HC 10.7: Palliatieve behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom

Question 1

uit onderzoek blijkt dat er geen verschil is in overleving tussen intensieve screening (dan kan je de afstandsmetastasen al vaststellen voordat ze klachten geven) en beperkte screening (wachten tot iemand klachten krijgt van afstandsmetastasen) na een primair mammacarcinoom.

Answer 1

uiteindelijk leven beide groepen even lang.
daarom dus wereldwijd besloten dat er na een primair mammacarcinoom, geen actieve screening wordt gedaan naar afstandsmetastasen.
je wacht eigenlijk af of mensen klachten gaan krijgen die door afstandmetastasen komen.

Question 2

door dus niet actief te screenen naar metastasen na een primair mammacarcinoom, heb je:

Answer 2

• behandelingswinst (door latere ontdekking minder behandeling nodig)
• ziekteverlies (mensen weten minder lang dat ze uitgezaaide ziekte hebben, ze leven dus langer met het idee dat curatie nog mogelijk is, dus minder zorgen en minder ziektelast) (als het niet nodig is, is elke dag die je leeft zonder te weten dat je gemetastaseerde ziekte hebt, een gewonnen dag)

Question 3

klachten veroorzaakt door metastasen:

Answer 3

• botpijn (botmetastasen)
• hoofdpijn, insult (hersenmetastasen)
• geelzucht (meestal niet de eerste presentatie bij lever metastasen)
• vermoeidheid, malaise (algemeen)
• kortademigheid (longmetastasen)
• bloeding, ontsteking in de huid (huidmetastasen)
• slechte eetlust, vol gevoel (levermetastasen)

Question 4

we hebben natuurlijk de groep met een lokale of locoregionale vorm van borstkanker (dan zijn er geen afstandmetastasen, soms wel oksel, maar geen afstand), die hebben een:

Answer 4

goede prognose

Question 5

we hebben ook de groep vrouwen met gemetastaseerde borstkanker, die hebben een:

Answer 5

hele slechte prognose

Question 6

maar tussen die groepen met een goede prognose en een hele slechte prognose, hebben we nog een groep:

Answer 6

de oligo metastatische ziekte
dat is eigenlijk die groep van borstkanker, waar er wel metastasen op afstand zijn, maar nog zodanig beperkt dat curatie soms nog wel mogelijk zou zijn.

Question 7

wanneer iemand een recidief krijgt van een lokaal mammacarcinoom (dus nog steeds zonder metastasen) is de prognose 2 keer zo slecht als bij de initiële/primaire diagnose.

Question 8

indien er dus bij oligometastatische ziekte een gunstige prognose is, dan doe je wel een poging tot een in opzet curatieve behandeling. het is wel belangrijk dat de therapie aanslaat, anders moet je er niet aan beginnen, dan moet je niet vervolg behandelingen gaan doen (is ook per individu verschillend welke keuze daarbij wordt gemaakt)

Question 9

hoeveel van alle BrC recidiveert uiteindelijk binnen 10 jaar op afstand?

Answer 9

ongeveer 20-25%
dus jaarlijks in Nl ongeveer 3500 patiënten

Question 10

gemiddelde overleving bij een gemetastaseerd BrC:

Answer 10

• ongeveer 3-4 jaar na vaststellen M+ diagnose (uitgezaaid)
• en in die periode heel veel behandelingen
  –> die overleving is sterk afhankelijk van het subtype BrC

Question 11

is die overleving bij gemetastaseerd BrC over de jaren verbeterd?

Answer 11

5-jaars overleving:
1989-1994: 15%
2005-2009: 23%
10-jaars overleving:
1980: 2%
2009: 10%
–> dus 5-jaars overleving wel wat verbeterd, 10-jaars overleving dus nog steeds maar 10%

Question 12

prognose van gemetastaseerd BrC:

Answer 12

is dus heel erg afhankelijk van het subtype:
- vrouwen met triple negatieve (dus Her2 en ER/PR negatief) tumoren hebben een hele slechte prognose
- de andere subtypen hebben door nieuwe behandelingen wel een wat betere prognose
–> maar uiteindelijk de manier om die prognose echt te verbeteren is door het optimaliseren van systemische therapie, zodat afstandsmetastasen worden voorkomen

Question 13

prognostische factoren op moment van diagnose gemetastaseerd BrC na in de VG een primair BrC te hebben gehad (er is dus een recidief):

