HC 8.2: Myelodysplastisch syndroom (MDS) Flashcards
anemie met een verhoogd MCV:
macrocytaire anemie
bij ijzer gebrek krijg je een microcytaire anemie, dan is MCV verlaagd.
bij foliumzuur en vitamine B12 deficiëntie krijg je een macrocytaire anemie.
bij een patiënt met klachten van vermoeidheid en snel blauwe plekken krijgen. en daarbij een macrocytaire anemie. vit B12 en foliumzuur in orde. wat is de volgende stap?
beenmerg-morfologie bekijken
beenmerg-morfologie van die patiënt met macrocytaire anemie:
- hypercellulair
- vormafwijkingen on de erytropoiese
- 7% myeloblasten
–> beeld van een MDS
megakaryocyten bij MDS:
- meerdere kernen
- soms zijn ze juist opeens heel klein
–> dit zijn allemaal voorbeelden van dysplasie, afwijkende cel morfologie
neutrofielen bij MDS:
normale neutrofielen hebben een gesegmenteerde kern, dat er rode korellingen in de neutrofiel zit
- in MDS zzie je bijvoorbeeld een twee lobbige kern
- of je ziet neutrofielen met vrijwel geen korelling er in, hypogranulair
–> ook dit zijn weer allemaal voorbeelden van dysplasie
dysplasie in het beenmerg is niet perse MDS, kan je ook zien bij andere problemen.
beenmerg flowcytometrie:
de cellen uit het beenmerg die we hiervoor al gebruikt hebben, kleuren we met membraan kleuring. en ieder eiwit wat we voor die kleuring gebruiken zit op 1 bepaald epitoop en dat geeft een fluoriscerend signaal.
een flowcytometer bekijkt per cel hoe groot die cel is, en wat er op die cel aankleurt.
in een grafiek/figuur wat dan uit die flow cytometer komt, zie je forward scatter en side scatter:
- forward scatter: cellen met veel forward scatter zijn wat groter
- side scatter: cellen met veel side scatter bevatten veel granulae
hoe ziet de beenmerg flowcytometrie van een gezond persoon versus een MDS patiënt er uit?
- in een gezonde patiënt heb je een populatie van wat grotere cellen die veel granulae bevatten, de granulocyten
- bij patiënten met MDS zie je die populatie van granulocyten op een andere plek in de figuur, meer naar beneden
- de cellen bij MDS hebben dus minder granulae en zijn dus kleiner
door middel van specifieke markers kan je met behulp van beenmerg-flowcytometrie bijvoorbeeld ook de hoeveelheid blasten bepalen.
monosomie 5 en 7 zijn veel voorkomend bij MDS.
tegenwoordig doen we bij hematologische afwijkingen ook moleculaire diagnostiek:
- we kijken hierbij naar mutaties
- doen we d.m.v. NGS
- daarvoor gebruiken we een panel
- en op dat panel kijken we naar een bepaald aantal genen, waarvan we weten dat mutaties in die genen betrokken zijn bij het ontstaan van MDS of leukemieën of mulitpel myeloom
voorbeeld van een combinatie van gegevens van het aanvullende onderzoek die samen leiden tot de diagnose MDS:
- Beenmerg: celrijk
- dysplastische afwijkingen in erythropoiese
- blasten 7%
- clonale afwijkingen
- cytogenetische afwijkingen: -7
- SF3B1 en RUNX1 mutatie
–> Myelodysplastisch Syndroom (MDS)
MDS:
is een klonale aandoening die ontstaat door genetische afwijkingen in hematopoietische stamcellen. het wordt gekenmerkt door:
- ineffectieve hematopoiese (cytopenie) (er zijn wel veel cellen en er worden veel cellen aangemaakt, maar ze rijpen niet goed uit. het worden geen goede functionerende mature cellen die in het bloed komen)
- neiging tot leukemische evolutie (patiënten hebben verhoogde kans/neiging om over te gaan op een AML)
incidentie en prevalentie MDS in Nl:
- prevalentie neemt toe met de leeftijd
- ziekte die vooral bij ouderen voorkomt
- komt aanzienlijk vaker bij mannen voor dan bij vrouwen
pathofysiologie van MDS (/andere maligne aandoeningen van het hematopoietische systeem):
het ontstaat uiteindelijk door genetische afwijkingen in stamcellen. ergens in de hamtopoietische stamcel bevinden zich genetische afwijkingen. die afwijkingen leiden niet alleen tot MDS, maar ook tot alle vormen van leukemie
wat veroorzaakt de genetische afwijkingen in de hematopoietische stamcellen?
- als cellen delen ontstaan er altijd wel foutjes in het DNA/replicatie. daar zijn allerlei herstel mechanismen voor, maar soms gaat dat gewoon fout. en als dat dan precies is in een gen wat betrokken is bij MDS/leukemie, dan heb je daarin een mutatie en dan kan dus MDS of leukemie ontstaan
- blootstelling aan bepaalde stoffen kan genetische veranderingen induceren (bijv. benzeen, atoombommen, pesticiden, sommige vormen van chemotherapie bijv. bij borstkanker), topo-isomerase 2 remmers)
- erfelijke factoren
wat voor soort cytogenetische afwijkingen zien we bij MDS?
