HC 8.2: Myelodysplastisch syndroom (MDS)

Question 1

anemie met een verhoogd MCV:

Answer 1

macrocytaire anemie

Question 2

bij ijzer gebrek krijg je een microcytaire anemie, dan is MCV verlaagd.

Question 3

bij foliumzuur en vitamine B12 deficiëntie krijg je een macrocytaire anemie.

Question 4

bij een patiënt met klachten van vermoeidheid en snel blauwe plekken krijgen. en daarbij een macrocytaire anemie. vit B12 en foliumzuur in orde. wat is de volgende stap?

Answer 4

beenmerg-morfologie bekijken

Question 5

beenmerg-morfologie van die patiënt met macrocytaire anemie:

Answer 5

• hypercellulair
• vormafwijkingen on de erytropoiese
• 7% myeloblasten
  –> beeld van een MDS

Question 6

megakaryocyten bij MDS:

Answer 6

• meerdere kernen
• soms zijn ze juist opeens heel klein
  –> dit zijn allemaal voorbeelden van dysplasie, afwijkende cel morfologie

Question 7

neutrofielen bij MDS:

Answer 7

normale neutrofielen hebben een gesegmenteerde kern, dat er rode korellingen in de neutrofiel zit
- in MDS zzie je bijvoorbeeld een twee lobbige kern
- of je ziet neutrofielen met vrijwel geen korelling er in, hypogranulair
–> ook dit zijn weer allemaal voorbeelden van dysplasie

Question 8

dysplasie in het beenmerg is niet perse MDS, kan je ook zien bij andere problemen.

Question 9

beenmerg flowcytometrie:

Answer 9

de cellen uit het beenmerg die we hiervoor al gebruikt hebben, kleuren we met membraan kleuring. en ieder eiwit wat we voor die kleuring gebruiken zit op 1 bepaald epitoop en dat geeft een fluoriscerend signaal.
een flowcytometer bekijkt per cel hoe groot die cel is, en wat er op die cel aankleurt.

Question 10

in een grafiek/figuur wat dan uit die flow cytometer komt, zie je forward scatter en side scatter:

Answer 10

• forward scatter: cellen met veel forward scatter zijn wat groter
• side scatter: cellen met veel side scatter bevatten veel granulae

Question 11

hoe ziet de beenmerg flowcytometrie van een gezond persoon versus een MDS patiënt er uit?

Answer 11

• in een gezonde patiënt heb je een populatie van wat grotere cellen die veel granulae bevatten, de granulocyten
• bij patiënten met MDS zie je die populatie van granulocyten op een andere plek in de figuur, meer naar beneden
• de cellen bij MDS hebben dus minder granulae en zijn dus kleiner

Question 12

door middel van specifieke markers kan je met behulp van beenmerg-flowcytometrie bijvoorbeeld ook de hoeveelheid blasten bepalen.

Question 13

monosomie 5 en 7 zijn veel voorkomend bij MDS.

Question 14

tegenwoordig doen we bij hematologische afwijkingen ook moleculaire diagnostiek:

Answer 14

• we kijken hierbij naar mutaties
• doen we d.m.v. NGS
• daarvoor gebruiken we een panel
• en op dat panel kijken we naar een bepaald aantal genen, waarvan we weten dat mutaties in die genen betrokken zijn bij het ontstaan van MDS of leukemieën of mulitpel myeloom

Question 15

voorbeeld van een combinatie van gegevens van het aanvullende onderzoek die samen leiden tot de diagnose MDS:

Answer 15

• Beenmerg: celrijk
• dysplastische afwijkingen in erythropoiese
• blasten 7%
• clonale afwijkingen
• cytogenetische afwijkingen: -7
• SF3B1 en RUNX1 mutatie
  –> Myelodysplastisch Syndroom (MDS)

Question 16

MDS:

Answer 16

is een klonale aandoening die ontstaat door genetische afwijkingen in hematopoietische stamcellen. het wordt gekenmerkt door:
- ineffectieve hematopoiese (cytopenie) (er zijn wel veel cellen en er worden veel cellen aangemaakt, maar ze rijpen niet goed uit. het worden geen goede functionerende mature cellen die in het bloed komen)
- neiging tot leukemische evolutie (patiënten hebben verhoogde kans/neiging om over te gaan op een AML)

Question 17

incidentie en prevalentie MDS in Nl:

Answer 17

• prevalentie neemt toe met de leeftijd
• ziekte die vooral bij ouderen voorkomt
• komt aanzienlijk vaker bij mannen voor dan bij vrouwen

Question 18

pathofysiologie van MDS (/andere maligne aandoeningen van het hematopoietische systeem):

Answer 18

het ontstaat uiteindelijk door genetische afwijkingen in stamcellen. ergens in de hamtopoietische stamcel bevinden zich genetische afwijkingen. die afwijkingen leiden niet alleen tot MDS, maar ook tot alle vormen van leukemie

Question 19

wat veroorzaakt de genetische afwijkingen in de hematopoietische stamcellen?

Answer 19

• als cellen delen ontstaan er altijd wel foutjes in het DNA/replicatie. daar zijn allerlei herstel mechanismen voor, maar soms gaat dat gewoon fout. en als dat dan precies is in een gen wat betrokken is bij MDS/leukemie, dan heb je daarin een mutatie en dan kan dus MDS of leukemie ontstaan
• blootstelling aan bepaalde stoffen kan genetische veranderingen induceren (bijv. benzeen, atoombommen, pesticiden, sommige vormen van chemotherapie bijv. bij borstkanker), topo-isomerase 2 remmers)
• erfelijke factoren

Question 20

wat voor soort cytogenetische afwijkingen zien we bij MDS?