Answer 13

• hoe uitgebreid de metastasen zijn
• uitzaaiingen in het hoofd hebben een slechtere prognose dan metastasen in andere organen
• leeftijd (>70 jaar bij recidief een gunstige prognose) (<35 jaar bij recidief een ongunstige prognose)
• histologie (metaplastisch= ongunstige prognose) (mucineus = gunstige prognose)
• ziekte vrij interval (> 5 jaar = gunstige prognose) (< 2 jaar = ongunstige prognose)
• triple negatief BrC heeft ongunstige prognose
• oestrogeen receptor positief heeft gunstige prognose

Question 14

als iemand de ziekte terug krijgt, dan zijn er per definitie micrometastasen geweest.

Question 15

waarom is triple negatief BrC zo ongunstig/heeft het een ongunstige prognose?

Answer 15

omdat er minder behandelopties/mogelijkheden zijn

Question 16

doel van behandeling van op afstand gemetastaseerd mammacarcinoom:

Answer 16

levensverlengende behandeling met kwaliteit van leven (is niet een vaste grens, verschilt per individu) (de grens van kwaliteit van leven schuift ook op, dus de grens van wat acceptabel is)
–> de benefits moeten echt wel groter zijn dan de risks

Question 17

behandelingsmogelijkheden bij gemetastaseerd BrC:

Answer 17

Systemisch:
- chemotherapie (alle patiënten)
- anti-hormonale therapie (alleen patiënten met HR+ tumoren)
- anti-Her2 therapie (alleen patiënten met Her2+ tumoren)
- botversterkende medicatie (alle patiënten met botmetastasen)
Lokaal:
- radiotherapie (op zich alle patiënten kunnen dit krijgen, maar er moet wel een indicatie voor zijn, zoals hersen- en botmetastasen)
- chirurgie (bijna nooit)

Question 18

volgorde van palliatieve systemische behandeling van gemetastaseerd BrC:

Answer 18

• wanneer er een HR+ tumor is, begint de behandeling met anti-hormonale therapie
• vervolgens wordt chemotherapie gegeven (dit wordt aan alle patiënten gegeven) eventueel gecombineerd met Anti-Her2 therapie (alleen bij Her2+ tumoren)
• indien er botmetastasen zijn wordt er botversterkende medicatie gegeven

Question 19

waarom bij voorkeur eerst anti-hormonale therapie bij gemetastaseerd BrC?

Answer 19

• even effectief als chemotherapie (mits ER+)
• indien effectief, vaak langer effectief dan chemotherapie
• meestal minder bijwerkingen
• steeds delende tumoren kunnen ER verliezen
  –> uitzondering ‘visceral crisis’ (waarbij bijv. de hele lever of hele longen vol zitten met metastasen) dan geven we eerst chemotherapie, omdat we snel duidelijkheid willen of iets werkt of niet) (voor anti-hormonale therapie moet je soms wel 3 maanden wachten om te kijken of het werkt)

Question 20

waarom bij voorkeur systemische therapie boven lokale therapie bij gemetastaseerd BrC?

Answer 20

• op afstand gemetastaseerde ziekte: is via de bloedbaan en/of lymfebanen verspreid, dus moet je eigenlijk ook op die manier behandelen
• als je lokaal gaat behandelen, los je dat wel op, maar je behandelt de rest niet en dat stel je dus alleen maar uit
• zelden echt oligometastatisch
• zelden alleen lokale progressie
  –> uitzondering solitaire of oligometastatische ziekte of oligoprogressie, dat zijn situaties waarin je bestraling nog wel inzet

Question 21

oligoprogressie:

Answer 21

stel:
je behandelt iemand met 10 metastasen en bij een scan blijkt dat er 1 nieuwe botmetastase is bijgekomen. dan is het nuttig om aan de radiotherapeut te vragen om die ene botmetastase te bestralen, zodat de patiënt gewoon door kan gaan met dezelfde therapie.
je hebt dus maar heel beperkte progressie en door dat dan te bestralen, hoop je minder snel door al je behandelingslijnen/opties heen te gaan

Question 22

definitie hormoon gevoelig mammacarcinoom:

Answer 22

• in europa: meer dan 10% ER of PR positieve cellen
• in europa noemen we < 10% hormoon ongevoelig
• in USA: meer dan 1% ER of PR positieve cellen is hormoongevoelige tumor

