HC 13.4: Gemetastaseerd melanoom; immunotherapie en BRAF/MEK remmers

Question 1

tussen de epidermis en de dermis zit de basale laag, van waaruit het basaalcel carcinoom ontstaat. maar in die basale laag zitten ook, om de paar cellen, melanocyten. zodra de melanocyt geprikkeld wordt, geeft hij melanine af. en dat melanine geeft hij dan af in de cellen.

Question 2

het is lastig om het verschil te zien tussen een melanoom en een doodgewone moedervlek. om te helpen dit onderscheid te maken, gebruikt de dermatoloog een:

Answer 2

dermatoscoop

Question 3

dermatoscoop:

Answer 3

• een vergrootglas met gepolariseerd licht, waarmee we 10 keer vergroten.
• we kunnen hiermee door de stratum corneum heen kijken.
• je kan hiermee veel meer informatie krijgen over een moedervlek

Question 4

wat doe je als je een moedervlek hebt die je verdenkt op melanoom?

Answer 4

dan haal je hem er uit.
bij bijna alle andere vormen van huidkanker neem je een biopt, maar bij verdenking melanoom doen we dat niet.
we halen het er uit met een diagnostische excisie.

Question 5

waarom doen we bij verdenking op melanoom een excisie?

Answer 5

• je wil weten hoe diep het melanoom ingroeit, de zogenaamde Breslow dikte.
• de patholoog meet dat onder de microscoop
• en dan kijk je dus naar het punt waar het melanoom letterlijk het diepst groeit
• als je alleen een biopt neemt, heb je maar een klein deel van de laesie en kan je dus ook niet weten waar hij het diepste groeit en heb je dus een onbetrouwbare Breslow diepte

Question 6

waarom is het belangrijk om de Breslow diepte te weten?

Answer 6

dat bepaalt namelijk de stadiëring

Question 7

kan een melanoom metastaseren?

Answer 7

ja, een melanoom kan metastaseren.
en een melanoom kan dat veel sneller doen dan veel andere vormen van huidkanker.

Question 8

hoe kan een melanoom metastaseren?

Answer 8

• lymfogeen
• hematogeen
• maar ook in de buurt van de oorspronkelijke laesie (dat noemen we satelliet metastasen of een in-transit metastase wanneer het zich tussen de oorspronkelijke laesie en het meest in de buurt gelegen lymfeklierstation)

Question 9

ook bij melanomen doen we een sentinel node procedure.

Answer 9

maar deze procedure is bij melanoom, geen behandelingen maar puur een diagnostische procedure

Question 10

wat is het doel van de sentinel node procedure bij melanoom?

Answer 10

• bepalen van het stadium en dus het bepalen van de prognose
• het doet namelijk helemaal niks op de overleving
• het is puur een onderzoek en geen behandeling
  –> MAAR het heeft wel een belangrijke rol met betrekking tot indicatie voor adjuvante therapie

Question 11

wanneer je aangetoond stadium 3 melanoom hebt, dan heb je dus uitzaaiingen naar de dichtstbijzijnde lymfeklieren of de satelliet of in-transit metastasen:

Answer 11

dan heb je een indicatie voor adjuvante therapie

Question 12

als een patiënt met melanoom eenmaal gemetastaseerd is naar organen, zoals bijv. de lever. dan houdt het werk van de dermatoloog en chirurg op en komt een patiënt bij de oncoloog terecht.

Question 13

vroeger had de oncoloog eigenlijk vrijwel geen opties die die aan de patiënten met gemetastaseerd melanoom kon geven:

Answer 13

• er is al een lange tijd 1 chemotherapie, dacarbazine die werd gegeven. maar de werking was eigenlijk heel matig
• en er is een immunotherapie met interleukine 2 toediening, maar die zijn we in Europa eigenlijk nooit gaan gebruiken omdat het weinig effect heeft en vooral toxisch is

Question 14

wat was de prognose van een gemetastaseerd melanoom in 2010 (mediane overleving in maanden)?

