HC 3.5 De circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker Flashcards
Wat is de circadiane klok en wat is de functie daarvan?
De menselijke interne klok heeft een omlooptijd van 25 uur. In de fysiologie, gedrag en stofwisseling van het lichaam zitten allerlei ritmes. De circadiane klok stelt onze lichaamsfuncties in staat te anticiperen op de specifieke behoeften op bepaalde momenten van de dag. Het voorbereid zijn op de dingen die gaan komen geeft een evolutionair voordeel.
Hoe kan het dat onze circadiane klok 25 uur duurt en de aardse dag 24 uur en dat dan alsnog onze klok gelijk loopt?
De aardse dag duurt 24 uur, de circadiane klok van de muis heeft een omlooptijd van 23,5 uur. Als er niks gebeurt, zou het lichaam uit ritme gaan lopen. Licht zorgt ervoor dat de cyclus van het lichaam gelijk blijft lopen met het ritme van de dag. Licht wordt waargenomen in fotoreceptoren in het oog. In de neuronen van de suprachiasmatische nucleus (SCN) zit de centrale klok. Dit is goed synchroniseert met de aardse-dag-nachtcyclus voor licht. Als dit gebied beschadigd raakt, heeft het lichaam niet langer een ritme. De SCN bevindt zich in de anterior hypothalamus, net boven de optisch chiasma.
Hoe kun je met behulp van licht de circadiane klok van muizen beïnvloeden?
Licht aan het einde van de nacht, dan gaat de actieve periode eerder starten (phase advance). Licht aan het begin van de nacht, dan gaat de actieve periode later starten (phase delay). Licht gedurende dag heeft geen effect. Dit proces heet photoentrainment = het synchroniseren van de biologische klok aan de dagelijkse aardse-dag-nachtcyclus voor licht.
Hoe vangen we licht op met ons oog? Welke fotoreceptoren zijn met name belangrijk voor het resetten van de klok?
Licht komt binnen via de retina. In ons oog hebben we verschillende fotoreceptoren: staafjes en kegeltjes, belangrijk voor de visuele lichtperceptie, in de subset ganglioncellen bevindt de fotoreceptor: melanopsine. Melanopsine is de belangrijkste fotoreceptor voor het resetten van de klok. De staafjes en kegeltjes spelen ook een rol maar in principe is melanopsine het belangrijkst in het resetten van de klok. Melanopsine reageert vooral op blauw licht.
Welke genen zijn betrokken bij de werkingsmechanisme van de circadiane klok?
Cryptochroom 1 en 2 zijn genen betrokken bij het creëren van de interne klok. Bij het uitschakelen van het Cry1-gen gaat de interne klok van de proefdieren sneller tikken. Bij het uitschakelen van het Cry2-gen gaat de klok juist trager tikken. Door Cry1 en Cry2 uitgeschakelde muizen met elkaar te kruisen, ontstaan nakomelingen die een compleet ontspoorde interne klok hebben.
Wat is het moleculaire mechanisme van de circadiane klok? Welke loops zijn er?
Het moleculair mechanisme van de circadiane klok is een radarwerkje van klokgenen een klokeiwitten die elkaar periodiek aan- en uitschakelen. Cry-genen worden vanaf een e-box promoter afgeschreven. Er zijn twee transcriptiefactoren die Cry1 en Cry2 activeren: Clock en Bmal1. Er zijn twee transcriptie/translate loops. Bij de negatieve loop (core loop) gaan de cryptochroom eiwitten terug naar de kern en zorgen daar voor cyclische remming door het remmen van de transcriptiefactoren Clock en Bmal1 via de vorming van een Cry/Per complex. Er verloopt ook een positieve loop (stabiliserende loop) via Rev-Erba die Bmal1 activeert.
Waar hangt de stabiliteit van de klokeiwitten vanaf?
De stabiliteit van de eiwitten hangt af van posttranslationele modificatie (fosforylering, ubiquilering of acetylering) van de Per- en Cry-eiwitten. Hiermee wordt de timing van de klok beïnvloedt. Deze posttranslationele modificatie kan bij mensen zorgen voor verschillende chronotypes.
