HC 13.2: Het vinden van de juiste dosering anti-kanker geneesmiddelen

Question 1

voordelen systemische therapie:

Answer 1

• uitkomsten van lokale therapie verbeteren
• langer leven en betere kwaliteit van leven
• verlichten van de ziektelast

Question 2

nadelen systemische therapie:

Answer 2

• bijwerkingen
• tijdsinvestering

Question 3

fase 1 van geneesmiddelen onderzoek:

Answer 3

• veiligheid van een (nieuw) geneesmiddel
• stapsgewijs op zoek naar de beste dosering voor vervolgonderzoek. en dan kom je uiteindelijk op een dosering uit die in fase 2 verder wordt onderzocht

Question 4

fase 2 van geneesmiddelen onderzoek:

Answer 4

• doorgaans wordt in single-arm studies (dus waar geen randomisatie in plaatsvindt) gekeken of het middel daadwerkelijk effectief is in de dosering die we in fase 1 hebben vastgesteld en die dus nog veilig wordt geacht
• hierbij wordt vooral gekeken naar de op korte termijn te meten effecten en responsen, en dus minder naar de lange termijn

Question 5

fase 3 van geneesmiddelen onderzoek:

Answer 5

• gerandomiseerd onderzoek in vergelijk met huidige standaardbehandeling
• eindpunten: overall survival (OS), Progression Free Survival (PFS)

Question 6

in fase 1 moet je dus gaan bepalen, wat de eerste dosering wordt die je gaat geven. je moet een beetje een midden weg vinden, je wil wel dat je middel effect heeft, maar je wil niet dat de bijwerkingen te heftig zijn. daarom begin je met:

Answer 6

• in vitro onderzoek, dus met cellen in schaaltjes
• daarbij wordt een hele reeks aan verschillende doseringen geprobeerd
• we kijken dan wat de dosering is waarbij we een signaal opvangen dat er een teken van effectiviteit is
• dit kunnen signalen zijn als: celdood, maar je kunt ook kijken naar processen in de cel

Question 7

als vanuit dat in vitro onderzoek gegevens verzameld zijn over de effectiviteit en bijwerkingen van een middel, dan wordt de stap gemaakt naar proefdier modellen:

Answer 7

• ook hierbij wordt stapsgewijs gekeken bij welke dosering er effectiviteit is
• maar ook bij welke doseringen er toxiciteit/bijwerkingen zijn

Question 8

daarna wordt gekeken: bij welke dosering in een proefdiermodel zie je dat het middel effectief wordt? en dat wordt dan vervolgens omgerekend naar de dosering voor mensen. en vervolgens wordt er nog een factor 5-10 verlaagd in die dosis, om uiteindelijk de startdosering voor mensen te bepalen.

Answer 8

er worden dus veiligheidsstappen gezet, zodat de kans dat je start op een dosering die meteen problemen kan geven, zo klein mogelijk is. maar dat je ook wel zo snel mogelijk bij een effectieve dosering komt, zodat je mensen niet onnodig blootstelt aan een middel dat geen effect heeft.

Question 9

we beginnen dan bij studies bij mensen, met de startdosering die bepaald is a.d.h.v. die proefdieren. en in die studie, wordt die startdosering stapsgewijs opgehoogd, om te zien welke dosering maximaal verdragen kan worden.

Answer 9

als je hierbij tegen een dosering aan loopt die te veel toxiciteit geeft, ga je weer een stapje naar beneden in de dosering.
–> en uiteindelijk wordt dus door die stapsgewijze ophoging bepaald, wat de aanbevolen dosering wordt voor de fase 2 studie

Question 10

die oplopende dosering en de daarbij oplopende schade/toxiciteit geldt voor o.a. chemotherapie. er is dus daarbij echt een dosis waarbij de toxiciteit zodanig hoog is, dat er een lagere dosering moet worden gegeven. maar…

Answer 10

bij immuuntherapie zie je dat bijvoorbeeld niet. daarbij is er geen maximaal verdraagbare dosis. daar wordt nu altijd maar gewoon de maximale dosis van gegeven.

Question 11

als eenmaal die aanbevolen fase 2 dosis is vastgesteld, wordt er vervolgens in een fase 2 studie gekeken binnen 1 of meerdere cohorten gekeken of het een effectief middel is.

