HC 13.1: Van laboratoriumonderzoek naar medicijn / Evidence based medicine

Question 1

2 voorwaarden voor het kunnen ontwikkelen van een geneesmiddel:

Answer 1

• farmacologische voorwaarden, dus de farmaceutische en biochemische eigenschappen en vraagstukken
• organisatorische voorwaarde, met andere woorden de samenwerking tussen academie en industrie

Question 2

farmacologische voorwaarden 1:

Answer 2

• een geneesmiddel moet een WERKING hebben
• maar tegelijkertijd mag het niet te veel BIJWERKINGEN hebben
• dus WERKING vs. BIJWERKING
• en eigenlijk moet die ruimte tussen werking en bijwerking groot genoeg zijn
• je wil dus een geneesmiddel ontwikkelen dat een groot genoeg therapeutische bandbreedte heeft

Question 3

hoe noemen we die ‘window’ tussen werking en bijwerking?

Answer 3

therapeutische (band)breedte
en dat betekent dus dat de werking eerder moet optreden dan de bijwerking.
en er moet genoeg ruimte zijn tussen het optreden van de werking en het optreden van de bijwerking.

Question 4

farmacologische voorwaarden 2:

Answer 4

• de toediening en dosering van een geneesmiddel zijn ook belangrijk
• een middel wat je bijv. 20 keer per dag moet innemen, is niet handig
• ook de toedieningsvorm is van belang, zo is een i.v. toediening niet handig als mensen dit zelf thuis moeten doen
• het liefst heeft het middel een orale toediening en moet het niet al te vaak per dag worden ingenomen
• en als het injecties zijn, dan liever niet meer dan 1 keer per maand en het liefst intra-musculair
  –> en dit heeft allemaal te maken met de farmacokinetische eigenschappen van een geneesmiddel, hoe goed wordt de stof opgenomen en hoe goed verspreidt het zich door het lichaam

Question 5

waardoor wordt de therapeutische bandbreedte bepaald?

Answer 5

door de farmacodynamische eigenschappen, dus hoe de stof werkt op het lichaam

Question 6

en waardoor wordt de toediening en dosering bepaald?

Answer 6

door de farmacokinetiek, dus hoe het lichaam omgaat met het middel

Question 7

farmacodynamiek:

Answer 7

het gaat er om:
- kun je een stof ontwikkelen die genoeg specificiteit heeft voor het mechanisme wat de therapeutische werking geeft?
- en de specificiteit voor een bepaalde bindingsplaats van een geneesmiddel is zeldzaam
- de meeste geneesmiddelen binden aan verschillende targets en het maakt dus uit hoe die onderlinge bindingssterkte is tussen die targets
- dat is namelijk bepalend voor de therapeutische bandbreedte, want via de ene target kan het een werking geven en via de andere target kan het een bijwerking geven

Question 8

belangrijkste kenmerk voor de therapeutische bandbreedte:

Answer 8

de specificiteit van een stof voor een bindingsplaats ten opzichte van de andere bindingsplaatsen

Question 9

wat voor type bindingsplaatsen hebben we in het lichaam?

Answer 9

klassieke:
- receptoren
- enzymen
- ionkanalen
- transporter eiwitten
(dus eigenlijk allemaal eiwitten die een signaal van buiten de cel naar binnen de cel brengen)
niet-klassieke/ongewone:
- cytoskelet
- DNA/RNA

Question 10

tyrosine kinases:

Answer 10

• zijn enzymen en receptoren die de groei van cellen bevorderen
• en in de oncologie gaat het natuurlijk om ongecontroleerde celgroei
• en je kan dus de tyrosine kinases die hierbij betrokken zijn remmen, door tyrosine kinase remmers
• imatinib is een voorbeeld van een stof die op tyrosine kinase werkt

Question 11

chemische identiteit van een geneesmiddel:

Answer 11

• we hebben de natuurlijke moleculen, die uit planten of dieren worden gehaald
• digoxine is een middel dat uit digitalis, vingerhoedskruid komt
• het nadeel van dit soort natuurlijke moleculen is dat ze vaak een heel smalle therapeutische bandbreedte hebben
• die middelen zijn al dan niet gemodificeerd en die modificatie wordt gedaan om zo’n stof wat specifieker te maken
• we hebben ook synthetische moleculen/stoffen
• het doel van die synthetische middelen is om de opname en specificiteit te kunnen regelen

