HC 10.8: Optimaliseren van systemische behandeling bij het mamacarcinoom m.b.v. translationeel onderzoek voor borstkanker

Question 1

van triple negatieve borstkankers weten we dat ze over het algemeen heel gevoelig zijn voor chemotherapie, maar als ze daar niet gevoelig voor zijn, dan groeien ze heel snel en zijn mensen vaak binnen 1/1,5 jaar overleden.

Question 2

borstkanker behandeling:

Answer 2

• we kunnen kiezen voor systemische en/of radiotherapie vóór of na de operatie
• we streven er naar om de systemische behandeling neo-adjuvant te geven

Question 3

wat is de meerwaarde/waarom geven we bij voorkeur een neo-adjuvante behandeling ipv een adjuvante behandeling?

Answer 3

• ‘downstaging’ door die therapie neo-adjuvant te geven, is er een grootte kans dat de tumor kleiner wordt. als er dan een operatie plaats gaat vinden, dan kan de chirurg de tumor dus cosmetisch mooier er uit halen
• je wil, als er micrometastasen zijn, zo vroeg mogelijk die behandelen en dat doe je met neo-adjuvante chemotherapie
• ook is het een belangrijk gegeven om te weten hoe goed een tumor reageert op chemotherapie (we weten bijv. dat bij een triple negatieve borstkanker (TNBC) wanneer er pathologische remissie optreedt na chemotherapie, dat de prognose dan beter is, dan wanneer er geen pathologische complete remissie is na chemotherapie)

Question 4

triple negatief borstkanker is sterk geassocieerd met het hebben van een BRCA1 of 2 mutatie en zeker bij vrouwen < 60 jaar. dus bij die vrouwen wordt standaard een klinisch genetisch onderzoek ingezet.

Question 5

bij hoeveel procent van de TNBC is er een BRCA1/2 mutatie aanwezig?

Answer 5

20% van TNBC heeft BRCA1/2 mutatie

Question 6

zie aantekeningen word

Question 7

bij een hormoon gevoelige tumor, bereik je met chemotherapie bijna nooit een pCR (pathologische complete remissie)

Answer 7

maar met anti-hormonale therapie bij hormoon gevoelige tumoren, is de kans op een pCR groter dan bij behandeling met chemotherapie

Question 8

maar de TNBC heeft met chemotherapie een best goede kans op een pCR. waarom is het belangrijk om te weten hoe goed verschillende typen borstkankers reageren op chemotherapie en wat dus de kans is dat die subtypen een pCR bereiken met chemotherapie?

Answer 8

• het zegt heel veel over de prognose
• als we bij de TNBC met chemotherapie niet in staat zijn om een pCR te bereiken, dan is de prognose veel slechter
• wanneer die complete remissie er niet is bij TNBC, dan hebben deze patiënten 50% kan om de ziekte weer terug te krijgen

Question 9

maar ook al heb je bij een TNBC geen complete remissie, en is de prognose dus in principe vrij slecht, er zit nog wel verschil in de hoeveelheid restziekte en de daarbij behorende prognose.
als er sprake is van een klein beetje restziekte, is de prognose beter dan wanneer er heel veel restziekte is.

Question 10

uit studies is gebleken dat mensen die een non-pCR hadden bij een TNBC, baat hebben bij het nadien geven van chemotherapie.
dus uit die studie blijkt, dat het nadien geven van chemotherapie, zorgt voor een aanzienlijk winst op de Overall-Survival.

Question 11

bij de TNBC is het zo dat: ze of heel goed reageren op chemotherapie óf heel slecht reageren op chemotherapie en je dan snel een recidief krijgt.

Question 12

hoe zit het met het geven van taxanen en platinum derivaten bij een recidief TNBC?

