamique

Question 10

Caractéristiques du domaine E des récepteurs nucléaires ?

Answer 10

• Domaine de liaison du ligand contient 12
  hélices α en “sandwich”
• Présence d’une cavité hydrophobe → accueil le ligand

Question 11

Principe de fonctionnement du domaine E des récepteurs nucléaires ?

Answer 11

Des molécules de structure chimique proche mais différente vont pouvoir interagir avec différentes cavités de différents R et ainsi voir les composés qui ont une activité plutôt androgénique, oestrogénique ou progestative ou encore glucocorticoïde