HC 4.6 Immunotherapie en kanker Flashcards
Wat is het verband tussen kanker en het immuunsysteem?
- Ons immuunsysteem is niet opgeleid om kanker te bestrijden. Kanker is een ‘recente’ gebeurtenis!
- Kankers komen voort uit onze eigen lichaamscellen en zijn niet ‘vreemd’ zoals bij een infectie, MAAR kankers ontstaan vanwege mutaties in genen, waardoor afwijkende eiwitten worden geproduceerd op de kankercel, die het immuunsysteem zouden kunnen herkennen .. DUS is de vraag… Kan het immuunsysteem kanker ‘herkennen’ en is het in staat om kankercellen te vernietigen? JA en waarschijnlijk gebeurt dit ook, maar het gebeurt ook niet, WAAROM?
Wat is de anti-tumor immuunrespons?
Tumorcellen die vernietigd worden of doodgaan, daarbij komen tumorantigenen vrij. Die worden opgenomen door APC en gepresenteerd aan CD8+ cytotoxische T-cellen in de lymfeklieren. Die zijn geladen met cytotoxische eiwitten die de tumorcel kunnen vernietigen.
De tumorantigenen worden altijd gepresenteerd op HLA-eiwitten. Ook op de tumorcel, als dit bindt aan de T-cel receptor. Vindt er activatie plaats in te T-cel en die maakt zogenaamde toxische granules. Toxische granules: perforine en granzym B. Perforine maakt een gaatje waardoor granzym naar binnen gaat en hierdoor gaat de cel dood.
Wat zijn de problemen van het immuunrespons tegen kanker?
- Tumoromgeving is vaak immuun-suppressief: de volgende zaken kunnen de immuunrespons dempen:
- cytokines: o.a. TGF-bèta, IL-10
- andere mediatoren: o.a. IDO, adenosine
- immuun-regulerende (=-suppressieve) cellen: M2 macrofagen, regulatoire T cellen (Treg), myeloid-derived suppressor cells (MDSC) - Tumorcellen zijn weinig immunogeen:
- in principe ‘self’: tolerantie, omdat ze lijken op de lichaamseigen cellen.
- geselecteerd voor survival: de ontwikkeling van tumoren duurt lang, waardoor het al jaren kan groeien voordat het gedetecteerd wordt.
Wat is cancer immuun editing?
Cancer immuun editing is het aanpassen van kankercellen, met als doel het immuunsysteem te ontwijken.
Hoe gaat het immuunsysteem om met kankercellen? Wanneer winnen de kankercellen van het immuunsysteem?
Het ontstaan van kanker gebeurt volgens verschillende stappen. Cellen krijgen mutaties waardoor ze worden herkend door het immuunsysteem en via intrinsieke regulatie worden gecorrigeerd naar reparatie, apoptose of senescence. Wanneer de cellen hier onvoldoende op reageren, zal het immuunsysteem worden aangezet om de gemuteerde cellen aan te vallen. Er treedt een evenwicht op van immuunreacties en gemuteerde cellen die willen groeien (equilibrium). Het immuunsysteem kan dit verliezen doordat de tumorcellen niet meer herkenbaar zijn voor het immuunsysteem (doordat bijvoorbeeld de MHC’s verloren gaan die het antigeen presenteren of door verlies van antigenen) of doordat de tumorcellen het immuunsysteem kunnen onderdrukken (escape). Het equilibrium wordt doorbroken als er additionele mutaties ontstaan in de tumorcel.
Wat zijn de stappen om een tumor aan te vallen?
- Vrijkomen van tumorantigenen
a. Deze antigenen kunnen vrijkomen bij bijvoorbeeld bestraling of apoptose
b. Immuunsysteem gebruikt dit als herkenning. - De vrijgekomen antigenen worden opgenomen en verwerkt door cellen in de omgeving.
a. Door bijvoorbeeld dendritische cellen, deze worden dan APC’s. - Presenteren van het antigeen in de lymfeklier:
a. Presentatie aan de CD8+ cytotoxische T-cel via HLA-1 (dit noem je priming), presentatie aan de CD4+ T-helpercel via HLA-2. Presentatie aan de T-helpercel zorgt voor co-activatie van de cytotoxische T-cel.
b. De T-cellen gaan door de activatie prolifereren. - T-cel gaat via het bloed richting de tumor
- T-cel infiltreert door het endotheel naar de tumor
a. Chemokines en chemokinereceptoren zorgen ervoor dat de T-cellen op de juiste plek uit de bloedbaan treden. - T-cel herkent tumorcel
- Tumorcel wordt gedood: als het aan de juiste co-stimulatoire condities voldoet wordt de T-cel gedood.