Wat houdt chronotype in?
Binnen de natuur is iedereen een eigen chronotype, wat aangeeft of iemand meer een ochtend of avond type is. Ochtendmensen hebben een snellere klok en avondmensen hebben een langzame klok. Dus de kloksnelheid bepaald het chronotype. De koppeling van de klok met gedrag en metabole processen verloopt via de klok-gecontroleerde genen (CCG’s). CCG’s komen ritmisch tot expressie.
Hoe zit het met de klok in de perifere weefsels?
In de overige cellen en weefsels zitten niet-lichtgevoelige perifere klokken. Deze worden iedere dag gelijk gezet door stimuli uit SCN (bijvoorbeeld hormonen of neurale stimuli). Ze hebben dezelfde set klokgenen als de centrale klok. Iedere cel In het lichaam heeft dus een klok. Cellen in kweek krijgen geen stimulering meer vanuit de SCN, waardoor de klokken desynchroniseren. Je kunt de cellen in kweek weer synchroniseren met behulp van bijvoorbeeld serum, peptide hormonen, steroïden, glucocorticoïden.
Wat is de invloed van de circadiane klok op de genen?
Per orgaan staat ongeveer 10 tot 20% van alle actieve genen onder circadiane controle. De klok zorgt voor een temporele organisatie aan het lichaam waaronder gedrag, fysiologie en stofwisseling. Verschillende genen hebben een verschillende piek activiteit op verschillende momenten van de dag. (bijvoorbeeld alertheid is hoog rond 10 uur, bloeddruk is hoog rond 18:30 en de laagste lichaamstemperatuur is rond 4:30).
Wat is het nut van de circadiane klok?
De circadiane klok stelt onze lichaamsfuncties in staat te anticiperen op verschillende behoeften op bepaalde momenten van de dag. Het geeft een tijdstructuur aan onze cellen en organen zodat alles in balans is. De klok is essentieel en onmisbaar, er is geen organisme die geen interne klok heeft.
Wat is het gevolg van een niet goed lopende circadiane klok?
Het belang van de circadiane klok wordt onderschat. Jetlags en ploegendiensten leiden tot circadiane desynchronisatie (verschil lichaamstijd en geografische tijd). Acute, tijdelijke klachten zijn: slaaptekort, vermoeidheid, verminderde alertheid en verminderd prestatievermogen. Op de lange termijn ontstaan metabole verstoringen, waardoor er een hoger risico ontstaat op diabetes, hart- en vaatziekten en obesitas. Daarnaast ontstaan ook circadiane verstoringen met als gevolg een versnelde tumorinductie (chronische jetlag) en een veranderd tumorspectrum (vaker kwaadaardig, in ploegendienst). Circadiane verstoring is een borstkanker risicofactor!
Wat is het verband tussen medicatie opname en de circadiane klok?
De organen welke een medicijn passeert, hebben allemaal hun eigen klok. Dit heeft invloed op de werking (absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie) en de bijwerkingen van medicijnen. Het principe waarbij het toxisch effect afhankelijk is van het tijdstip van blootstelling wordt chronotoxiciteit genoemd.
Wat is het verband tussen de celcyclus en de circadiane klok?
Cellen vermenigvuldigen DNA en delen op een vast moment van de dag. Rond 5 uur in de middag zijn de huidcellen bezig met de DNA-replicatie, kort voor middernacht zitten de cellen in de M-fase. Bepaalde cyclines vertonen ook netjes een piek op een bepaald moment van de dag. De mitose vindt altijd plaats als de klokgenen(marker) op zijn laagst actief is. Kortom de circadiane klok en de celcyclus zijn fase-gekoppeld!
Waarom zorgen chemotherapeutica voor bijwerkingen?
Veel chemotherapeutica werken op delende cellen. Veel gezonde cellen leggen in de kankerbehandeling ook het loodje, wat bijwerkingen geeft. Van de gezonde cellen is duidelijk op welke tijd zij ongeveer in welke fase zitten (klok loopt synchroon met de celcyclus). De deling van tumorcellen loopt echter asynchroon met de celcyclus, omdat tumorcellen op ieder moment van de dag kunnen delen.