Answer 12

• een recidief TNBC waarbij geen BRCA mutatie aanwezig is, reageert even goed op taxanen als op platinum derivaten
• een recidief TNBC waarbij wél een BRCA mutatie aanwezig is, reageert veel beter op platinum derivaten

Question 13

de werking van PARP remmers en platinum derivaten bij BRCA deficiënte tumoren:

Answer 13

• in zowel gezonde als kankercellen treden spontaan enkelstrengs breuken op in het DNA
• in kankercellen waar geen functioneel PARP aanwezig is, ontstaan er vanuit die enkelstrengs breuken, dubbelstrengs DNA breuken
• die dubbelstrengs breuken moeten worden gerepareerd met Homologe Recombinatie
• van de BRCA deficiënte tumoren weten we dat die niet in staat zijn om die HR uit te voeren
• die dubbelstrengsbreuken blijven dus bestaan en zo gaat de kankercel uiteindelijk dood
  –> je moet dus bij BRCA deficiënte tumoren zorgen dat er heel veel dubbelstrengs breuken ontstaan, zodat de kankercellen dood gaan

Question 14

Her2Neu-remmers:

Answer 14

• ongeveer 10% van de borsttumoren is Her2Neu-positief.
• de Her2Neu-remmers verminderen de proliferatie door aan te grijpen op de receptor
• voorbeelden van die Her2Neu-remmers: trastuzumab en lapatinib

Question 15

wet weten dat in de groep van TNBC, zo’n 20-25% een BRCA mutatie heeft. maar we weten ook dat 30% van die TNBC tumoren zich als het ware gedraagt als een BRCA gemuteerde borstkanker, hoe noemen we dat?

Answer 15

BRCA-ness

Question 16

waarom wil je weten of iemand een BRCA-ness tumor heeft?

Answer 16

• als iemand in de groep valt die zowel geen BRCA mutatie heeft als geen BRCA-ness, dan wil je taxanen geven
• maar als iemand in de BRCA-ness groep zit, wil je graag platinum derivaten geven

Question 17

hoe noemen we die tumoren uit die BRCA-ness groep ook wel?

Answer 17

HRD tumoren

Question 18

we hebben allerlei methodes om onderzoek te doen aan het materiaal van een patiënt om te onderzoeken of er functioneel iets aan de hand is (wat in dit geval lijkt op een BRCA mutatie):

Answer 18

• Microscopische pathologie (HE, antilichamen aankleuren)
• Moleculaire pathologie (biomarkers)
• Nieuwe technieken, zoals Genomics en Protheomics
• Functionele testen (misschien kunnen we gewoon testen of de tumor functioneel hetzelfde er uit ziet als zo’n BRCA gemuteerde tumor)

Question 19

wat zijn de voor- en nadelen van die nieuwe technieken, dus die Genomics en Protheomics:

Answer 19

voordelen
- snel
- gemakkelijk te standaardiseren
nadelen
- uitkomsten soms moeilijk te interpreteren, want wat is dat BRCA-ness nou eigenlijk, wat is bijv. de marker voor BRCA-ness?
–> we zitten eigenlijk een beetje vast met deze benadering, we weten eigenlijk gewoon niet waar we naar moeten kijken.
–> en daarom komen we uit bij de functionele testen, want misschien kunnen we daarmee gewoon testen of een tumor functioneel hetzelfde er uit ziet als zo’n BRCA gemuteerde tumor

Question 20

voordelen en nadelen van de functionele testen:

Answer 20

voordelen
- je test wat je wil weten, namelijk de functionele kant
nadelen
- ingewikkelde procedures
- experimenteel
–> maar toch gaan we die kant op van de functionele testen, want het is het enige aanknopingspunt dat we op dit moment hebben

Question 21

welke functionele testen hebben we?

Answer 21

• kankercellijnen (de tumor wordt verwijderd uit de patiënt, waarna cellen geïsoleerd worden. in kweekmedium groeien deze cellen, waarna ze onderzocht kunnen worden)
• tumor organoïden (de tumor wordt verwijderd uit de patiënt, waarna kankerstamcellen worden geïsoleerd. de tumor zal vervolgens in 3D groeien in kweekmedium)
• Patient Derived Xenografts (PDX) (de tumor uit de patiënt wordt doorgegroeid in een immuundeficiënte muis)
• tumorplakjes (de tumor uit de patiënt wordt in dunne plakjes gesneden, waarna ze doorgekweekt worden in kweekmedium. door de dunne plakjes kunnen via diffusie nog voedingsstoffen en afvalstoffen van of naar de tumor)

Question 22

1. Kanker cellijnen:

Answer 22

Hierbij nemen we een stukje tumor, waaruit we cellen isoleren, die we vervolgens proberen door te groeien in een kweekmedium van het laboratorium
VOORDELEN:
- vernieuwbaar materiaal (we kunnen het constant blijven kweken en we kunnen er dus testen op blijven doen)
- betrouwbare gevoeligheidstesten
NADELEN:
- vaak niet representatief voor de tumor (je groeit maar enkele cellen uit, terwijl die enkele cellen misschien niet representatief zijn voor alle cellen uit de tumor)
- geen heterogeniteit in de cellen die je kweekt
- 2D groei
- langdurig proces (weken tot maanden)

