HC 8.6: Lymfomen, deel 2 Flashcards
maligne lymfomen:
- kanker ontstaan in kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten
- 2 grote groepen: Hodgkin Lymfoom en non-Hodgkin Lymfoom
incidentie van maligniteiten in Nl:
- 115.000 maligniteiten per jaar vastgesteld
- 9.925 hematologische maligniteiten
- 3.664 maligne lymfomen
incidentie maligne lymfomen:
- ongeveer 2000 agressieve non-Hodgkin lymfomen per jaar
- ongeveer 1200 folliculaire non-Hodgkin lymfomen per jaar
- ongeveer 500 Hodgkin lymfomen per jaar
microscopie van Hodgkin lymfoom:
- 5% van de tumor bestaat uit kwaadaardige cellen
- en 95% van de tumor bestaat uit ontstekingsinfiltraat, lymfocyten, plasmacellen en eosinofielen
- uitermate veel verbindweefseling in die klieren, veel sclerosering
- dat percentage kwaadaardige cellen is dus ook de reden dat je zo’n Hodgkin lymfoom wel eens mist als je met een naald er in prikt
dus voor Hodgkin lymfoom is maar in een minderheid van de gevallen een biopt met een naald toereikend.
in weefsel van een Hodgkin onder de microscoop zie je:
- veel ontstekingscellen met daartussen wat Hodgkin cellen
- die Hodgkin cellen, zijn meerkernige reuscellen
- en die kwaadaardige cellen in een Hodgkin Lymfoom heten: Reed Sternberg cellen
–> alleen als je die Reed Sternberg cellen ziet en als je die met immuno-histochemie aankleurt, pas dan kan je spreken van Hodgkin
non-Hodgkin lymfomen:
- grootste groep maligniteiten (40-50%) binnen de hematologie
- dat komt ook een beetje omdat Chronische Lymfatische Leukemie een vorm van non-Hodgkin lymfoom is en CLL is de meest voorkomende hematologische maligniteit
- ongeveer zestig verschillende non-Hodgkin lymfomen
- het non-Hodgkin lymfoom is niet één ziektebeeld (is een container begrip voor lymfeklier kanker)
- oorsprong in óf B- of T-lymfocyten of NK-cellen die in verschillende fasen van differentiatie maligne kunnen ontaarden
relatieve incidentie NHL subtypes:
- Diffuus grootcellig B-cel lymfoom komt het meest voor (30%)
- folliculair lymfoom is ongeveer 22% van alle NHL subtypes
- de rest van de non-hodgkin lymfomen is heel zeldzaam
B-cel ontwikkeling:
- precursor B-cellen ontstaan uit stamcellen
- het zijn dan nog naïeve B-cellen, die hebben op dat moment nog geen B-cel receptor
- uiteindelijk krijgt elke B-cel zijn eigen unieke B-cel receptor, die zijn eigen unieke epitoop kan herkennen
- en daar heb je er dus miljoenen van en iedere B-cel herkent een ander epitoop
- als een naïeve B-cel met zijn B-cel receptor in aanraking komt met zijn antigen, dan zullen er in het lymfatische weefsel (bijv. een kiemcentrum in een lymfeklier) een aantal dingen gebeuren
- de B-cel zal zich gaan delen, klonale expansie
- je krijgt dan somatische hypermutatie, dus er worden verschillende mutaties, vrij random in die B-cel receptor aangebracht
- en zo hou je uiteindelijk door selectie, klonen over met de sterkste affiniteit voor het antigen
- je krijgt dus uiteindelijk selectie van de B-cellen met de hoogste affiniteit
- dat zijn nog allemaal IgM moleculen, maar als gevolg van interactie met CD40 (ligand), wordt het een IgE of IgG
- en zo krijg je dus dat een B-cel, door al deze stappen te doorlopen, óf negatief wordt geselecteerd door de lage affiniteit en dus in apoptose gaat (Hodgkin ontstaat uit die apoptotische cellen die niet dood gaan)
- óf ze worden geselecteerd door hun hoge affiniteit en dan verlaten ze de lymfeklier als memory cel of als plasma cel
–> in al deze stappen kunnen afwijkingen ontstaan aan de B-cellen
wat is een epitoop?
is een onderdeel van een antigen. dus een klein stukje van een eiwit, dat herkent kan worden door dus die B-cellen.
