HC 4.5 Ontregeling apoptose in kankercellen Flashcards
Wat is apoptose? Wat is senescence?
Apoptose = geprogrammeerde celdood. Senescence cel blijft leven maar is niet meer in staat om te delen. Cellulaire stress/ DNA-schade dan heeft de cel de keus of om in apoptose te gaan of in senescence.
Wat zijn de kenmerken van apoptose?
- Celdood en celproliferatie zijn in balans gedurende het leven van een multicellulair-organisme
- Celproliferatie en celdifferentiatie maar ook celdood horen bij de normale ontwikkeling van zoogdieren
- De meeste celdood gebeurt door een normaal proces van geprogrammeerde celdood, apoptose
- Apoptose is streng gereguleerd
Hoeveel cellen per dag gaan er dood door apoptose? En waarvoor is apoptose belangrijk?
In een volwassen mensenlichaam gaan 50 miljard cellen per dag dood door apoptose (0,5%). Apoptose is belangrijk voor de normale ontwikkeling voor zoogdieren. Bijvoorbeeld voor het scheiden van de tenen.
Waarom noemen we apoptose ook wel een schone dood?
Bij apoptose ontstaan apoptotische lichaampjes, kleine celfragmenten, die nog wel gewoon worden omgeven door een membraan en daarom geen ontstekingsreactie opwekken. Dit noemen we ook wel een schone dood.
Uit welke stappen bestaat de apoptose?
Apoptose: treedt op als gevolg van fysiologische signalen actief proces. Het proces ziet er als volgt uit:
- Cel krimpt
- Eosinofiel cytoplasma
- Verlies celmembraan stabiliteit en celcontact
- Chromatine condensatie
- Apoptotische lichaampjes: fragmentatie van cellen, maar nog wel omgeven door celmembraan
- Fagocytose
Apoptose is vanaf een bepaald punt irreversibel.
Wat is necrose?
Necrose: treedt op na externe beschadiging. Veroorzaakt een ontstekingsreactie en weefselschade, met als gevolg verlittekening. Bij necrose zwelt de cel en explodeert het. De celorganellen en andere inhoudstoffen worden herkend door het immuunsysteem en hierdoor ontstaat er een ontstekingsreactie. Necrose is niet omkeerbaar.
Wat is het verschil tussen necrose en apoptose?
In welke fysiologische en pathologische processen speelt apoptose een rol?
- Embryogenese
- Afstoten epitheelcellen (darm, huid)
- Verwijderen auto-reactieve T-cellen
- Celdood in tumoren
- Celdood na DNA schade of cellulaire “stress”
Wat is het mechanisme van apoptose?
- Signaal: intrinsiek (bv. Cellulaire “stress”/DNA schade) of extrinsiek (TNF, FASL): beide leiden tot activatie van de caspase-cascade
- Controle en integratie:
a. Via mitochondriële permeabiliteit (waarbij Bcl-2 apoptose remt en BAX apoptose stimuleert)
b. Via receptor (bij TNF en FASL) - Uitvoering:
a. Caspase (afbraak cellulaire eiwitten)
b. DNAse activering (DNA afbraak) - Afvoer van dode cellen/celfragmenten door fagocytose
Welke apoptose pathways zijn er?
- Intrinsieke (cytochroom C) en extrinsieke (FAS/FASL) pathways
- Apoptose pathways leiden tot activatie van caspases (proteases)
- DNA-schade wordt herkend door p53 (intrinsiek). Aan de andere kant kan het komen door een ligand die bind aan een receptor.
Hoe werkt de intrinsieke pathway van apoptose?
Intrinsieke pathway: De Bcl-2/BAX familie
- Bcl-2 remt apoptose, BAX induceert apoptose
- De relatieve concentraties van Bcl-2 en BAX bepalen of een cel dood gaat. P53 zorgt voor een up-regulatie van BAX.
- Bcl-2 en BAX doen hun werk aan de mitochondriele membraan
- Door het vormen van poriën (BAX-kanalen) in de mitochondriële buitenmembraan wordt cytochroom c vrijgemaakt hetgeen leidt tot de initiatie van de caspase cascade.
