HC 4.3 Wnt/Bèta-catenine signaling en darmkanker Flashcards
Wat zijn de kenmerken van de cellen in het darmepitheel?
Het epitheel van de darm heeft veel te weerstaan, dus er vindt veel cel vernieuwing plaats. In de crypten worden nieuwe cellen gevormd die naar boven bewegen. Epitheelcellen: enterocyten, enteroendocriene cellen, goblet cellen, Paneth cellen (die liggen onderin de crypte).
Waar bevinden de stamcellen zich? En wat doen de Paneth cellen?
De stamcellen liggen onder in de crypte vlak naast de Paneth cellen (waar ze liggen noem je een Niche). Paneth cellen secreteren een bepaalde factor (WNT) die ervoor zorgen dat de stamcellen hun functie behouden.
Waarvoor is de Wnt/bèta-catenine signaling belangrijk?
- WNT/β-catenine signalering is essentieel voor de architectuur en functie van de normale darm
- WNT/β-catenine signalering is belangrijk voor het handhaven van stamcel kenmerken
Wat zijn de functies van WNT?
- Onderhouden stamcellen, zorgen dat ze hun functie behouden.
- Stimuleren van proliferatie, dit gebeurt alleen onderin de crypte. WNT heeft een lokale werking.
Wat gebeurt er als de WNT-bèta-catenine pathway niet aanstaat?
Wanneer de pathway niet geactiveerd is, dan wordt bèta-catenine afgebroken. Het destructiecomplex met daarin APC breekt bèta-catenine af als er geen WNT is. Zonder WNT is er geen transcriptie en vindt er geen proliferatie plaats. TcF (die al aan het DNA is gebonden) alleen kan de proliferatie niet starten.
Wat zijn de functies van bèta-catenine?
- WNT pathway transcriptie regulatie (cytoplasma, kern)
- Cel-cel adhesie (membraan)
Welk deel van bèta-catenine heeft niks te maken met de pathway?
Het deel van het beta-catenine dat zich bevindt bij het membraan heeft niks te maken met de WNT/bèta-catenine pathway. E-cadherine heeft daarnaast ook niks te maken met de pathway, maar juist met de cel-cel-adhesie.
Wat gebeurt er na binding van WNT?
Door het signaal dat vrijkomt na binding van WNT, valt het destructiecomplex uiteen en wordt bèta-catenine niet afgebroken. Hierdoor kan het naar de kern gaan en binden aan TcF en vindt er wel transcriptie plaats. En hierdoor kan de cel worden aangezet tot proliferatie.
Wat is de verhouding van bèta-catenine met het destruction complex APC naar mate je je door de crypte beweegt?
Hoe verder je naar boven gaat in de crypte hoe minder bèta-catenine er in de cel aanwezig is en hoe meer het destruction complex met APC.
Wat valt je op aan deze coupe?
Op deze coupe kleurt bèta-catenine bruin. Je ziet dat bij de meeste cellen de bèta-catenine zich vooral bevindt bij het celmembraan. Alleen bij de stamcellen zie je bèta-catenine in de kern, omdat het hier wel is geactiveerd. Paneth cellen secreteren ook lysosomen, voor het beschermen van het lichaam tegen pathogenen.
Waarom vindt de proliferatie alleen maar in de crypten plaats?
De proliferatie vindt alleen maar in de crypten plaats omdat WNT eiwitten een lipide groep hebben en daarmee snel kunnen binden aan het celmembraan. Daarom werkt het WNT signaal alleen over korte afstanden.
Hoe vindt de door Wnt gestimuleerde proliferatie plaats?
Er vindt asymmetrische deling van een stamcel plaats: één cel ontwikkelt zich tot stamcel, de andere cel verliest zijn vermogen om WNT target genen tot expressie te brengen en is dus geen stamcel meer. Na de deling schuift de cel die geen stamcel meer is iets op, en daar zal de concentratie WNT lager zijn dan eerst. De kant waar WNT zich bindt, gaat een van de polen van het spoelfiguur zich bevinden, die cel blijft een stamcel.
Hoeveel mensen sterven aan darmkanker in Nederland en Europa? Hoeveel nieuwe gevallen aan darmkanker zijn er?
- Darmkanker in Nederland: 5.000 sterfgevallen, 15.000 nieuwe gevallen
- Darmkanker in Europa: 110.000 sterfgevallen, 213.000 nieuwe gevallen
Wat zijn de kenmerken van FAP?
- Autosomaal dominante predispositie voor de ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum.
- Patiënten hebben ook verhoogd risico op andere tumoren.
- Ontstaat op relatief jonge leeftijd (tussen 20 en 30 jaar).
- Veroorzaakt door mutaties in het APC gen.
- Klinische variabiliteit in leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en aantal andere tumoren (genotype-fenotype relatie). De klinische variabiliteit hangt af van de sterkte van de mutatie.
Welke mutatie zien we terug bij de sporadische vormen van kanker?
Een mutatie in het APC.
Wat gebeurt er als er een mutatie in het APC zit?
Als er een mutatie zit in het APC dan is het destructiecomplex inactief en staat het transcriptie proces continu aan, met als gevolg ongecontroleerde proliferatie.
Wat zijn de verschillende manieren van het ontstaan van darmkanker?
- In 85% van de gevallen is er sprake van inactiverende APC mutaties, hierbij wordt het APC tumorsuppressor gen geïnactiveerd.
- In 5% van de gevallen is er sprake van een oncogene mutatie in het bèta-catenine gen. De mutatie bevind zich in de herkenningssite. Hierdoor kan bèta-catenine niet meer herkend worden door het destructiecomplex met APC, waardoor het niet meer wordt afgebroken en dit ook leidt tot proliferatie.
Hoe gaat het vanaf normale darm naar carcinoom? Hoelang duurt dit?
De ontwikkeling van een darmtumor begint met het inactiveren van APC. Daarna kan in dit adenoom een mutatie optreden in het KRAS-gen en zal het adenoom uitgroeien tot een verder gevorderd adenoom. Vervolgens kunnen er mutaties optreden in p53 en SMAD’s (tumorsuppressorgenen), waardoor er een carcinoom ontstaat.
3 en 5 verschillende mutaties nodig voor het ontstaan van een carcinoom. Alleen een APC mutatie is niet voldoende. Daarom duurt het ongeveer 17 jaar voordat je een carcinoom hebt.
Wat kan een therapie zijn voor darmkanker?
WNT pathway als therapie target
Remming cyclo-oxygenase-2 (COX-2)
COX-2:
- Productie door tumorcellen en inflammatie
- Induceert Prostaglandine E2 (PGE2) productie
- PGE2 activeert WNT signaling
- Aspirine (COX2) kan incidentie en mortaliteit van darmkanker verlagen.