Non-Hodgkin lymfomen klinisch:
- nodaal: in de lymfeklier
- extranodaal: in de organen (bijv. in het oog of de maag)
- leuekmisch: in het bloed (is heel zeldzaam)
Gedrag: - indolent (chronisch) (patiënten hebben dit vaak al langere tijd, al meerdere lymfeklieren)
- agressief (snel) (varianten waarbij patiënten in relatief korte tijd, echt heftige klachten krijgen, die nog heftiger worden als je ze niet behandelt)
- zeer agressieve (zeer acuut)
diagnostiek van Hodgkin en non-Hodgkin lymfoom:
- bij voorkeur een lymfeklier excisiebiopt, waarbij de hele lymfeklier er uit wordt gehaald (je wil naast naar de individuele cellen ook kijken naar de architectuur van de hele lymfeklier)
- het alternatief hiervoor is een dikke naald biopt
- nooit een Fine Needle Aspiration (cytologische punctie), i.v.m. sample error
- een CT of PET-CT scan doe je over het algemeen pas na het stellen van de diagnose, als manier om te stadiëren
5 pijlers WHO classificatie lymfomen:
- moleculair: diffusie infiltraat, zie je haarden, grote cellen, kleine cellen (daar kijkt de patholoog naar)
- vervolgens met immunohistochemie kijken of het cellen zijn van B-cel, T-cel of NK-cel origine
- soms nog genetisch onderzoek met FISH, of karyotypering
- kijken naar de fysiologische tegenhanger, waar lijkt de cel het meest op, een hele vroege B-cel of is het verderop in de ontwikkeling fout gegaan (zo classificeren we die cellen dus)
- klinische kenmerken
we kijken dus aan de hand van markers op de B- en T-cellen, welk type lymfoom daar bij past/ het meest op lijkt.
vuistregel:
- alle CD getallen tussen 1 en 10, zijn waarschijnlijk T-cel markers
- alle CD getallen tussen de 10 en 23 zijn B-cel markers
soms kijken we dus naar de cytogenetica/genotyperingen, naar o.a. mutaties en translocaties:
zo is bijv. voor het Burkitt Lymfoom (een agressieve vorm van lymfeklierkanker) obligaat een t(8;14) aanwezig
t(8;14) bij Burkitt lymfoom:
het ‘MYC’ gen op chromosoom 8, vóór het IgH gen op chromosoom 14 wordt gelegd. het IgH staat altijd hard aan bij dit soort cellen. Nu komt het MYC-gen ineens naast die aan-knop te liggen, en omdat het IgH-gen altijd aanstaat, wordt het MYC-gen ook de hele tijd geactiveerd. en dan zie je dus dat een oncogen op een andere plaats komt te liggen en zo opeens veel hoger tot expressie komt.
translocatie die in 80% van de gevallen bij Folliculair lymfoom aanwezig is:
t(14;18)
welke translocatie zie je bij Mantelcel lymfoom?
t(11;14)
de fysiologische tegenhanger:
- je kijkt hierbij dus naar de verschillende stadia van ontwikkeling van de B-cel
- en dan kun je op basis daarvan kijken bij welk soort lymfoom dut het beste past
de kliniek is ook belangrijk om mee te nemen, je hebt namelijk bijv. het primair mediastinaal grootcellig B-cel lymfoom wat in het mediastinum voorkomt. of het primair CZS lymfoom wat een vorm van lymfeklierkanker is wat uitsluitend in de hersenen voorkomt.