Question 23

hoe meer ER/PR expressie in een tumor, hoe hormoon gevoeliger de tumor is. hoe hoger % ER/PR cellen in de tumor, hoe meer kans op effectiviteit van anti-hormonale therapie (HTx)

Question 24

kans op een hormoon gevoelige borstkanker bij primaire diagnose:

Answer 24

70% kans op een hormoongevoelige borstkanker bij primaire diagnose

Question 25

oestrogenen en borstklierweefsel:

Answer 25

• oestrogenen kunnen inwerken op het borstklierweefsel
• bij een premenopauzale vrouw, produceren de eierstokken oestrogenen
• bij een postmenopauzale vrouw worden via de bijnieren, androgenen omgezet in oestrogenen (in het buikvet), dat gaat via aromatase
• die processen om oestrogenen te produceren, worden aangestuurd vanuit de hypofyse

Question 26

blokkeren van oestrogene invloeden op borstklierweefsel:

Answer 26

• je kan tamoxifen geven, waardoor de oestrogenen geen invloed meer hebben op het borstklierweefsel
• je kan iemand in de overgang brengen, zodat de eierstokken geen oestrogeen meer produceren, dat kan door LHRH agonisten
• en je kan aromatase remmers geven, bij vrouwen die al in de overgang zijn

Question 27

de oestrogeenreceptor op mammacarcinoom cellen:

Answer 27

• je hebt een kankercel met celkern en in dit geval oestrogeen receptoren
• normaal gaat dat oestrogeen dan op die oestrogeen receptor zitten
• en dat geeft signalen aan die kankercel, zodat die cel kan gaan groeien/delen
• dat oestrogeen is dus groei stimulerend voor die kankercellen bij een hormoon gevoelige borstkanker

Question 28

de werking van tamoxifen op de kankercel:

Answer 28

• de tamoxifen lijkt op het oestrogeen
• het tamoxifen kan dus op de oestrogeen receptor gaan zitten, waardoor de oestrogenen er niet meer bij kunnen
• en als dan lange tijd de cel niet kan gaan delen, doordat er geen oestrogeen aan bindt, dan gaat die kankercel dood
• de hoeveelheid tamoxifen is van belang
• het is een competitieve remming, dus als je niet genoeg tamoxifen hebt, kun je niet alle receptoren afschermen/blokken, en kan het oestrogeen dus nog steeds aan de oestrogeen receptor binden

Question 29

we kijken nu dus veel specifieker naar of de hoeveelheid tamoxifen die opgenomen is, wel voldoende is om het gewenste effect te bereiken.

Question 30

de werking van aromatase remmers:

Answer 30

• om die remmers effectief te laten zijn, moet iemand postmenopauzaal zijn
• je moet dus premenopauzale vrouwen in de overgang brengen
• als je dus zorgt dat vrouwen in de overgang komen, dan wordt al een deel van de productie van oestrogenen weggehaald
• en als je bij een premenopauzale vrouwen, de eierstokken hebt stilgelegd, kun je daarna ook een aromatase remmer geven
• en door die aromatase remmer, kan er ook via die route geen oestrogeen geproduceerd worden en krijg je dus een hele lage oestrogeen spiegel

Question 31

we geven anti-hormonale therapie in verschillende lijnen, 1ste tot 4de lijn. 1ste lijn heb je meer kans dat het reageert en dus respons geeft. als het daar doorheen breekt, is er dus een vorm van resistentie ontstaan. we kunnen dus tegenwoordig 4 lijnen geven, maar de responskans en de responsduur nemen wel af naarmate je meerdere lijnen geeft.

Question 32

uiteindelijk worden alle vrouwen die behandeld worden met anti-hormonale therapie, resistent (in de gemetastaseerde setting). dat komt door:

Answer 32

• voor een deel door verminderde compliance (patiënten volgen het voorgeschreven behandelregime niet op) (veel mensen verdragen het middel niet goed, maar in de gemetastaseerde fase weten mensen dat dit een van de weinig opties is op levensverlenging en dus stoppen maar weinig mensen met de behandeling omdat ze het niet kunnen verdragen)
• comedicatie (dus veel interacties) (vooral bij tamoxifen veel interacties)
• je hebt ook mensen die tamoxifen heel slecht omzetten (tamoxifen moet eerst worden omgezet in het lichaam, voordat het werkzaam is)
• verlies van ER/PR receptor expressie (de tumor wordt hormoon ongevoelig)
• opregulatie van alternatieve pathways (om de tumor toch weer te laten groeien)

Question 33

omdat er bij langdurig gebruik van anti-hormonale therapie, er opregulatie is van alternatieve pathways om de tumor te laten groeien, wordt in de 2de en 3de lijn vaak een combinatie van anti-hormonale therapie en een middel wat die alternatieve pathways afremt gegeven.

