HC 13.4: Gemetastaseerd melanoom; immunotherapie en BRAF/MEK remmers

Question 1

tussen de epidermis en de dermis zit de basale laag, van waaruit het basaalcel carcinoom ontstaat. maar in die basale laag zitten ook, om de paar cellen, melanocyten. zodra de melanocyt geprikkeld wordt, geeft hij melanine af. en dat melanine geeft hij dan af in de cellen.

Question 2

het is lastig om het verschil te zien tussen een melanoom en een doodgewone moedervlek. om te helpen dit onderscheid te maken, gebruikt de dermatoloog een:

Answer 2

dermatoscoop

Question 3

dermatoscoop:

Answer 3

• een vergrootglas met gepolariseerd licht, waarmee we 10 keer vergroten.
• we kunnen hiermee door de stratum corneum heen kijken.
• je kan hiermee veel meer informatie krijgen over een moedervlek

Question 4

wat doe je als je een moedervlek hebt die je verdenkt op melanoom?

Answer 4

dan haal je hem er uit.
bij bijna alle andere vormen van huidkanker neem je een biopt, maar bij verdenking melanoom doen we dat niet.
we halen het er uit met een diagnostische excisie.

Question 5

waarom doen we bij verdenking op melanoom een excisie?

Answer 5

• je wil weten hoe diep het melanoom ingroeit, de zogenaamde Breslow dikte.
• de patholoog meet dat onder de microscoop
• en dan kijk je dus naar het punt waar het melanoom letterlijk het diepst groeit
• als je alleen een biopt neemt, heb je maar een klein deel van de laesie en kan je dus ook niet weten waar hij het diepste groeit en heb je dus een onbetrouwbare Breslow diepte

Question 6

waarom is het belangrijk om de Breslow diepte te weten?

Answer 6

dat bepaalt namelijk de stadiëring

Question 7

kan een melanoom metastaseren?

Answer 7

ja, een melanoom kan metastaseren.
en een melanoom kan dat veel sneller doen dan veel andere vormen van huidkanker.

Question 8

hoe kan een melanoom metastaseren?

Answer 8

• lymfogeen
• hematogeen
• maar ook in de buurt van de oorspronkelijke laesie (dat noemen we satelliet metastasen of een in-transit metastase wanneer het zich tussen de oorspronkelijke laesie en het meest in de buurt gelegen lymfeklierstation)

Question 9

ook bij melanomen doen we een sentinel node procedure.

Answer 9

maar deze procedure is bij melanoom, geen behandelingen maar puur een diagnostische procedure

Question 10

wat is het doel van de sentinel node procedure bij melanoom?

Answer 10

• bepalen van het stadium en dus het bepalen van de prognose
• het doet namelijk helemaal niks op de overleving
• het is puur een onderzoek en geen behandeling
  –> MAAR het heeft wel een belangrijke rol met betrekking tot indicatie voor adjuvante therapie

Question 11

wanneer je aangetoond stadium 3 melanoom hebt, dan heb je dus uitzaaiingen naar de dichtstbijzijnde lymfeklieren of de satelliet of in-transit metastasen:

Answer 11

dan heb je een indicatie voor adjuvante therapie

Question 12

als een patiënt met melanoom eenmaal gemetastaseerd is naar organen, zoals bijv. de lever. dan houdt het werk van de dermatoloog en chirurg op en komt een patiënt bij de oncoloog terecht.

Question 13

vroeger had de oncoloog eigenlijk vrijwel geen opties die die aan de patiënten met gemetastaseerd melanoom kon geven:

Answer 13

• er is al een lange tijd 1 chemotherapie, dacarbazine die werd gegeven. maar de werking was eigenlijk heel matig
• en er is een immunotherapie met interleukine 2 toediening, maar die zijn we in Europa eigenlijk nooit gaan gebruiken omdat het weinig effect heeft en vooral toxisch is

Question 14

wat was de prognose van een gemetastaseerd melanoom in 2010 (mediane overleving in maanden)?

Answer 14

toen moesten we mensen vertellen dat ze nog maar 6 maanden gemiddeld te leven hadden.
we gaven dan die chemotherapie die heel matig werkte en dan leefden ze alsnog gemiddeld maar 6 maanden.
de prognose was toen dus heel slecht.

Question 15

sinds 2010 is er een heleboel gebeurd op het gebied van behandel mogelijkheden voor gemetastaseerd melanoom. we hebben het dan vooral over immuuntherapie en doel gerichte therapie.

Question 16

wat zijn dus de 2 vormen van therapie die we kunnen geven bij gemetastaseerd melanoom?