je hebt ook zeldzame vormen van non-Hodkin lymfomen die in de huid voorkomen, zoals het mycosis fungoides cutaan T-cel lymfoom
als eenmaal de diagnose is gesteld, dan doe je een stadiëring middels een PET-CT scan. de stadiëring voor Hodgkin en non-Hodgkin is hetzelfde:
stadiëring volgens Ann-Arbor:
- stadium 1: 1 of meerdere lymfeklieren zijn aangedaan, in hetzelfde lymfeklier station
- stadium 2: 2 of meer afwijkende lymfeklieren in 2 verschillende lymfeklier stations (beperkt tot 1 kant van het diafragma)
- stadium 3: onafhankelijk van het aantal lymfeklier stations, maar wel aan beide kanten van het diafragma
- stadium 4: als het extranodaal is (bijv. beenmerg) of als er ingroei is in de extranodale organen. dus extranodale betrokkenheid (bijv. beenmerg, long, nier, huid)
1 uitzondering op de stadiëring:
- bij Hodgkin lymfoom kan je hebben dat een patiënt een stadium 1 heeft
- maar als het heel dicht tegen een long aan zit en er is dus een beetje infiltratie in een extranodaal orgaan
- dan noemen we het een stadium 1E
therapie Diffuus Large B-Cel Lymfoom (DLBCL):
- sinds 1970 geven we CHOP chemotherapie
- sinds 2000 is CHOP chemotherapie i.c.m. Rituximab (een monoclonaal anti-CD20 antistof) de standaard behandeling
standaard behandeling van iedereen met een CD20 positief B-cel lymfoom.
CHOP is een combinatie van chemotherapie:
- cyclofosfamide
- doxorubicine
- vincristine
- prednison
–> dit wordt poliklinisch elke 3 weken gegeven en meestal in totaal 6 keer
Rituximab:
- het antistof wat hiervoor gebruikt wordt is afkomstig van een muis
- het antistof is gericht tegen CD20
- dat deel, wat afkomstig is van de muis, is op het humane deel geplakt
- en dat is dus heel specifiek tegen CD20 wat op bijna alle B-cellen zit
werkingsmechanisme van Retuximab:
- ADCC (Antistof-afhankelijke Cel gemedieerde Cytotoxiciteit)
- CDC (Complement Gemedieerde Cytolysis)
- Apoptose (inductie directe celdood)
- ADP (Antistof-afhankelijke fagocytose door macrofagen)
- synergistisch effect cytostatica
het retuximab heeft dus verschillende eigenschappen, maar het leidt in ieder geval tot een verbetering van de prognose. doordat het veel meer apoptose induceer, omdat het ook je eigen afweercellen in contact brengt met de tumorcel.
naast het stadium, is er nog een andere belangrijke prognostische index, de IPI score:
- niks anders dan het optellen van een aantal prognostische factoren:
- de leeftijd (> 60 jaar)
- LDH (> 1x normaal)
- de performance status (>2)
- stadium 3 of 4
- meer dan 1 extranodale lokalisatie
–> voor iedere factor krijg je 1 punt (als het aanwezig is) en als je dan bijv. een score hebt van 0 tot 1, dan heb je een veel betere overleving dan wanneer je heel veel risicofactoren hebt
de IPI score is het meest accuraat, die gebruiken we ook het meest.