Question 34

anti-hormonale therapie geeft veel bijwerkingen:

Answer 34

• klachten die vrouwen ervaren tijdens de overgang kunnen voorkomen (opvliegers, gewrichtsklachten, droge huid, verlaagd libido)
• veneuze trombose (of zelfs een longembolie), uterus proliferatie (kan leiden tot spontaan bloedverlies of zelfs maligniteit)
• haaruitval, botontkalking
• gewichtstoename, oedeem, trombose, hoofdpijn, acne

Question 35

werking chemotherapie:

Answer 35

• de kankercel is een delende cel
• chemotherapie richt DNA schade aan in die kankercel
• en als die DNA schade niet gerepareerd wordt, dan gaat de kankercel uiteindelijk in apoptose en verdwijnt hij dus
• maar sommige kankercellen zijn in staat om hun DNA schade te repareren en dan zullen ze dus overleven
• bij gezonde cellen, ontstaat ook DNA schade door de chemotherapie, maar die gezonde cellen zijn in staat om die schade te repareren en die overleven dus
• daarom kun je dus bij chemotherapie bijwerkingen krijgen, die wel weer overgaan (doordat de gezonde cellen dus ook worden aangedaan)
  –> maar je kan dus na chemotherapie hebben dat de kankercellen verdwenen zijn, maar het kan ook dat de kankercellen ‘immuun’ zijn tegen die chemo en gewoon overleven

Question 36

ook bij gemetastaseerde ziekte krijg je altijd die resistentie tegen chemotherapie. we kunnen ook met chemotherapie meerde lijnen aan behandelingen geven. ook hier neemt de responskans en responsduur af naarmate meer lijnen aan chemo moeten worden gegeven.

Question 37

bijwerkingen chemotherapie mammacarcinoom:

Answer 37

• misselijkheid, braken
• haaruitval
• beenmergremming (kortdurend)
• slijmvlies toxiciteit
• vervroegde overgang
• vermoeidheid

Question 38

zeldzame en specifieke bijwerkingen van chemotherapie bij mammacarcinoom:

Answer 38

• zenuwbaan toxiciteit (door taxanen)
• huid- en nageltoxiciteit (door taxanen)
• pompfunctiestoornis van het hart (door anthracyclines)
• vochtretentie en uiteindelijk soms zelfs longoedeem (door taxanen)

Question 39

behandelen van de bijwerkingen van chemotherapie bij mammacarcinoom:

Answer 39

• misselijkheid en braken: anti-emetica
• haaruitval: cold cap
• beenmergremming: groeifactoren (pegfilgrastim)
• vervroegde overgang: GnRH agonist (niet bij vrouwen met gemetastaseerd mammacarcinoom)
• vermoeidheid: lichamelijke activiteit

Question 40

ontwikkelingen bij systemische behandelingsopties:

Answer 40

• door gerichte therapie te geven, zodat de gezonde cellen niet ook een toxisch effect krijgen (wat dus wel gebeurt bij chemo)
• je kan ook gericht gaan kijken welke DNA schade de kankercel niet kan repareren. en dan kun je daar gerichte middelen voor geven (zoals PARP-remmers)

Question 41

botversterkende medicatie:

Answer 41

• door de aanwezigheid van kankercellen in het bot, bij botmetastasen, worden door die cellen allerlei groeifactoren afgegeven die effect hebben op de osteoblasten en osteoclasten
• daardoor krijg je verstoorde botaanmaak en botafbraak bij botmetastasen
• en als die osteoclasten worden gestimuleerd door de groeifactoren die de tumorcellen produceren, dan produceert de osteoclast ook weer groeifactoren die de tumorcellen stimuleren (je krijgt dus een soort vicieuze cirkel)
• door een middel als denosumab te geven, kun je er voor zorgen dat de osteoblast initieel wordt stopgezet en dat de osteoclast rustig wordt gehouden (zodat je geen verkeerde botaanmaak krijgt en het bot ook niet verder wordt afgebroken)