Answer 16

• immuuntherapie
• targeted therapie

Question 17

targeted therapie bij melanoom:

Answer 17

• is gericht tegen een bepaalde mutatie die voorkomt bij melanoom
• we noemen dat de V600 BRAF mutatie
• ongeveer de helft van de patiënten met melanoom heeft die mutatie
• door die mutatie gaat de pathway in de cel continu aan staan
• en deze pathway zorgt voor stimulatie van de celdeling en proliferatie
• als die pathway continu aanstaat, wordt een cel een kankercel
• er zijn stoffen ontwikkeld om het effect van die BRAF mutatie te remmen
• dus dat foutieve BRAf eiwit wordt dan geremd
• voorbeelden: dabrafenib en vemurafenib
• maar deze middelen kunnen dus alleen gegeven worden als er een BRAF V600 mutatie in de kankercellen aanwezig is

Question 18

dus de helft van de patiënten met melanoom heeft de optie voor targeted therapie wel, maar de helft ook niet.

Question 19

het voordeel van die targeted therapie is dat het echt heel effectief is en metastasen echt heel erg verminderen en zelfs verdwijnen. maar het nadeel is dat er helaas resistentie tegen ontstaat, waardoor op een gegeven moment de metastasen net zo goed weer terugkomen.

Answer 19

het is in die zin dan ook echt een palliatieve behandeling, die tijd geeft en ook wel kwaliteit van leven.

Question 20

we gaan door met die targeted therapie, totdat de metastasen weer gaan groeien. we weten dat we dan die resistentie bereikt hebben.

Question 21

uit studies is gebleken dat dat Dabrafenib vele malen effectiever is dan de chemotherapie, die darcabazine. je ziet dat de tumor langer onder controle blijft met de targeted therapie. maar uiteindelijk komt de lijn weer samen.
–> het geeft dus echt een tijdelijk effect en doet echt alleen iets op de progressie vrije overleving, maar uiteindelijk niks op de levensverwachting

Question 22

voorbeeld van resistentie bij targeted therapie:

Answer 22

• er werd ontdekt dat de tumor er toe in staat is om, ondanks dat het BRAF wordt geblokkeerd in de pathway, de tumor het downstream (dus verder in de pathway, dus na het BRAF) weer kan aanzetten
• er werd dus gezien dat in tumoren het MEK eiwit in die pathway weer werd aangezet, er was dus een activerende mutatie in het MEK, waardoor de pathway toch weer continu blijft aanstaan.

Question 23

oplossing voor de resistentie die ontstaat door de activerende mutatie in het MEK eiwit:

Answer 23

• MEK-inhibitie
• dus ook het MEK remmen, zodat de pathway weer uitgeschakeld wordt
• voorbeelden van MEK-inhibitors zijn cobimetinib en trametinib

Question 24

door een BRAF en MEK remmer te combineren, bleek uit studies dat de progressie vrije overleving langer was dan bij alleen een BRAF remmer.

Answer 24

uit die studies is echt gebleken dat het toevoegen van die MEK remmers, zorgt dat je langer het effect behoudt (dat die resistentie dus minder snel optreedt)

Question 25

maar het blijft wel zo dat die BRAF en MEK remmers slechts een tijdelijk effect geven.

Answer 25

op den duur zal onder de BRAF en MEK remmers de tumor alsnog gaan groeien (maar hoe lang dat duurt verschilt echt per patiënt)

Question 26

welke immuuncel wordt door immuuntherapie direct beïnvloedt?

Answer 26

cytotoxische T-cel, CD8+

Question 27

al lang was bekend dat T-cellen het melanoom aanvallen, alleen niet echt effectief. dus ontstond het idee dat als we die T-cellen effectiever maken in het aanvallen van het melanoom, dat dat dan effect zou hebben en we mensen daar mee zouden kunnen genezen.

Answer 27

na verwijdering van een melanoom werd namelijk vaak onder de microscoop een infiltraat van T-cellen gezien in de tumor.

Question 28

T-cellen kunnen kankercellen aanvallen en opruimen:

Answer 28

die T-cellen herkennen een tumorcel en kunnen hem dan aanvallen en uitschakelen.
–> we weten dus dat T-cellen kankercellen kunnen opruimen en daar is immuuntherapie dus op gebaseerd

Question 29

de eerste stap is de herkenning van de tumorcel door het immuunsysteem, de tumorcel wordt dus herkend door de T-cel. HIER DOET IMMUUNTHERAPIE NIETS OP

Question 30

waar werkt immuuntherapie dan wel op?