Answer 14

toen moesten we mensen vertellen dat ze nog maar 6 maanden gemiddeld te leven hadden.
we gaven dan die chemotherapie die heel matig werkte en dan leefden ze alsnog gemiddeld maar 6 maanden.
de prognose was toen dus heel slecht.

Question 15

sinds 2010 is er een heleboel gebeurd op het gebied van behandel mogelijkheden voor gemetastaseerd melanoom. we hebben het dan vooral over immuuntherapie en doel gerichte therapie.

Question 16

wat zijn dus de 2 vormen van therapie die we kunnen geven bij gemetastaseerd melanoom?

Answer 16

• immuuntherapie
• targeted therapie

Question 17

targeted therapie bij melanoom:

Answer 17

• is gericht tegen een bepaalde mutatie die voorkomt bij melanoom
• we noemen dat de V600 BRAF mutatie
• ongeveer de helft van de patiënten met melanoom heeft die mutatie
• door die mutatie gaat de pathway in de cel continu aan staan
• en deze pathway zorgt voor stimulatie van de celdeling en proliferatie
• als die pathway continu aanstaat, wordt een cel een kankercel
• er zijn stoffen ontwikkeld om het effect van die BRAF mutatie te remmen
• dus dat foutieve BRAf eiwit wordt dan geremd
• voorbeelden: dabrafenib en vemurafenib
• maar deze middelen kunnen dus alleen gegeven worden als er een BRAF V600 mutatie in de kankercellen aanwezig is

Question 18

dus de helft van de patiënten met melanoom heeft de optie voor targeted therapie wel, maar de helft ook niet.

Question 19

het voordeel van die targeted therapie is dat het echt heel effectief is en metastasen echt heel erg verminderen en zelfs verdwijnen. maar het nadeel is dat er helaas resistentie tegen ontstaat, waardoor op een gegeven moment de metastasen net zo goed weer terugkomen.

Answer 19

het is in die zin dan ook echt een palliatieve behandeling, die tijd geeft en ook wel kwaliteit van leven.

Question 20

we gaan door met die targeted therapie, totdat de metastasen weer gaan groeien. we weten dat we dan die resistentie bereikt hebben.

Question 21

uit studies is gebleken dat dat Dabrafenib vele malen effectiever is dan de chemotherapie, die darcabazine. je ziet dat de tumor langer onder controle blijft met de targeted therapie. maar uiteindelijk komt de lijn weer samen.
–> het geeft dus echt een tijdelijk effect en doet echt alleen iets op de progressie vrije overleving, maar uiteindelijk niks op de levensverwachting

Question 22

voorbeeld van resistentie bij targeted therapie:

Answer 22

• er werd ontdekt dat de tumor er toe in staat is om, ondanks dat het BRAF wordt geblokkeerd in de pathway, de tumor het downstream (dus verder in de pathway, dus na het BRAF) weer kan aanzetten
• er werd dus gezien dat in tumoren het MEK eiwit in die pathway weer werd aangezet, er was dus een activerende mutatie in het MEK, waardoor de pathway toch weer continu blijft aanstaan.

Question 23

oplossing voor de resistentie die ontstaat door de activerende mutatie in het MEK eiwit:

Answer 23

• MEK-inhibitie
• dus ook het MEK remmen, zodat de pathway weer uitgeschakeld wordt
• voorbeelden van MEK-inhibitors zijn cobimetinib en trametinib

Question 24

door een BRAF en MEK remmer te combineren, bleek uit studies dat de progressie vrije overleving langer was dan bij alleen een BRAF remmer.

Answer 24

uit die studies is echt gebleken dat het toevoegen van die MEK remmers, zorgt dat je langer het effect behoudt (dat die resistentie dus minder snel optreedt)

Question 25

maar het blijft wel zo dat die BRAF en MEK remmers slechts een tijdelijk effect geven.

Answer 25

op den duur zal onder de BRAF en MEK remmers de tumor alsnog gaan groeien (maar hoe lang dat duurt verschilt echt per patiënt)