- bij 60% van de MDS patiënten vindt je een cytogenetische afwijking
- meest voorkomende afwijkingen: verlies van (een deel van) chromosoom 5, verlies van (een deel van) chromosoom 7
- dit soort afwijkingen kunnen dus teken zijn van een MDS, maar het kan ook passen bij bijv. een AML
wat voor moleculaire afwijkingen/gemuteerde genen zien we bij MDS?
- meest voorkomend: mutaties in SF3B1, TET2, SFRS2 en ASXL1
waar hebben die genen die gemuteerd zijn bij MDS mee te maken?
- veel gemuteerde genen zijn betrokken bij splicing (bijv. SF3B1)
- veel andere genen zijn betrokken bij epigenetische regulatie, zoals DNA methylering
- andere processen zijn transcriptie, receptoren en kinases, DNA herstel/reparatie
2 vormen van epigenetische regulatie:
- DNA methylering
- histon modificatie
methylering van cytosine leidt er toe dat dat gen niet meer goed kan worden afgeschreven. het leidt dus tot verminderde expressie. bij MDS is dit niet goed gereguleerd, waardoor…
juist meer methylatie plaatsvindt, hypermethylatie.
hypermethylatie treedt niet alleen op in MDS, maar ook in vele andere vormen van (hematologische en solide) kanker. wat is de rol van hypermethylatie in het ontstaan van kanker?
- als DNA schade ontstaat, krijg je activatie van je tumor supressor systeem, p53 gen speelt daar een centrale rol in
- die tumor supressor genen sturen processen aan die kunnen leiden tot: celcyclus stop, apoptose, stoppen met differentiëren, DNA reparatie mechanisme moet zijn werk gaan doen
- bij hypermethylatie krijg je ‘silencing’ van tumor suppressor genen, waardoor die processen allemaal niet meer in gang worden gezet.
- een mutatie kan daardoor blijven bestaan en doorgegeven worden aan de dochtercellen
- en dat is het begin/de kern van kanker
klinische presenatatie van MDS:
- vermoeidheid en/of kortademigheid (t.g.v. anemie)
- terugkerende infecties (t.g.v. neutropenie)
- bloedingsnijgingen (t.g.v. trombocytopenie)
–> maar deze symptomen zijn niet specifiek en kunnen ook veroorzaakt worden door andere aandoeningen (zowel maligne als niet-maligne), bijv. vit B12 tekort
de prognose van een patiënt met MDS kan variëren van een levensverwachting van enkele maanden tot vele jaren.
hoe bepalen we de prognose bij MDS?
we kijken naar al die verschillende factoren, dus bijv. de cytogenetica, het anatal blasten
–> en dat voegen we dan samen in een bepaalde scoresysteem, het IPSS-R
wat is de essentie/kern van de IPSS-R?
- we kijken naar de cytogenetica en we kijken hoe slecht of goed de prognose is bij bepaalde mutaties en die krijgen op basis daarvan een score
- we kijken naar het aantal blasten
- we kijken naar de hoogte van het hemoglobine
- we kijken naar het aantal bloedplaatjes
- en we kijken naar het aantal neutrofielen
aan de hand van dus al die verschillende factoren krijgt een patiënt een bepaalde score en die is gelinkt aan een bepaalde prognose.
- zo zie je bij een zeer laag risico, dat na 10 jaar nog de helft van de mensen in leven is
- maar heb je een heel slecht/hoog risico, dan zie je dat binnen een jaar de helft van de mensen al dood is
inmiddels kunnen we ook in bepaalde porgramma’s de mutaties invoegen in die prognostische score. dit is een online tool, waarbij je kan aanklikken welke mutaties aanwezig zijn. en dan in combinatie met die andere factoren, krijg je een grafiek met daarin de prognose. dit is de IPSS-M score.
die scoresystemen zijn natuurlijk belangrijk voor de patiënt om te weten wat zijn of haar levensverwachting is. maar ze zijn ook heel belangrijk om te bepalen wat de volgende stappen zijn, wat de behandeling gaat worden.
uitgangspunten behandeling van MDS:
- MDS is een heterogene ziekte, de prognose varieert van maanden tot jaren
- behandeling resultante afweging van prognose ziekte vs. het risico van de behandeling
- allogene SCT enige in potentie curatieve optie, maar een allogene SCT heeft een relatief hoog risico op mortaliteit door de behandeling zelf)
een allogene SCT doe je dus echt alleen bij hoog risico patiënten die zonder behandeling snel zouden overlijden.
behandeling van MDS:
- soms doen we alleen supportive care (transfusies van erytrocyten en/of trombocyten, groeifactoren geven) dit doen we vooral in patiënten met een laag risico MDS
- mensen met dus een hele slechte prognose krijgen een allogene SCT, vaak vooraf gegaan door intensieve chemo
- er zijn daarnaast ook nog hele specifieke middelen, die behandelen moleculaire subtypes
azacytidine kan niet gemethyleerd worden. het is een hypomethylerend medicijn.