Hoe worden T-cellen geactiveerd en geremd?
De activatie van de T-cellen is een belangrijke stap in de immunologie tegen kanker. APC gaat met het tumor antigeen naar de lymfeklieren. Hier wordt het aan T-helper cel/CD4+ en cytotoxische T-cel/CD8+ gepresenteerd. Om de T-cel te activeren, moet niet alleen het HLA gebonden worden maar ook de co-stimulator. De co-stimulator is CD28 op de T-cel en CD80/86 op de APC. Zodra de T-cel geactiveerd is, komt CTLA-4 op het membraan wat met een hogere affiniteit bindt met CD80/CD86. CTLA-4 zorgt vervolgens samen met APC voor inhibitie van het systeem. CTLA-4 noem je een checkpoint remmer.
Welke inhiberende factor kennen we nog meer naast CTLA-4?
Er zijn verschillende stimulerende en inhiberende factoren. Een belangrijke inhiberende factor is PD-1 (op T-cel) die bindt aan PD-L1 (op APC). Als PD-L1 bindt aan PD-1, wordt de T-cel geïnactiveerd. Dit is een mechanisme waar veel tumorcellen misbruik van maken. De tumorcel zal PD-L1 tot expressie brengen, waardoor alle T-cellen in de buurt geïnactiveerd worden. Tumorcellen bevatten dus vaak PD-L1.
Wat bevat de T-cel?
Dus de T-cel bevat checkpoint inhibitors die als de T-cel geactiveerd is tot expressie komen, als daar dan een ligand aan kan binden dan wordt de T-cel geïnhibeerd.
Wat is de revolutie van de immuuntherapie?
- We weten nu wat het immuunsysteem doet stoppen - checkpoints inhibitors (op de rem trappen)
- We kunnen medicijnen maken die deze checkpoint inhibitors kunnen blokkeren (de rem loslaten)
- Deze medicijnen zijn antilichamen die specifiek een ‘target’ kunnen binden. (biologicals)
- Als je hiermee behandelt, dan zal het immuunsysteem in actie komen om de kankercellen te gaan aanvallen.
- 2010: 1ste jaar van doorbraak: Ipilimumab verbetert de overall survival van uitgezaaide melanoom in 2e lijn
Wat is de CAR-T cells therapie?
CAR-T cells therapie: bij patiënten worden T-cellen uit het lichaam gehaald die worden zo gemodificeerd dat ze tumorantigenen kunnen herkennen, vervolgens worden ze weer teruggeplaatst in het lichaam.
Wat is de relatie tussen tumormutaties en afweer?
Tumoren met veel mutaties in vergelijking met tumoren met weinig mutaties stimuleren meer respons van afweer.
Wat kun je zeggen over tumoren met veel mutaties?
Rationale: tumoren met veel mutaties –> veel neo-Ag –> gevoelig voor ICI. We hebben dus gekeken naar tumoren die veel mutaties hebben omdat daarbij de ICI zinvol kan zijn. Dit geldt helaas niet voor de veel voorkomende tumoren: darmkanker, borstkanker. Behalve voor longkanker, die is wel te behandelen met behulp van immunotherapie.
Voor welke check-point inhibitors is ICI nu alleen mogelijk?
ICI nu alleen (nog) via CTLA-4 en PD-(L)1. Via de checkpoint inhibitors. Er blijken nog veel meer connecties te zijn, dus waarschijnlijk is er nog meer winst te behalen.
Hoe werkt ICI in de praktijk?
- Het zijn allemaal monoklonale antibodies (Mab). Het zijn groot moleculaire stoffen ze kunnen niet worden opgenomen via het maag darm kanaal en worden dus toegediend via het IV. )
- Je kunt het alleen geven: mono- of in combinaties met elkaar/chemo/angiogeneseremming.
- Zeer lange halfwaardetijd: T1/2 (> 20 dagen); dus weinig frequent (3-6 wekelijks) geven
- Palliatief, adjuvant, neoadjuvant, inductie, er treedt een plaatsverschuiving op vanaf wanneer we immunotherapie geven, we geven het nu in vroege stadia van ziekte.
- Combinatie CTLA-4 en PD (L)-1 blokkade (soms) superieur; toxisch++ (immuunsysteem wordt als een malle geactiveerd, dus er ontstaan bijwerkingen)
