HC 5.7 Tumorevolutie Flashcards
Wat is de centrale dogma van kanker?
Kanker is een ziekte van het DNA. Afwijkingen (mutaties) in het DNA leiden tot afwijkingen van eiwitten (te weinig / te veel / te actief / inactief).
Wat zijn de eigenschappen van kankercellen?
Kankercellen
- hebben afwijkingen in hun DNA (mutaties)
- onttrekken zich aan regulatie van groei (blijven zich ongeremd delen, gaan niet meer dood)
- dringen het omringende weefsel binnen (invasie) en vormen uitzaaiingen op afstand (metastasen).
Wat maakt een tumorcel nou zo anders dan een normale cel?
- Genomische afwijkingen: DNA
- Veranderingen op transcriptieniveau: de hoeveelheid mRNA en non-coding RNAs die verschillen tussen normale cellen en tumorcellen. (non-coding RNA kunnen normale RNA weer wegvangen en op die manier de transcriptie reguleren)
- Epigenetische veranderingen: DNA methylering, histon modificaties
- Verandering in eiwitten: expressie (hoeveelheid eiwitten), activiteit
Wat zijn de kenmerken van tumoren?
- Tumoren zijn genomisch instabiel. Dit komt omdat er allemaal afwijkingen in het DNA van de tumoren ontstaan.
- Tumoren ontstaan door mutaties in tumorsuppressorgenen en in proto-oncogenen.
- Tumoren zijn clonale proliferaties
Wat zijn specifieke afwijkingen die in het DNA kunnen ontstaan?
Specifieke afwijkingen: deze specifieke afwijkingen worden drivers genoemd (de oorzaak dat de cel een tumorcel wordt.
Zijn oorzakelijk betrokken bij de transformatie van een normale cel in een tumorcel, of spelen een rol bij de progressie van de getransfomeerde cel.
Wat zijn niet-specifieke genomische afwijkingen?
Niet-specifieke genomische afwijkingen: deze afwijkingen noemen we passengers/hitchhikers (dit zijn mutaties die even aanwezig zijn en in de loop van de tijd ook weer kunnen verdwijnen). Deze mutaties hebben geen direct effect op het ontstaan/progressie van een tumor. Deze genomische afwijkingen zijn ook mogelijk in normale cellen. In ieder individu zijn er hiernaast ook Age-related genomic aberrations (mutaties die optreden gedurende het leven, maar die niet zorgen voor het ontstaan van een tumor).
Hoe werkt proto-oncogen activatie?
Geen mutaties in het gen = wildtype. Als er een mutatie optreedt in een van de allelen ontstaat er uit dat gemuteerde gen een eiwit die zodanig is veranderd dat het kan leiden dat de cel zich gaat ontwikkelen tot een tumorcel. Bij een proto-oncogen heb je maar 1 verandering nodig.
Hoe werkt tumorsuppressorgen inactivatie?
Het kan zo zijn dat over de tijd één van de allelen verdwijnt, dit is niet zo erg in het geval van een tumorsuppressorgen want je hebt nog een goed werkend allel over. Het kan voorkomen dat in de loop van de tijd in het overgebleven allel een mutatie ontstaat. En dat is wel voldoende om een tumor te laten ontstaan. In het geval van een tumorsuppressor gen heb je dus twee inactiverende mutaties nodig (dit noemen ze de Knudson’s “two hit” hypothese).
Waarom zijn tumoren clonale proliferaties?
Cellen kunnen over de tijd mutaties hebben opgedaan (age related genomic aberattions). Een cel kan in de loop van de tijd genomisch instabiliteit krijgen: dit houdt in dat er geen controle meer is over hoe intact het genoom is, dat geeft de cel de mogelijkheid om mutaties op te bouwen. Doordat de cel meer mutaties opbouwt kunnen er mutaties ontstaan waardoor de cel ongeremd kan gaan delen. De cellen houden dezelfde mutaties omdat ze clonaal zijn, ze zijn uit dezelfde cel ontstaan. Tijdens deze proliferatie kunnen er ook weer nieuwe mutaties ontstaan waardoor de tumor nog agressiever kan gaan delen. Hierdoor is de clonaliteit verdwenen omdat je dus twee populaties hebt (in dit voorbeeld).
Een tumor kan dus heterogeen zijn omdat een deel van de cellen in de tumor andere genetische afwijkingen heeft.
Wat is de variant allel frequency van een tumorsuppressorgen als je 80 tumorcellen hebt en 20 normale cellen?
Je hebt eigenlijk nooit een 100% tumorcel populatie. In deze casus was het 80% tumorcellen en 20% normale cellen.
- Bij de 80 tumorcellen verwacht je dat 1 allel verdwenen is en in de andere heb je een mutatie (80 allelen)
- Bij de 20 normale cellen heb je nog wel beide allelen (40 allelen).
- Het is niet altijd zo dat er één allel verdwenen is en de andere gemuteerd is. Beide allelen kunnen verdwenen zijn of ze kunnen allebei gemuteerd zijn (dan zijn het meestal twee verschillende mutaties).
Je deelt het aantal mutante allelen door het totale aantal allelen die je hebt en op die manier heb je variant allel frequentie uitgerekend.
- 80/(80 + 40) = 0,67 = 67%
Wat is de coverage?
Coverage = aantal malen dat een basepositie bepaald is. Hoe hoger de coverage hoe dieper er is gesequenced.
Voor welk eiwit codeert ERBB2?
ERBB2 dat codeert voor het HER2/NEU eiwit.
Hoe kun je aantonen of een tumor clonaal is of heterogeen?
Je kunt met histochemische kleuring aantonen of een tumor clonaal is of dat een tumor heterogeen is.
- Als de gehele tumor aankleurt dan is het clonaal (homogeen).
- Kleurt er maar een gedeelte aan dan is het heterogeen (niet-clonaal).
- Je kunt met histochemische kleuring kijken op DNA, RNA en eiwit niveau.
Welk medicijn werkt tegen het oncogen EGFR?
Erlotinib is een Tyrosinekinase remmer die zeer gericht is op mutaties in het E-GFR.
Wat is de variant allel frequency van een proto-oncogen als je 80 tumorcellen hebt en 20 normale cellen?