therapie DLBCL, stadium 1-2 zonder risicofactoren (ongeveer 10% van de patiënten):
- 3 kuren Rituximab + CHOP
- gevolg door ‘involved node’ radiotherapie
- hiermee bereik je een curatie van ongeveer 95%
–> dus patiënten met stadium 1-2 en lage IPI score hebben een hele goede prognose
alternatieve behandeling DLBCL stadium 1-2 zonder risicofactoren:
- bijv. bij jonge vrouwen waarbij het ovarium mee bestraald zou worden
- dan kan gekozen worden 4 keer Rituximab + CHOP
- nog 2 keer Rituximab en dus geen radiotherapie
therapie DLBCL stadium 1-2 MET risicofactoren en dus hogere IPI score (ongeveer 15% van de patiënten):
- 6 kuren Rituximab + CHOP
- curatie mogelijk bij 90%
therapie DLBCL stadium 3-4 (75% van de patiënten):
- 6 kuren Retuximab + CHOP
- 2 Retuximab
- 50-65% genezingskans (afhankelijk van de IPI score)
- indien patiënten niet fit genoeg zijn: R-mini-CHOP of R-CEOP (etoposide i.p.v. doxorubicine) (bijv. bij hartproblemen)
complicaties R-CHOP: Retuximab:
Retuximab geeft bij eerste toediening vrijwel altijd een allergische reactie
complicaties R-CHOP: Doxorubicine:
- haaruitval
- cardiale toxiciteit (cardiomyopathie) (als vervanging kan etoposide gegeven worden)
- mucositis
complicaties R-CHOP: Vincristine:
- polyneuropathie (PNP) (in de vingers, onder de voeten en soms autonoom)
- als deze klacht zodanig erg is, kan de dosis gehalveerd worden of wordt het vincristine uit de behandeling gehaald
- dit kan namelijk echt irreversibele schade geven
complicaties R-CHOP: Cyclofosfamide:
- mucositis
complicaties R-CHOP: chemo:
- anemie
- neutropenie en infecties
ongeveer 2/3 geneest na de eerste lijns behandeling (dus R-CHOP)
1/3 van de patiënten heeft een recidief of is refractair, waarbij ongeveer de helft responsief is op salvage therapie
- patiënten die een recidief hebben (binnen 12 maanden, snel na start behandeling) of geen respons hebben op de behandeling hebben veel slechtere Overall Survival
- patiënten die een late recidief hebben (na 1 jaar) hebben een relatief betere overlevingskans na salvage therapie
salvage therapie/tweede lijns behandeling:
- re-inductie chemotherapie, van Retuximab i.c.m. met een andere soort chemotherapie
- dat doe je 2 keer, waarna je een CT-scan maakt (kijken of er genoeg respons is op de behandeling)
- dan een 3e kuur gevolg door een stamcelverzameling
- vervolgens wordt de patiënt opgenomen en krijgt de patiënt een myeloablatieve vorm van chemotherapie
- 6 dagen lang krijgt een patiënt dan heel veel chemotherapie (alle stamcellen gaan hierdoor kapot)
- dan is er een dag ‘rust’ na al die chemotherapie
- dan worden die stamcellen weer aan de patiënt gegeven
stamcel transplantatie:
- opname van 4 weken (soms 3, soms 6)
- langdurige aplasie (het duurt lang voordat die stamcellen weer uitgroeien, zodanig dat de weerstand weer goed is) met kans op infectie
- patiënten krijgen mucositis (slijmvliezen raken aangedaan)
- patiënten kunnen gevoelig of allergisch reageren op medicatie
- de mortaliteit is ongeveer 1%
patiënten die primair refractair waren (te weinig respons na eerstelijns behandeling). patiënten die na twee eerdere behandelingen refractair zijn. patiënten die na een autologe SCT een recidief hebben.
deze patiënten hebben een hele slechte prognose.
deze patiënten hebben een mediane overleving van 6-7 maanden.
–> dit was voordat we CAR T-cellen ontwikkelden
CAR T-cellen:
- zijn genetisch gemanipuleerde T-cellen (CD8+ cytotoxische T-cellen)
- die cytotoxische T-cellen kunnen d.m.v. hun T-cel receptor een antigen herkennen en zo kunnen ze dus virus geïnfecteerde cellen of maligne cellen herkennen. ze kunnen in principe nooit lichaamseigen antigenen herkennen.