Answer 30

• bij de interactie tussen de T-cel en de dendritische cel, zijn er activerende signalen aanwezig
• maar er zijn ook remmende signalen aanwezig, de natuur heeft een rem ingebouwd in dit systeem
  –> immuuntherapie kan daarop ingrijpen, het kan die remmende signalen blokkeren, en dat is door het blokkeren van CTLA-4, CTLA-4 inhibitors
• bij de interactie tussen de kankercel en de T-cel, koppelt de T-cel dus vast aan de tumorcel
• de tumorcel wordt herkend en de T-cel wil de tumorcel dan aanvallen
• maar ook daar zit een rem op ingebouwd
• en die rem gaat middels PD-1
• je kan zowel antibodies maken tegen PD-1 (op T-cel) maar ook het PD-L1 (op kankercel)
  –> hierdoor heb je dus ook weer dat de rem is geblokkeerd

Question 31

en die remmen op die systemen, dus bij interactie dendritische cel en T-cel en T-cel en tumorcel, worden ook wel checkpoints genoemd. en dus noem je de middelen die daarop ingrijpen, de checkpoint inhibitors.

Question 32

checkpoint inhibitors ontwikkeld voor melanoom:

Answer 32

• anti CTLA-4: ipilimumab
• anti-PD(L)1: pembrolizumab/nivolumab

Question 33

immune evasion:

Answer 33

• ontsnapping van de kankercel aan het immuunsysteem
• dat doet hij dus door die remmen op het systeem aan te zetten
• zodat het immuunsysteem geen reactie tegen de kankercellen gaat vormen

Question 34

bijwerkingen van immuuntherapie:

Answer 34

• ontstekingen in organen
  –> kort samengevat: -itis
  (dus alles wat eindigt op -itis kan je krijgen door immuuntherapie)
  –> je krijgt dus auto-immuun bijwerkingen

Question 35

voorbeelden van auto-immuun bijwerkingen door gebruik immunotherapie:

Answer 35

• uveitis
• pneumonitis
• artritis
• dermatitis
• thyreoiditis
• hepatitis
• myocarditis
• enz. enz.

Question 36

behandeling van de bijwerkingen van immunotherapie:

Answer 36

PREDNISON
en als dat niet werkt?
–> nog meer prednison

Question 37

maar sommige bijwerkingen van immunotherapie zijn wel permanent en niet op te lossen met prednison. dat zijn de bijwerkingen van de hormoonproducerende organen, zoals de schildklier. mensen zitten hierdoor dan levenslang aan een schildklier tablet.

Answer 37

er is zelfs ook een hele kleine kans dat door immunotherapie permanent de alvleesklier beschadigd raakt en dat mensen dus diabetes type 1 krijgen en de rest van hun leven aan de insuline zitten.
- maar de kans hierop is wel echt heel klein

Question 38

wat was de prognose van een gemetastaseerd melanoom in 2019 (mediane overleving in maanden)?

Answer 38

27 maanden ongeveer

Question 39

conclusie targeted therapie:

Answer 39

• targeted therapie met BRAF en MEK remmers, uitzetten van MAPK ‘groeisignaal’
• kan alléén als er een BRAF V600 mutatie in de melanoomcellen zit
• BRAF remming: spectaculaire krimpen van tumoren, maar resistentie na enige tijd
• met MEK remming erbij: langere ziektecontrole en overleving
• maar op de langere termijn ontstaat ook hier resistentie tegen

Question 40

conclusie immuuntherapie:

Answer 40

• immuuntherapie met checkpoint inhibitors (anti-PD(L)1) of (CTLA-5 antilichamen)
• blokkeren de rem van de T-cellen en versterken dus de immuunrespons tegen kanker (maar doet dus niks op de herkenning van de kankercel door de T-cel, er moet wel eerst herkenning zijn voordat dit werkt)
• bijwerkingen: auto-immuun (behandeling prednison)
• voor een deel van de patiënten: zeer lang ziektevrij (staart van de curve)

Question 41

als de T-cellen niet in de aanval zijn tegen de kankercellen, dan kan je de T-cellen wel sterker maken, maar dat werkt dan niet.

Answer 41

het immuunsysteem is aan het vechten tegen de kanker. we proberen met immuuntherapie er voor te zorgen dat het immuunsysteem die strijd gaat winnen, maar als het immuunsysteem überhaupt niet aan het vechten is, dan gaat immuuntherapie er niet voor zorgen dat ze het gevecht gaan winnen, want er is geen gevecht