HC 10.6: Prognostische, predictieve factoren en (neo)adjuvante systemische therapie

Question 1

doel van de primaire behandeling:

Answer 1

genezing

Question 2

het doel van de behandeling van primaire (niet op afstand gemetastaseerd) mammacarcinoom is de kans op genezing vergroten, en daarom accepteer je dus ook meer risico. maar nog steeds moet risk kleiner of gelijk zijn aan benefit van de behandeling.

Question 3

window of opportunity (bij micrometastasen):

Answer 3

• als micrometastasen er wel zijn maar nog niet meetbaar zijn, dan is in die periode genezing nog wel mogelijk
• maar als die micrometastasen uiteindelijk uitgroeien tot macrometastasen en dan dus ook meetbaar zijn, dan is genezing niet meer mogelijk

Question 4

borstkanker behandeling:

Answer 4

• operatie
• gevolgd door adjuvante therapie (radiotherapie, systemische therapie)
• maar als al bij de diagnose een indicatie is vastgesteld voor systemische therapie, geven we dit liever neo-adjuvant
• als er afstand metastasen zijn, doen we zelden een operatie
• we doen in die palliatieve setting wel bijv. chemotherapie, endocriene therapie of immunotherapie, en soms radiotherapie

Question 5

voor de klinische praktijk maken we onderscheid in 4 subtypen:

Answer 5

dit is afhankelijk van de receptorstatus
- dus op basis van de Oestrogeen en Progesteron receptor
- en de Her2 receptor

Question 6

waarom is het belangrijk om onderscheid te maken tussen die 4 subtypen op basis van receptorstatus?

Answer 6

het bepaald de keuze voor systemische therapie

Question 7

als er expressie is van ER/PR receptoren (Hormoon Receptoren (HR)), dan kan je:

Answer 7

anti hormonale therapie geven

Question 8

als er geen expressie is van ER/PR receptor (Hormoon Receptoren (HR)):

Answer 8

dan is anti hormonale therapie niet nuttig en wordt dat dus ook niet gegeven

Question 9

als de Her2 receptor tot expressie komt, is daar ook gerichte anti-Her2 therapie voor.

Question 10

als je een triple negatief type borstkanker hebt, dus geen expressie van ER/PR en Her2, dan is hormonale therapie niet nuttig en kan dus alleen met chemotherapie worden behandeld.

Question 11

hoe kunnen we de prognose verbeteren? (dus afname sterfte aan borstkanker verminderen):

Answer 11

• door vroege detectie (screening), vindt je tumoren met een lager TNM stadium en dus een betere prognose
• door verbetering van de behandelingsmogelijkheden en dus elimineren van micrometastasen

Question 12

wat is de overall survival van patiënten die gediagnosticeerd worden met borstkanker?

Answer 12

75-80%
dus 1:4 of 1:5 krijgt de ziekte uiteindelijk toch terug

Question 13

je kan de behandeling verbeteren, door de lokale therapie te optimaliseren, om zo een lokaal recidief te voorkomen. zowel chirurgie, radiotherapie als systemische therapie zorgen voor een verminderde kans op een lokaal recidief.

Question 14

om en lokaal recidief te voorkomen, zijn chirurgie en radiotherapie heel belangrijk. komt een lokaal recidief veel voor?

Answer 14

tegenwoordig door operatie en radiotherapie is een lokaal recidief vrij zeldzaam, in totaal ongeveer 5% van de patiënten krijgt een lokaal recidief

Question 15

maar bij lokaal recidief is de prognose wel echt een stuk slechter. we willen zo’n lokaal recidief dus zo veel mogelijk voorkomen, en daarvoor is het optimaliseren van de systemische therapie heel belangrijk.

Question 16

prognostische factoren:

Answer 16

voorspellen van de kans op het ontwikkelen van metastasen

Question 17

predictieve factoren:

Answer 17

het voorspellen van de kans op respons op therapie

Question 18

voorbeelden van prognostische factoren:

Answer 18

• histologische graad
• grootte van de tumor
• aantal aangedane lymfeklieren
• ER status
• leeftijd

Question 19

voorbeelden van predictieve factoren:

Answer 19

• ER receptor status
• Her2 receptor status
  –> voorspelt iets over of anti-hormonale therapie gaat werken, of er respons op die behandeling gaat zijn

Question 20

we houden dus een overlevingswinst van meer dan 3% aan op de gehele groep vrouwen die wordt behandeld (met (neo)-adjuvante systemische therapie). waarom niet een overlevingswinst van 0,5-1%?

