HC 12.8: Translationeel onderzoek voor prostaat - en blaascarcinoom Flashcards
de basis behandeling voor uitgezaaid prostaatkanker is Androgeen Deprivatie Therapie (ADT).
GnRH agonisten (zie ook plaatje in word):
- zorgt voor enorme stimulatie van de hypofyse
- daardoor gaat FSH, LH omhoog wat de testis stimuleert om testosteron te maken
- het testosteron gaat omhoog waardoor de prostaat meer gestimuleerd wordt
- maar vanuit de prostaat gaat er een negatieve feedback loop terug naar de hypothalamus (die weer de hypofyse stimuleert met GnRH)
- door dus die agonist te geven, wordt de hypofyse zodanig veel gestimuleerd, dat na een tijdje de negatieve feedback loop groter wordt en er dus minder testosteron wordt geproduceerd
GnRH antagonisten (zie ook plaatje in word):
- door antagonisten te geven, wordt er vanuit de hypofyse geen FSH en LH aangemaakt
- en dus worden de testis niet gestimuleerd om testosteron te maken
- en dus is er ook geen testosteron om de prostaat te stimuleren
waarom worden GnRH agonisten niet gegeven aan hoog risico patiënten?
- er gaat dus een tijdje overheen, voordat die agonist zijn werk heeft gedaan en dus de testosteron productie omlaag gaat
- maar voor dat dat gebeurt ga je dus door een soort piek van testosteron aanmaak heen
- en die soort ‘instel tijd’ van die agonist duurt gewoon te lang voor hoog risico patiënten
–> dus bij hoog risico patiënten, antagonisten
de androgeen receptor speelt in het hele beloop van de ziekte prostaatkanker een hele belangrijke rol. zie plaatjes in word!
bij castratie resistente prostaatkanker zien we heel veel veranderingen van de androgeen receptor, alles om maar te kunnen selecteren voor groei. de androgeenreceptor vindt eigenlijk allemaal andere mechanismen en manieren om toch gestimuleerd te kunnen blijven worden en dus voor onder andere groei te zorgen.
je hebt een AR by-pass/pathway, dat is een pathway waarbij de androgeen receptor eigenlijk geen rol meer bij speelt. de tumor reguleert dan op een hele andere manier zijn groei. en daarbij gebeurt dan vaak ook dat de androgeen receptor er langzaamaan uitgeknikkerd wordt. vroeger werd gedacht dat dit ook bij castratie resistente PRC, maar…
het blijkt juist dat bij alle patiënten met PRC en castratie resistentie, die androgeen receptor juist nog heel actief is.
op welk niveau kunnen we onderzoek doen?
- DNA = kijken naar mutaties
- RNA = kijken naar gen expressie
- Eiwit = kijken naar eiwit productie
- Metaboliet = kijken naar enzym activiteit
- we kunnen ook nog kijken naar morfologie/cellulair gedrag
er zijn genomische afwijkingen aanwezig in een prostaatkanker cellijn. er vindt dus een opstapeling van veranderingen in kanker DNA plaats.
er vinden ook nog andere veranderingen plaats in het DNA: DNA copy number
- normale cellen zijn diploïd
- je hebt in iedere normale cel één chromosoom van je vader en van je moeder
- in tumorcellen zie je hier veranderingen in
- je ziet in tumorcellen amplificaties en deleties van chromosomen
- je ziet dan dus ook deleties in tumor suppressor genen
als je kijkt naar afwijkingen/veranderingen in het DNA, zie je als je het over alle prostaatkanker patiënten hebt, enorme variatie in DNA.
en als je kijkt naar de castratie resistente prostaatkankers, dan komt daar nog een hele lading aan variatie in gen expressie over heen.
je krijgt al die verschillen bij castratie resistentie, omdat bij het geven van die hormonale therapie, de androgeen receptor behandeling, tumoren daar verschillend op kunnen reageren. en er dus ook verschillen en variatie ontstaat in gen expressie.
expressie profielen van radionuclide-eiwit targets voor prostaatkanker: variatie tijdens progressie
intra-heterogeniteit van de primaire tumor:
- hierbij zit er variatie in de gleason score in 1 prostaat
- dus heb je bijv. een laesie in de prostaat met 3+4
- maar ook een laesie met 4+3
- er zijn dus verschillende laesies in 1 prostaat, die eigenlijk allemaal hun eigen ‘identiteit’ hebben
clonale heterogeniteit van gemetastaseerd prostaatkanker:
- hierbij onderzoek je dus wat de verschillen zijn tussen metastasen binnen 1 patiënt
- dus je kijkt naar de verschillen tussen de verschillende metastasen
- de primaire tumor wordt, wanneer het niet gemetastaseerd is, behandeld met een radicale prostectomie
- maar als er uitzaaiingen zijn, moeten we dus rekening houden met die variaties tussen de verschillende metastasen
- je moet je dan dus afvragen waar al die verschillende uitzaaiingen zitten en of je ze allemaal met 1 behandeling kan behandelen