Wat gebeurt er met de apoptose in de kankercellen? En wat is hiervan een voorbeeld?
Apoptose wordt vaak geremd in kankercellen. Veranderingen in componenten van het apoptose proces worden in veel tumoren gevonden. Deze veranderingen leiden tot een toename van het aantal tumorcellen
Bij een lymfoom is de controle van Bcl-2 is veranderd. Het komt nu onder controle van een IgH enhancer. De hoeveelheid Bcl-2 gaat omhoog. Hierdoor wint Bcl-2 van Bax.
Hoe werkt de extrinsieke pathway van apoptose?
Buiten de cel manifesteert zich een Fas death receptor, waaraan de lymfocyt met de Fas ligand bindt. Vervolgens treedt het intracellulaire DISC (death inducing signaling complex) in werking, waarbij het procaspase wordt geknipt tot caspase. Dit leidt tot een activatie van de caspase cascade in de cel, waarna apoptose in werking treedt.
Hoe wordt senescence veroorzaakt?
Cellulaire “stress” veroorzaakt senescence, cellulaire stress kan komen door een tekort aan groeifactoren, DNA schade door ioniserende straling of chemotherapie, telomeer ‘erosie’, oncogene stimuli, etc.
Wat zijn kenmerken van senescente cellen?
- Onomkeerbaar in de G0 fase van de celcyclus (ze gaan niet meer delen)
- Veranderen van celmorfologie (cellen worden platter en groter)
- Expresseren van celcyclus remmende eiwitten (p53, p21, p16 etc.)
- Produceren SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) factoren: uitgescheiden eiwitten zoals cytokinen (stimuleren het immuunsysteem), groei factoren, enzymen, etc.
- SASP factoren veroorzaken ontstekingen.
Wat zijn de positieve effecten van Senescence?
SASP zorgt voor weefsel homeostase, tumor suppressie, paracriene senescence (de cellen er omheen gaan ook in senescence).
Wat zijn de negatieve effecten van senescence?
Als je ouder wordt dan wordt je immuunsysteem minder goed en worden de senescence cellen niet meer verwijderd. Dit kan leiden tot kanker en inflammatie.
Welke genen worden door p53 gereguleerd?
- P21: remt celcyclus bij activatie door het Cycline E/CDK2 complex te remmen.
- BAX: zorgt ervoor dat de cel in apoptose gaat.
- MDM2: feedback regulator van p53, het breekt p53 af door binding (in transcriptie activerend domein, TAD) en is van nature aanwezig in de cel.
Hoe ziet het P53 eiwit eruit?
Aan de N-terminus van het p53 eiwit zit een Transcriptie activerend domein (TAD). Een groot deel midden in het gen is het DNA bindend domein. Aan de C-terminus is er een tetramerisatie domein, wat van belang is om de tetrameren te vormen.
Hoe wordt p53 in een normale omstandigheid gereguleerd?
MDM2 bindt in een normale situatie aan het N-terminale gedeelte van p53 en blokkeert het TAD. Door deze binding wordt het eiwit geubiquitineerd, wat ervoor zorgt dat eiwitten worden herkend voor het destructieproces door proteasomen. Onder normale omstandigheden is de concentratie p53 laag in rustende cellen, in veel delende cellen is het net iets hoger om te voorkomen dat er fouten optreden.
Wat gebeurt er met p53 onder celstress?
Als er celstress is wordt p53 gefosforyleerd waardoor MDM2 niet meer aan het eiwit kan binden, hierdoor geen ubiquitine geplaatst en daardoor blijft p53 hoog. Hierdoor kan de cel in apoptose of senescence gaan.
Hoe p53 geïnactiveerd kan worden?
- Verlies van beide allelen: geen p53 eiwit geproduceerd
- Missense mutaties: mutant p53 eiwit kan niet binden aan promoter. Dominante negatieve werking: als 1 p53 eiwit gemuteerd is kan de tetrameer al niet meer binden, dit noem je dominant negatieve werking.
- MDM2 amplificatie: p53 eiwit afgebroken bij proteasomen
Tumorsuppressor gen: 2 allelen uitschakelen, bij een oncogen is 1 genoeg.