Answer 20

risk benefit
op een gegeven moment krijg je wel een grotere kans dat het niet goed gaat. de bijwerkingen van de chemotherapie, die zijn zeldzaam, maar als je meer mensen behandelt is de kans dat je doorslaat en dat er veel ongunstige bijwerkingen en effecten zijn van de behandeling groter.
dus daarom niet onder de 3%, omdat dan het ongunstige effect (bijwerkingen) groter is dan het gunstige effect (elimineren van micrometastasen)

Question 21

omdat 3% best een lage grens is, je behandelt dan dus nog steeds 97% van de vrouwen onnodig. zoeken we iedere keer naar nieuwe risicofactoren/predictieve factoren. zodat we als een patiënt rond die 3% overlevingswinst zit, we nog een extra risicofactor hebben om te zeggen, deze patiënt heeft toch een iets gunstigere prognose (4-5% winst) of toch een iets minder gunstige prognose (1-2%).

Answer 21

we doen dus nu bij die groep die heel dicht bij die 3% zitten en waarvan we dus twijfelen of we de behandeling wel moeten doen, kijken we naar steeds meer risicofactoren om die keuze te ondersteunen.

Question 22

hoe proberen we dus overbehandeling te verminderen?

Answer 22

• zoeken naar nieuwe predictieve factoren
  –> belangrijkste maar ook grootste uitdaging, ondanks veel onderzoek nu alleen nog maar ER/Her2 receptoren
• optimaliseren prognostische factoren
  –> extra groep vrouwen selecteren met heel goede prognose
  –> zo, dat het winstpercentage (die 3%) zo klein mogelijk is

Question 23

we willen de groep vrouwen met een gunstige prognose, die dus zonder behandeling nooit een recidief zou krijgen (die dus eigenlijk overbehandeling krijgt) zo goed mogelijk in kaart brengen/kunnen voorspellen, zodat we die overbehandeling kunnen verminderen. we weten dus al dat klinische factoren invloed hebben op die voorspelling, maar gen-expressie profielen spelen daar ook een rol in.

Question 24

wat zijn gen expressie profielen?

Answer 24

• elke cel zit je hele DNA
• maar niet elke cel brengt dezelfde genen tot expressie, om de eiwitten die functies hebben aan te kunnen zetten
• het zijn dus die mRNA moleculen, die kopieën van het DNA, maar alleen degene die nodig zijn voor die cel worden gemaakt
• mRNA geeft dus informatie over waar de cel mee bezig is
• vanuit het mRNA kan je dus het gen expressie profiel van een cel bepalen

Question 25

Transcriptomics:

Answer 25

de meet methodiek om alle genen in 1 keer uit te kunnen lezen (dus al die mRNA/RNA moleculen af te lezen)

Question 26

je kan dus door transcriptomics er achter komen hoeveel gen expressie er van elk gen is in een tumor. en dat is relevant, want dat RNA zegt dus iets over wat een tumor kan. je leest dus de biologie uit van een tumor.

Question 27

toen we dus in 2000 opeens al die genen konden uitlezen, werd gedacht dat we op die manier heel netjes de biologie kunnen achterhalen die met een goede of slechte prognose samenhing (prognose bij tumor). dat noemen we dan:

Answer 27

• een slecht tumor profiel (voor patiënten die een slechte prognose hebben/het slecht doen)
• of een goed tumor profiel (die willen we dus goed kunnen voorspellen, want die patiënten hebben geen behandeling nodig)

Question 28

het 70-genen profiel: mammaprint:

Answer 28

• in 2002 werd in amsterdam een onderzoek gedaan naar gen profielen bij borsttumoren
• het onderzoek werd gedaan onder patiënt met niet uitgezaaide borsttumoren, dus patiënten met een goede prognose, maar ook patiënten met een minder goede prognose
• ze hebben genen geëxtraheerd die correleerden met die tumoren
• ze kwamen er achter dat er genen zijn die hoog tot expressie komen bij een slechte prognose
• maar ook juist genen die hoog tot expressie komen bij een goede prognose
• die genen vertellen dus iets over de biologie van de tumor
• aan de hand van dat 70-genen profiel, kan dus goed worden voorspeld wie de patiënten zijn met een goede prognose
• dus aan de hand van de hoeveelheden van die 70 genen in een tumor, kun je de prognose van borstkanker heel goed voorspellen

Question 29

wat doen die 70 genen?