Answer 20

• bij 60% van de MDS patiënten vindt je een cytogenetische afwijking
• meest voorkomende afwijkingen: verlies van (een deel van) chromosoom 5, verlies van (een deel van) chromosoom 7
• dit soort afwijkingen kunnen dus teken zijn van een MDS, maar het kan ook passen bij bijv. een AML

Question 21

wat voor moleculaire afwijkingen/gemuteerde genen zien we bij MDS?

Answer 21

• meest voorkomend: mutaties in SF3B1, TET2, SFRS2 en ASXL1

Question 22

waar hebben die genen die gemuteerd zijn bij MDS mee te maken?

Answer 22

• veel gemuteerde genen zijn betrokken bij splicing (bijv. SF3B1)
• veel andere genen zijn betrokken bij epigenetische regulatie, zoals DNA methylering
• andere processen zijn transcriptie, receptoren en kinases, DNA herstel/reparatie

Question 23

2 vormen van epigenetische regulatie:

Answer 23

• DNA methylering
• histon modificatie

Question 24

methylering van cytosine leidt er toe dat dat gen niet meer goed kan worden afgeschreven. het leidt dus tot verminderde expressie. bij MDS is dit niet goed gereguleerd, waardoor…

Answer 24

juist meer methylatie plaatsvindt, hypermethylatie.

Question 25

hypermethylatie treedt niet alleen op in MDS, maar ook in vele andere vormen van (hematologische en solide) kanker. wat is de rol van hypermethylatie in het ontstaan van kanker?

Answer 25

• als DNA schade ontstaat, krijg je activatie van je tumor supressor systeem, p53 gen speelt daar een centrale rol in
• die tumor supressor genen sturen processen aan die kunnen leiden tot: celcyclus stop, apoptose, stoppen met differentiëren, DNA reparatie mechanisme moet zijn werk gaan doen
• bij hypermethylatie krijg je ‘silencing’ van tumor suppressor genen, waardoor die processen allemaal niet meer in gang worden gezet.
• een mutatie kan daardoor blijven bestaan en doorgegeven worden aan de dochtercellen
• en dat is het begin/de kern van kanker

Question 26

klinische presenatatie van MDS:

Answer 26

• vermoeidheid en/of kortademigheid (t.g.v. anemie)
• terugkerende infecties (t.g.v. neutropenie)
• bloedingsnijgingen (t.g.v. trombocytopenie)
  –> maar deze symptomen zijn niet specifiek en kunnen ook veroorzaakt worden door andere aandoeningen (zowel maligne als niet-maligne), bijv. vit B12 tekort

Question 27

de prognose van een patiënt met MDS kan variëren van een levensverwachting van enkele maanden tot vele jaren.

Question 28

hoe bepalen we de prognose bij MDS?

Answer 28

we kijken naar al die verschillende factoren, dus bijv. de cytogenetica, het anatal blasten
–> en dat voegen we dan samen in een bepaalde scoresysteem, het IPSS-R

Question 29

wat is de essentie/kern van de IPSS-R?

Answer 29

• we kijken naar de cytogenetica en we kijken hoe slecht of goed de prognose is bij bepaalde mutaties en die krijgen op basis daarvan een score
• we kijken naar het aantal blasten
• we kijken naar de hoogte van het hemoglobine
• we kijken naar het aantal bloedplaatjes
• en we kijken naar het aantal neutrofielen

Question 30

aan de hand van dus al die verschillende factoren krijgt een patiënt een bepaalde score en die is gelinkt aan een bepaalde prognose.

Answer 30

• zo zie je bij een zeer laag risico, dat na 10 jaar nog de helft van de mensen in leven is
• maar heb je een heel slecht/hoog risico, dan zie je dat binnen een jaar de helft van de mensen al dood is

Question 31

inmiddels kunnen we ook in bepaalde porgramma’s de mutaties invoegen in die prognostische score. dit is een online tool, waarbij je kan aanklikken welke mutaties aanwezig zijn. en dan in combinatie met die andere factoren, krijg je een grafiek met daarin de prognose. dit is de IPSS-M score.

Question 32

die scoresystemen zijn natuurlijk belangrijk voor de patiënt om te weten wat zijn of haar levensverwachting is. maar ze zijn ook heel belangrijk om te bepalen wat de volgende stappen zijn, wat de behandeling gaat worden.

Question 33

uitgangspunten behandeling van MDS:

Answer 33

• MDS is een heterogene ziekte, de prognose varieert van maanden tot jaren
• behandeling resultante afweging van prognose ziekte vs. het risico van de behandeling
• allogene SCT enige in potentie curatieve optie, maar een allogene SCT heeft een relatief hoog risico op mortaliteit door de behandeling zelf)

Question 34

een allogene SCT doe je dus echt alleen bij hoog risico patiënten die zonder behandeling snel zouden overlijden.

Question 35

behandeling van MDS:

Answer 35

• soms doen we alleen supportive care (transfusies van erytrocyten en/of trombocyten, groeifactoren geven) dit doen we vooral in patiënten met een laag risico MDS
• mensen met dus een hele slechte prognose krijgen een allogene SCT, vaak vooraf gegaan door intensieve chemo
• er zijn daarnaast ook nog hele specifieke middelen, die behandelen moleculaire subtypes

Question 36

azacytidine kan niet gemethyleerd worden. het is een hypomethylerend medicijn.