Question 23

2. Tumor organoïden:

Answer 23

We nemen de tumor van de patiënt, waaruit we kanker stamcellen isoleren. en dat kweken we en daar groeit dan uiteindelijk een 3D structuur uit. dat lijkt dus al meer op een echte tumor
VOORDELEN:
- vernieuwbaar materiaal
- lijkt meer op de oorspronkelijke tumor
- gevoeligheidstesten mogelijk
NADELEN:
- geen heterogeniteit
- geen weefselarchitectuur
- langdurig proces (> 1 maand en dan moet je er nog testen op doen)

Question 24

3. Patient Derived Xenografts (PDX modellen):

Answer 24

Stukje tumor injecteren in een immuun deficiënte muis (een muis die zelf geen B- en T-cellen meer maakt). die tumor groeit dan door in een muis. als de tumor groot genoeg is, kunnen we hem weer uit de muis halen, weer kleine stukjes er van afhalen en in een nieuwe muis injecteren.
VOORDELEN:
- vernieuwbaar materiaal
- tumor bevindt zich in een levend organisme
- gevoeligheidstesten mogelijk
NADELEN:
- geen hoge doorvoer van analyse mogelijk (voor iedere proef met een middel zijn heel veel muizen nodig)
- langdurig proces
- niet elke tumor groeit in de muis
- de tumor verandert zodra die in de muis zit

Question 25

4. Tumorplakjes:

Answer 25

Als we een stuk van een tumor hebben, snijden we daar heel dunne plakjes weefsel vanaf, plakjes van 0,3-0,5 mm. doordat het plakje zo dun is, kan via diffusie het medium in het hele plakje komen, waardoor er in het midden geen tekort aan zuurstof ontstaat. en die plakjes kunnen we doorkweken in kweekmedium en dan daar testen op doen.
VOORDELEN:
- oorspronkelijke tumor
- kortdurende testen
- gevoeligheidstesten mogelijk
NADELEN:
- geen hoge doorvoer analyse mogelijk
- beperkte kweektijd (het weefsel groeit maar maximaal een week)
- niet vernieuwbaar

Question 26

om te onderzoeken of een tumor zich gedraagt als een BRCA-tumor, dus BRCA-ness, is de functionele test met tumorplakjes het meest geschikt.

Question 27

hoe doen we die tumorplakjes procedure bij een borsttumor waarvan we dus willen weten of het een BRCA-ness tumor is?

Answer 27

• de tumor wordt in kweekmedium gedaan en naar het laboratorium gestuurd
• daar wordt het in plakjes gesneden
• vervolgens worden die plakjes bestraald met 5-10 Gy, waardoor DNA-schade wordt geïnduceerd
• dan wordt het nog 2 uur doorgekweekt
• dan fixeren we het weefsel en kleuren we het voor RAD51
• en dan wordt vervolgens onder de microscoop gezocht naar RAD51-foci (de ophoping van RAD51 op de breuken in het DNA)
  –> bij een BRCA deficiënte en BRCA-ness tumor verwacht je GEEN RAD51-foci in de cellen. bij normale cellen verwacht je juist wel die ophopingen van RAD51.

Question 28

kunnen we die functionele test, die tumorplakjes dan nu meteen inzetten om die BRCA-ness tumoren te onderscheiden?

Answer 28

nee, de voorspellende waarde moet eerst bepaald worden

Question 29

hoe zouden we die voorspellende waarde kunnen bepalen?

Answer 29

• biopt afnemen van patiënt
• patiënt ondertussen behandelen
• biopt wordt getest op RAD51 foci
• we gaan dan dus kijken of de aan- of afwezigheid van die RAD51-foci voorspellend is voor de gevoeligheid (dus als ondertussen de patiënt wordt behandeld met PARP-remmers, is dan die RAD51-foci status voorspellend voor de gevoeligheid van de tumor op die PARP-remmers)
  –> we willen dus kijken of er uit kunnen halen welke tumoren je wel met bepaalde middelen moet behandelen en welke niet.
  –> is dus de gevoeligheid voor bepaalde middelen alleen aanwezig in RAD51-foci deficiënte tumoren?