Answer 29

• insensitivity to anti-growth signals
• self-sufficiency in growth signals
• evading apoptosis
• sustained angiogenesis
• limitless replicative potential
• tissue invasion and metastasis
  –> kortom dus een heel spectrum aan hallmarks of cancer
  –> hoe meer van de genen uit dit profiel (dus die hallmarks of cancer eigenschappen hebben) bepaalt hoe snel een tumor ontwikkelt/groeit

Question 30

klinische implementatie:

Answer 30

• in 2022 werd dus het gen expressie profiel ontdekt
• volgende stap (om het uiteindelijk in de kliniek te gaan gebruiken) was dat profiel valideren in andere patiënten (werd ook nog in 2002 gedaan)
• nog meer validatie nodig in multicenter (retrospectieve) studies (in 2007 werd daarvoor de RASTER studie gedaan)
• daarna nog prospectieve gerandomiseerde klinische studies gedaan (MINDACT studie in 2016)

Question 31

RCT om het klinische nut van die gen expressie profielen bij borstkanker te bewijzen (MINDACT studie):

Answer 31

• patiënten worden gerandomiseerd
• de patiënten werden verdeeld in een klinisch laag risico groep en een klinisch hoog risico groep
• in die twee groepen werden die gen expressie profielen, de mammaprint (MP) gedaan
• je ziet dan dat de klinische factoren en de MP soms in overeenstemming zijn (allebei hoog of allebei laag risico)
• de patiënten met een klinisch laag risico en een MP laag risico zijn uit de studie weggelaten
• net als de patiënten met hoog klinisch risico en hoog MP risico
• juist in de groepen waarbij MP en klinische factoren niet op 1 lijn zitten, die werden toegelaten tot de studie
• en die mensen zijn gerandomiseerd in: chemo krijgen of geen chemo krijgen

Question 32

resultaten van de MINDACT studie:

Answer 32

• bij een klinisch laag risico en MP hoog risico, is besloten dat er geen MP nodig is, omdat we gewoon zien dat het geven van chemotherapie eigenlijk geen toegevoegde waarde is
• bij klinisch hoog risico en MP laag risico, zien we dat een MP kan zorgen voor reductie van de overbehandeling (doordat we door die MP niet alle patiënten met een hoog klinisch risico zomaar behandelen) en is een MP dus van toegevoegde waarde
• bij klinisch hoog risico en MP laag risico, is chemotherapie eigenlijk ook geen toegevoegde waarde

Question 33

toevoeging aan resultaten MINDACT studie:

Answer 33

uit die studie bleek, dat jonge vrouwen (<50 jaar) wel baat hebben bij chemotherapie, als zij een klinisch hoog risico hebben en een MP laag risico
–> maar ouder vrouwen (>50 jaar) hebben met hoog klinisch risico en laag MP risico geen baat bij chemotherapie en hebben een goede prognose

Question 34

we hebben 2 prognostische profielen die we in de kliniek gebruiken:

Answer 34

• mammaprint
• oncotype Dx

Question 35

hoe zetten we die predictieve modellen/profielen in de kliniek in?

Answer 35

• we zetten patiënten met de risicofactoren die we kennen, in een model
• risicofactoren die in dat model worden meegenomen, zijn oa. leeftijd, post menopauzaal, ER status, Her2 status, agressiviteit, grootte van de tumor, lymfeklieren
• aan de hand van die risicofactoren kunnen we een goede voorspelling doen
• we geven ook in dat model aan welke behandeling we voor ogen hebben/welke opties er zijn
• het model kan dan uitrekenen wat de winst is van elke behandeloptie

Question 36

als een begin prognose bij iemand met borstkanker slecht is, is de overlevingswinst door het toevoegen van behandelingen al snel meer dan 3% en moet je die behandelingen dus zeker overwegen.

Question 37

we weten dat als de prognose rond de 88% zit (overall survival over 10 jaar is 88%), dan weten we dat die overlevingswinst rond die 3% zit.
dus als de prognose van een patiënt rond de 88% zit met alleen een operatie, dan moet je je afvragen of je nog een factor kan toevoegen, waardoor de patiënt van die 3% naar een overtuigende ‘wel echt nodig’ of ‘ niet echt nodig’ gaat. daar komen die gen expressie profielen in beeld:

Answer 37

bekijk afbeelding in aantekeningen in word

Question 38

mammaprint is wel een prognostische maat, maar geen predictieve maat