Question 12

voorbeelden van synthetische middelen/typen synthetische middelen: de small molecules

Answer 12

• de klassieke synthetische stoffen, de small molecules
• die hebben allemaal een klein molecuul gewicht
• ze hebben ook bepaalde chemische eigenschappen, waardoor die stoffen goed kunnen worden bewerkt om ze te optimaliseren
• ze worden over het algemeen ook goed opgenomen door het lichaam
• de specificiteit van deze middelen is wisselend

Question 13

voorbeelden van synthetische middelen/typen synthetische middelen: stoffen die gebaseerd zijn op RNA

Answer 13

• zoals vaccins en ASO’s
• de specificiteit van deze middelen is heel hoog
• alleen de toediening van die middelen is lastig, het moet intra musculair of intraveneus
• en de opname is slecht

Question 14

voorbeelden van synthetische middelen/typen synthetische middelen: antibodies

Answer 14

• die worden gebruikt om via antibodies een receptor of enzym te remmen
• bijv. om die tyrosine kinase receptoren te remmen/blokkeren
• zo’n antibody kan bijv de bindingsplaats aan zo’n receptor of de actieve plaats van zo’n receptor gaan remmen, door daar met hoge affiniteit aan te binden
• deze middelen worden veel binnen de oncologie in de kliniek gebruikt
• ze hebben een hoge spcificiteit

Question 15

voorbeelden uit de oncologie van middelen die op specifieke targets/bindingsplaatsen werken:

Answer 15

receptoren:
- hormonen: medroxyprogesteron
- tyrosine kinase receptor antagonisten: sunitinib
enzymen:
- topo-isomerase remmers (topotecan), Bcr-Abl kinase inhibitors (Imatinib)
cytoskelet:
- paclitaxel (taxol)
DNA
- cisplatin

Question 16

de farmacodynamiek is iets wat we vaak nog wel in reageerbuis proeven of proeven met celkweken onderzoeken. maar de farmacokinetiek, dus hoe het lichaam omgaat met een stof, daar komt een stuk meer bij kijken.

Answer 16

• je moet gaan kijken hoe het weefsel en targetweefsel om gaat met de stof
• je moet kijken hoe de absorptie is in het lichaam
• hoe de lever de stof aanpakt
• hoe de nieren omgaan met het geneesmiddel, hoe snel wordt het middel door de nieren uit het lichaam verwijderd
  –> dit zijn allemaal parameters die je niet in een celkweek model of een reageerbuis kan nabootsen
  –> daar zul je voor naar proefdiermodellen moeten gaan

Question 17

organisatorische voorwaarde voor geneesmiddelenontwikkeling:

Answer 17

• er moet samen worden gewerkt tussen academie en industrie (dus ziekenhuis en fabriek)
• deze 2 partijen staan er natuurlijk heel anders in
• de industrie heeft de biochemische expertise en die heeft de small molecule library (soort van bibliotheek van alle potentiële basismoleculen om geneesmiddelen van te ontwikkelen)
• in de industrie komen de financiën vaak van privé investeerders
• maar de bulk van het geld in de industrie, komt voort uit de winst die ze maken
• de industrie is marktgericht
• de academie/ziekenhuizen hebben de klinische expertise
• de academie werkt vanuit het volksgezondheid aspect, er is geen sprake van winst maken (wat in de industrie wel heel erg zo is)

Question 18

in het begin was geneesmiddelen ontwikkeling gebaseerd op toevalsbevindingen.

Question 19

de speurtocht naar een geneesmiddel begint met de Drug Discovery fase.