- wat je met genetische gemanipuleerde T-cellen doet, is dat je de T-cel receptor nabouwt op de manier zoals je het wilt, zodat hij een eiwit naar keuze kan herkennen
- je kan ook een heel artificieel construct maken. met alleen maar buiten de cel een antigen herkennend domein en binnen de cel een signalerend domein. dus dan heb je wel de eigenschappen van een T-cel receptor maar niet helemaal
- en die kun je vervolgens inbouwen in T-cellen
- je haalt T-cellen uit de patiënt
- vervolgens kun je d.m.v. knippen en plakken van DNA, het DNA dat codeert voor alle eiwitten die je wil hebben aan elkaar plakken
- en al dat DNA kun je vervolgens in een retrovirus dat T-cellen kan infecteren stoppen
- en wanneer de gastheer dan ‘geïnfecteerd’ wordt met dat DNA door dat virus, zal dat DNA in de gastheercel worden afgelezen tot de eiwitten die nodig zijn
- en dus zal die T-cel dan doordat hij geïnfecteerd is, naast zijn eigen T-cel receptor, in veelvoud dat genetisch gemodificeerde construct tot expressie brengen
die therapie met CAR T-cellen werkt heel goed. uit één studie bleek dat ongeveer 50% van de patiënten na 24 maanden nog steeds ziektevrij was en in leven.
wat ook bleek, is dat als je die CAR T-cellen geeft in de tweedelijns behandeling aan mensen die binnen 12 maanden een recidief hebben, dat dat superieur is aan de standaard behandeling.
het heeft dus meerwaarde om CAR T-cel behandeling VROEG te geven aan hoog risico patiënten, waarvan je weet dat autologe SCT waarschijnlijk niet gaat werken.
Toxiciteit CAR T-cellen therapie:
- de inbouw van het genetische materiaal, gebeurt vrij at random. je kan dus ook gewoon oncogenese bewerkstelligen (zeer zeldzaam)
- je kunt enorme expansie krijgen van T-cellen, waardoor je een soort koortssyndroom kan krijgen
- je kan neurologische bijwerkingen krijgen
- je kunt allergische bijwerkingen hebben
tijdstip optreden toxiciteit na CAR T-cellen therapie:
- tussen dag 2 en dag 9 is er die piek expansie van die T-cellen, dan krijgt een patiënt dus koorts met een beeld wat lijkt op een ernstige sepsis
- de patiënt kan echt doodziek worden, met bloeddruk daling, zuurstof behoefte, IC behoefte
- dat krijgen we eigenlijk altijd wel onder controle
- daar opvolgend zie je vaak neurologische problemen. kan heel mild maar ook heel ernstig zijn
- die klachten duren vaak wat langer, maar is meestal wel op dag 14-16 voorbij
Non-Hodgkin lymfoom en Hodgkin lymfoom: (soort conclusie)
diagnose
daarna stagering
prognostische factoren bepalen
behandeling
klinische presentatie folliculair lymfoom:
- pijnloze lymfklierzwelling (vaak hals)
- NHL kan ‘overal’ in het lichaam voorkomen
lymfklieren en organen - rustig (indolent) NHL
- vaak geen klachten!
- klachten tgv lokalisatie (pijn door druk, pneumonie)
- algemene klachten: B-symptomen
B-symptomen:
- koorts (onverklaarde persisterende temperatuur > 38°C)
- nachtzweten
- gewichtsverlies (meer dan 10% over een periode van 6 maanden)
kenmerken Burkitt Lymfoom:
- vaak bij oudere kinderen en jong volwassenen
- in abdomen (distale ileum, coecum, mesenterium)
- etranodaal (ovaria, nieren, mammae, CZS)
- vaak bulky, hoog LDH, hoog urinezuur
- verdubbelingstijd vaak < 24 uur
- zeer snelle groei, zeer agressief
