HC 13.2: Het vinden van de juiste dosering anti-kanker geneesmiddelen Flashcards
voordelen systemische therapie:
- uitkomsten van lokale therapie verbeteren
- langer leven en betere kwaliteit van leven
- verlichten van de ziektelast
nadelen systemische therapie:
- bijwerkingen
- tijdsinvestering
fase 1 van geneesmiddelen onderzoek:
- veiligheid van een (nieuw) geneesmiddel
- stapsgewijs op zoek naar de beste dosering voor vervolgonderzoek. en dan kom je uiteindelijk op een dosering uit die in fase 2 verder wordt onderzocht
fase 2 van geneesmiddelen onderzoek:
- doorgaans wordt in single-arm studies (dus waar geen randomisatie in plaatsvindt) gekeken of het middel daadwerkelijk effectief is in de dosering die we in fase 1 hebben vastgesteld en die dus nog veilig wordt geacht
- hierbij wordt vooral gekeken naar de op korte termijn te meten effecten en responsen, en dus minder naar de lange termijn
fase 3 van geneesmiddelen onderzoek:
- gerandomiseerd onderzoek in vergelijk met huidige standaardbehandeling
- eindpunten: overall survival (OS), Progression Free Survival (PFS)
in fase 1 moet je dus gaan bepalen, wat de eerste dosering wordt die je gaat geven. je moet een beetje een midden weg vinden, je wil wel dat je middel effect heeft, maar je wil niet dat de bijwerkingen te heftig zijn. daarom begin je met:
- in vitro onderzoek, dus met cellen in schaaltjes
- daarbij wordt een hele reeks aan verschillende doseringen geprobeerd
- we kijken dan wat de dosering is waarbij we een signaal opvangen dat er een teken van effectiviteit is
- dit kunnen signalen zijn als: celdood, maar je kunt ook kijken naar processen in de cel
als vanuit dat in vitro onderzoek gegevens verzameld zijn over de effectiviteit en bijwerkingen van een middel, dan wordt de stap gemaakt naar proefdier modellen:
- ook hierbij wordt stapsgewijs gekeken bij welke dosering er effectiviteit is
- maar ook bij welke doseringen er toxiciteit/bijwerkingen zijn
daarna wordt gekeken: bij welke dosering in een proefdiermodel zie je dat het middel effectief wordt? en dat wordt dan vervolgens omgerekend naar de dosering voor mensen. en vervolgens wordt er nog een factor 5-10 verlaagd in die dosis, om uiteindelijk de startdosering voor mensen te bepalen.
er worden dus veiligheidsstappen gezet, zodat de kans dat je start op een dosering die meteen problemen kan geven, zo klein mogelijk is. maar dat je ook wel zo snel mogelijk bij een effectieve dosering komt, zodat je mensen niet onnodig blootstelt aan een middel dat geen effect heeft.
we beginnen dan bij studies bij mensen, met de startdosering die bepaald is a.d.h.v. die proefdieren. en in die studie, wordt die startdosering stapsgewijs opgehoogd, om te zien welke dosering maximaal verdragen kan worden.
als je hierbij tegen een dosering aan loopt die te veel toxiciteit geeft, ga je weer een stapje naar beneden in de dosering.
–> en uiteindelijk wordt dus door die stapsgewijze ophoging bepaald, wat de aanbevolen dosering wordt voor de fase 2 studie
die oplopende dosering en de daarbij oplopende schade/toxiciteit geldt voor o.a. chemotherapie. er is dus daarbij echt een dosis waarbij de toxiciteit zodanig hoog is, dat er een lagere dosering moet worden gegeven. maar…
bij immuuntherapie zie je dat bijvoorbeeld niet. daarbij is er geen maximaal verdraagbare dosis. daar wordt nu altijd maar gewoon de maximale dosis van gegeven.
als eenmaal die aanbevolen fase 2 dosis is vastgesteld, wordt er vervolgens in een fase 2 studie gekeken binnen 1 of meerdere cohorten gekeken of het een effectief middel is.
klassiek gezien volgt er dan in het cohort waar een signaal van effectiviteit is aangetoond, een fase 3 studie. daarin wordt het middel tegen placebo gerandomiseerd of tegen de standaardbehandeling
–> en bij effectiviteit in de fase 3 studie, kan het middel dan geregistreerd worden
we zien nu steeds vaker dat er na fase 2 al gekeken wordt of we al kunnen zeggen dat het middel zo effectief is, dat het meteen geregistreerd kan worden en dat er geen fase 3 nodig is
basisprincipes van klinische farmacologie:
- farmacokinetiek
- farmacodynamiek
farmacokinetiek:
wat het lichaam doet met het medicijn
farmacodynamiek:
wat het medicijn doet met het lichaam
arsenaal van de internist-oncoloog:
- chemotherapie
- hormoontherapie
- targeted therapie
- immunotherapie
chemotherapie:
- toepassing sinds jaren 40-50
- dosering wordt doorgaans berekend o.b.v. lichaamsoppervlak (hiervoor is een formule ontwikkeld die het lichaamsoppervlak berekent a.d.h.v. gewicht en lengte)
- chemotherapie onderbreekt de celdeling op allerlei verschillende manieren
- er zijn inmiddels wel 2 soorten chemokuren die we in het EMC op een vaste dosering geven
hormoontherapie:
- opheffen van hormonale stimulans van tumoren
- bijv. tamoxifen, aromataseremmers, LHRH-agonisten/antagonisten
- vaste dosering
- vooral oraal, ook wel een subcutaan of intramusculair
targeted therapie:
- begon ongeveer 30 jaar geleden binnen de hematologie met imatinib
- grijpen heel precies aan op een bepaald proces in de cel
hoe werkt targeted therapie op de processen in de cel?
- de RAS-RAF pathway is binnen de oncologie de meest aangedane route in de celdeling
- als die pathway actief is, gaat de cel delen
- normaal gesproken gaat de regulatie van de activatie van die pathway via extracellulaire receptoren
- als de stimulatie van die pathway wegvalt, stopt in de normale cel de celdeling
- maar zijn er mutaties in die pathway, dan staat die route continu aan en is er dus continu celdeling en ontstaat dus kanker
–> de targeted therapieën die je hebt: - proteïne kinase remmers remmen specifiek 1 eiwit in zo’n pathway, waardoor er een rem komt op de celdeling
- we kunnen ook de extracellulaire receptoren remmen, door monoklonale antilichamen
- waardoor stimulatie van die pathways niet meer mogelijk is
je hebt geneesmiddelpompen. die er voor zorgen dat die geneesmiddelen in en uit cellen worden gepompt.
als die pompen niet goed werken, kan het zijn dat er een stapeling optreedt van het geneesmiddel in het lichaam. en dat het middel daardoor meer bijwerkingen geeft bij een bepaalde patiënt.
ook het metabolisme van een individu heeft invloed op de werking van het geneesmiddel in het lichaam.
we denken dat het vooral draait om de blootstelling aan het medicijn, als we het hebben over hoe het geneesmiddel werkt bij een individu. en er zijn dan weer een hoop factoren die daarmee gerelateerd zijn:
- ziekte-gerelateerde factoren
- lichaamsoppervlakte maten
- co-medicatie
- orgaan functie
- lifestyle
- genetische factoren
- lichaamskenmerken
genetische factoren:
- die enzymen die een chemotherapie inactiveren of activeren, die zitten in je DNA gecodeerd
- op het moment dat er een foutje zit in dat DNA, waardoor een enzym heel veel minder actief wordt, kan dat hele grote gevolgen hebben