Answer 19

en die fase bestaat uit meerdere stappen:
- therapeutic concept
- target selection
- target validation
- lead finding
- lead optimization

Question 20

Therapeutic concept (stap 1):

Answer 20

• de industrie gaat kijken: wat is een ziekte die we moeten behandelen? op wat voor ziekte gaan we ons richten?
• dit is natuurlijk in samenwerking met de academie
• voor de industrie is het belangrijk: gaat dit een geneesmiddel opleveren wat we tegen een redelijke prijs kunnen verkopen?
• geld is hierbij dus ontzettend belangrijk voor de industrie

Question 21

Target selection (stap 2):

Answer 21

• we gaan kijken wat de bindingsplaats is van het nieuwe geneesmiddel
• bij CML werd bijv op een gegeven moment ontdekt dat bij patiënten met CML, het philadelphia chromosoom aanwezig was en dat daardoor het Bcr-Abl kinase ontstond
• toen was dus duidelijk dat een geneesmiddel daar tegen gericht moest zijn
• maar er zijn natuurlijk ook situaties waarbij zo’n target onbekend is en dan moet je die dus eerst identificeren
• dat wordt tegenwoordig gedaan met bijv genomics en proteomics technieken
  –> als je de target geïdentificeerd hebt, dan ga je naar de volgende stap

Question 22

Target validation (stap 3):

Answer 22

• hierbij ga je echt je model bouwen
• en dat begint vaak met het moduleren van een gen in een cel of een dier
• en je krijgt dan transgene (gen ‘toevoegen’) of knockout (je gaat een gen uitschakelen) cellen en dieren
• bij imatinib hebben ze de Bcr-Abl DNA code ingebracht in een normale myeloïde cel (dit proces noemen we transfecteren)
• en er ontstond daardoor een kankercel, die leek op de kankercellen die in de patiënten werden gevonden

Question 23

Lead finding (stap 4):

Answer 23

• je gaat alle mogelijke small molecules die in de small molecule library te vinden zijn testen op jouw geïdentificeerde target
• bij lead finding wordt dus de small molecule gebruikt die het beste aan jouw target bindt
• dat gebeurt door het testen van al die mogelijke small molecules, en dat gebeurt in enorme hallen, waar dag in dag uit robots die stofjes staan te testen
• en na een paar jaar komt er dan een lead compound uit
• je hebt dan in een paar jaar vanuit miljoenen molecules uiteindelijk 1-3 optimale ‘kandidaten’ over
• daarna moet je gaan bepalen of die 1-3 overgebleven kandidaten specifiek genoeg zijn voor je target
• dus je gaat de remming van Bcr-Abl kinase, met andere kinases vergelijken
• je moet dus weer andere essays in gaan zetten en weer die High Troughput systeem inzetten
• en op een gegeven moment ga je je stof ook aanpassen
• en dat proces om je stof specifieker te maken, noemen we Lead Optimisation

Question 24

Lead Optimisation (stap 5):

Answer 24

• je gaat hierbij kijken of de werking, dus op het Bcr-Abl kinase, ver genoeg afligt van de bijwerkingen, dus de werking op de andere kinases die je niet wil raken
• ook dit neemt een paar jaar in beslag, waarbij die robot weer wordt ingezet

Question 25

Lead finding en Lead optimisation gebeuren dus met zo’n High Troughput Systeem.

Question 26

uitzonderingen zijn de antibodies en de siRNA, die kunnen we namelijk zelf ontwikkelen in de academie. maar nog steeds, als je dit in grote hoeveelheden wil produceren, dan zit je vast aan de expertise van de industrie om dat op te schalen.

Question 27

je doorloopt een jarenlang traject van Lead finding en optimisation, maar 9 van de 10 middelen valt af. het is dus echt een gigantische investering.

Question 28

als je eenmaal in de discovery fase een middel hebt gevonden d.m.v. lead finding en optimisation, dan kan je doorgaan naar de preklinische fase. en dan kom je dus bij de diermodellen terecht. en dat is iets wat de academie zelf doet.

Answer 28

bij die diermodellen wordt gekeken of het middel ook echt in een lichaam werkt.
hier komt dus de farmacokinetiek bij kijken.

Question 29

en als het middel in de preklinische fase is getest, dus op proefdieren, dan ga je naar de fase 1, 2 dn 3 studies.

Question 30

uiteindelijk duurt het proces om een geneesmiddel te ontwikkelen 18-20 jaar.