Answer 11

klassiek gezien volgt er dan in het cohort waar een signaal van effectiviteit is aangetoond, een fase 3 studie. daarin wordt het middel tegen placebo gerandomiseerd of tegen de standaardbehandeling
–> en bij effectiviteit in de fase 3 studie, kan het middel dan geregistreerd worden

Question 12

we zien nu steeds vaker dat er na fase 2 al gekeken wordt of we al kunnen zeggen dat het middel zo effectief is, dat het meteen geregistreerd kan worden en dat er geen fase 3 nodig is

Question 13

basisprincipes van klinische farmacologie:

Answer 13

• farmacokinetiek
• farmacodynamiek

Question 14

farmacokinetiek:

Answer 14

wat het lichaam doet met het medicijn

Question 15

farmacodynamiek:

Answer 15

wat het medicijn doet met het lichaam

Question 16

arsenaal van de internist-oncoloog:

Answer 16

• chemotherapie
• hormoontherapie
• targeted therapie
• immunotherapie

Question 17

chemotherapie:

Answer 17

• toepassing sinds jaren 40-50
• dosering wordt doorgaans berekend o.b.v. lichaamsoppervlak (hiervoor is een formule ontwikkeld die het lichaamsoppervlak berekent a.d.h.v. gewicht en lengte)
• chemotherapie onderbreekt de celdeling op allerlei verschillende manieren
• er zijn inmiddels wel 2 soorten chemokuren die we in het EMC op een vaste dosering geven

Question 18

hormoontherapie:

Answer 18

• opheffen van hormonale stimulans van tumoren
• bijv. tamoxifen, aromataseremmers, LHRH-agonisten/antagonisten
• vaste dosering
• vooral oraal, ook wel een subcutaan of intramusculair

Question 19

targeted therapie:

Answer 19

• begon ongeveer 30 jaar geleden binnen de hematologie met imatinib
• grijpen heel precies aan op een bepaald proces in de cel

Question 20

hoe werkt targeted therapie op de processen in de cel?

Answer 20

• de RAS-RAF pathway is binnen de oncologie de meest aangedane route in de celdeling
• als die pathway actief is, gaat de cel delen
• normaal gesproken gaat de regulatie van de activatie van die pathway via extracellulaire receptoren
• als de stimulatie van die pathway wegvalt, stopt in de normale cel de celdeling
• maar zijn er mutaties in die pathway, dan staat die route continu aan en is er dus continu celdeling en ontstaat dus kanker
  –> de targeted therapieën die je hebt:
• proteïne kinase remmers remmen specifiek 1 eiwit in zo’n pathway, waardoor er een rem komt op de celdeling
• we kunnen ook de extracellulaire receptoren remmen, door monoklonale antilichamen
• waardoor stimulatie van die pathways niet meer mogelijk is

Question 21

je hebt geneesmiddelpompen. die er voor zorgen dat die geneesmiddelen in en uit cellen worden gepompt.

Answer 21

als die pompen niet goed werken, kan het zijn dat er een stapeling optreedt van het geneesmiddel in het lichaam. en dat het middel daardoor meer bijwerkingen geeft bij een bepaalde patiënt.

Question 22

ook het metabolisme van een individu heeft invloed op de werking van het geneesmiddel in het lichaam.

Question 23

we denken dat het vooral draait om de blootstelling aan het medicijn, als we het hebben over hoe het geneesmiddel werkt bij een individu. en er zijn dan weer een hoop factoren die daarmee gerelateerd zijn:

Answer 23

• ziekte-gerelateerde factoren
• lichaamsoppervlakte maten
• co-medicatie
• orgaan functie
• lifestyle
• genetische factoren
• lichaamskenmerken

Question 24

genetische factoren:

Answer 24

• die enzymen die een chemotherapie inactiveren of activeren, die zitten in je DNA gecodeerd
• op het moment dat er een foutje zit in dat DNA, waardoor een enzym heel veel minder actief wordt, kan dat hele grote gevolgen hebben

Question 25

een voorbeeld van genetische factoren die grote gevolgen kan hebben:

Answer 25

• het middel CAPECITABINE
• dat wordt 5-FU in je lichaam
• dat 5-FU wordt voor meer dan 80 geïnactiveerd door het enzym DPD
• van de rest wordt ongeveer 10-20% uitgescheiden via de urine
• en maar ongeveer 1-5% van het 5-FU wordt een actieve metaboliet en geeft dus cytotoxiciteit aan je tumorcellen, maar ook toxiciteit en dus bijwerkingen
  –> als door een genetische fout, het DPD enzym niet meer goed werkt, dan krijg je dus dat die 80% van het 5-FU ook voor een groot deel actieve metabolieten wordt. dat leidt dan dus tot meer tumorschade, maar ook tot fors meer bijwerkingen en soms zelfs tot dodelijke toxiciteit

Question 26

we hebben nu ongeveer 4-5 genetische/DNA fouten ontdekt in het DPYD gen (codeert dus voor DPD enzym). we gaan dus voor het starten van de capecitabine chemo, testen op die fouten in het DPYD gen.

Question 27

hoe zit het met genetische factoren bij het middel irinotecan?

Answer 27

• we testen voor het starten van deze behandeling op het UGT1A1, de ster 28 variant
• als hierbij alle twee de allelen afwijkend zijn, dan weten we dat we de dosis moeten verlagen
• UGT zorgt ervoor dat de actieve metaboliet van irinotecan inactief wordt gemaakt.
• als dat UGT dus niet goed werkt, krijg je stapeling van de actieve metaboliet

Question 28

tamoxifen wordt in het lichaam via CYP3A4 en CYP2D6 omgezet in endoxifen. het functioneren van die enzymen (CYP enzymen) kan per persoon verschillen. en het functioneren van die enzymen is bepalend voor hoeveel van het tamoxifen uiteindelijk endoxifen wordt.

Question 29

geneesmiddelen interacties bij tamoxifen:

Answer 29

• het functioneren van de enzymen CYP3A4 en CYP2D6 bepalen hoeveel tamoxifen er wordt omgezet in endoxifen (soort van de actieve/werkzame vorm van tamoxifen)
• als je bijv. Paroxetine slikt, wat een CYP2D6 remmer is, dan wordt de omzetting van tamoxifen naar endoxifen verhinderd/minder.
• het effect van de Tamoxifen wordt dus eigenlijk te niet gedaan door het Paroxetine

Question 30

CYP enzymen in de lever en geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP enzymen:

Answer 30

• ongeveer 1/3e van de geneesmiddelen wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4 enzym
• en ongeveer 1/3 van alle CYP enzymen in de lever, is het CYP3A4 enzym
• meer dan een kwart van de geneesmiddelen wordt gemetaboliseerd door het CYP2D6
• maar dat CYP2D6 is maar 2% van alle CYP enzymen in de lever
  –> er zit daar dus een enorme discrepantie tussen. dat is een enzym waarbij dus ook veel sneller die interacties bij zullen plaatsvinden, omdat er veel competitie is met andere middelen die door dat enzym gemetaboliseerd worden

Question 31

Grapefruit en interacties:

Answer 31

• grapefruit remt het CYP3A4 in de lever en de darmen
• gevolg: hogere concentraties van geneesmiddelen in het bloed, dus grotere kans op bijwerkingen

Question 32

roken en interacties:

Answer 32

• wanneer patiënten die roken, erlotinib krijgen, zien we dat ze veel sneller het erlotinib afbreken dan niet-rokers
• de gedachte is dat dat door inductie/activatie van 1 van die CYP enzymen komt, CYP1A

Question 33

Imatinib en sint jans kruid:

Answer 33

• ook hier zien we inductie van een CYP enzym, het CYP3A4
• waardoor het Imatinib sneller wordt afgebroken

Question 34

kunnen we niet gewoon meten wat er met een geneesmiddel in het lichaam van een individu gebeurt?

Answer 34

ja, door middel van Therapeutic Drug Monitoring (TDM), waarbij de spiegels van geneesmiddelen in het bloed gaan meten, maar de voorwaarde is dat je het dan al een keer gegeven hebt.

Question 35

er wordt wel veel onderzoek gedaan naar hoe we het Therapeutic Drug Monitoring kunnen inzetten, maar het is nog geen standaard praktijk. in EMC doen we het wel bij Tamoxifen.

Answer 35

sowieso kan het TDM niet bij elk geneesmiddel, het is namelijk afhankelijk van verschillende factoren of dit kan.

Question 36

monoklonale antilichamen kunnen aan de buitenkant van een cel, een bepaalde receptor blokkeren.