HC 3.1 Translocatie t(9;22) bij patiënten met chronische myeloïde leukemie Flashcards
Wanneer zien we een toegenomen aantal witte bloedcellen in het bloed?
Normale reactie op het lichaam op bijvoorbeeld:
1. Infecties
2. Ontstekingsprocessen
Of bij leukemie.
Zien we veel symptomen bij CML en AML?
AML geeft heel veel symptomen omdat de gezonde cellen worden verdrongen door de witte bloedcellen. CML geeft bijna geen symptomen.
Wat zien we vaak bij CML?
Wat vaak wordt gezien bij CML is een vergrote milt. De myeloïde cellen gaan zich namelijk ophopen in de milt.
Wat betekenen staven?
Staven = cellen die je in het bloed mag vinden.
Hoe kunnen we de diagnose CML bevestigen?
Op basis van morfologie van de cellen in het perifere bloed en in het beenmerg kunnen we al bijna zeker de diagnose chronische myeloïde leukemie stellen. Maar we doen nog verder onderzoek ter bevestiging:
- Cytogenetisch onderzoek van beenmergcellen
- Moleculair onderzoek voor BCR-ABL fusiegen
Hoeveel mutaties treden erop bij AML en hoeveel bij CML?
Bij acute leukemie treden er heel veel verschillende mutaties op. Bij CML is het er eigenlijk maar 1.
Wat zijn de verschillende reacties van de cel op DNA-schade?
- Aanzetten van DNA herstel-mechanismen
- Incorrect DNA schade herstel: cel gaat dood (dit gebeurt in de meeste gevallen)
- Incorrect DNA schade herstel: cel gaat niet dood: mutaties gevolgd door transformatie (door de mutatie krijgt de cel een groeivoordeel).
Welke soorten DNA-schade zijn zichtbaar onder een microscoop? Is leukemie zichtbaar onder een microscoop?
- Waarneembaar met een microscoop: chromosoom afwijkingen
- Niet waarneembaar met een microscoop: puntmutaties, micro-deleties, micro-inserties, etc.
Bij leukemie is bij de helft van de mensen de genetische veranderingen (mutaties) onder de microscoop waarneembaar. Onder deze cytogenetische veranderingen vinden we vaak chromosoom translocaties, die karakteristiek zijn voor bepaalde leukemie typen.
Wat ontdekte Jeanet Rowly?
Zij was de eerste die in staat was de chromosomen op de juiste volgorde te zetten. Zij kwam erachter dat bij mensen met CML chromosoom 9 wat langer is geworden en chromosoom 22 een stukje korter, deze translocatie wordt bij meer dan 95% van de CML gevallen waargenomen. Chromosoom 22 wordt het Philadelphia chromosoom genoemd. Er is een uitwisseling tussen chromosoom 9 en chromosoom 22 –> translocatie. Dit proces gaat fout bij 1 cel, die krijgt deze afwijking. Deze cel krijgt een groeivoordeel. En neemt het beenmerg over.
Hoe ontstaan alle vormen van kanker?
Dit geldt eigenlijk voor elke vorm van kanker, 1 cel gaat de fout in. Later kunnen er dan nog wel meerdere mutaties ontstaan waardoor die cellen weer een groeivoordeel krijgen boven de rest van de tumor.
Wat is het gevolg van de 9;22 translocatie?
De breuk die zorgt voor 9;22 translocatie ligt altijd in hetzelfde gebied. Voor chromosoom 9 is dat in het gen ABL en voor chromosoom 22 is dat in het gen BCR. Dit leidt er toe dat een stukje van BCR naar ABL gaat en een stukje van ABL naar BCR. Op het Philadelphia chromosoom vindt er fusie van die twee genen plaats en er ontstaat een nieuw gen (BCR-ABL).
Wat kan er ontstaan uit het fusiegen BCR-ABL?
De genen breken altijd op hetzelfde punt bij CML. Altijd in een intron. Hierdoor ontstaat er een fusie gen: BCR-ABL, en elke patiënt met CML heeft dit gen. Uit het gen BCR-ABL ontstaat een fusie-eiwit: p210 BCR-ABL. Het is een uniek enzym dat tot expressie komt in deze cellen. Het is een enzym die een signaal afgeeft zodat de cellen zich gaan vermenigvuldigen.
Welk geneesmiddel bestaat er tegen CML en hoe werkt het?
Het enzym fosforyleert normaalgesproken het substraateiwit met behulp van ATP. Hierdoor wordt het substraateiwit actief en gaat het de celkern aanzetten tot replicatie, zodat de cel gaat delen. Imatinib (een small molecule) gaat op de plaats van ATP zitten. Hierdoor kan het substraat niet meer gefosforyleerd worden. Hierdoor kan de cel niet meer worden gestimuleerd tot deling.
Wat gebeurt er bij een deel van de patiënten die zijn behandeld met Imatinib? En wat is daarvoor de oplossing?
Bij een deel van de patiënten komt de leukemie toch weer terug, in dezelfde vorm. Er treedt resistentie op tegen imatinib, dit komt omdat er mutaties optreden waardoor imatinib niet meer in de pocket past en daarom niet meer de binding van ATP kan blokkeren.
- Er zijn daarom nieuwe medicijnen ontwikkeld om in te kunnen spelen op deze mutaties: Dasatinib, Nilotinib. Tegenwoordig is er voor iedere mutant een nieuw middel.
Mocht dit allemaal niet werken dan is er nog stamceltransplantatie.
Hoe kan het unieke BCR-ABL mRNA en eiwit worden aangetoond in leukemie cellen?
Middels moleculair biologische en immunologische (antistoffen) technieken kan het unieke BCR-ABL mRNA en eiwit in de leukemie cellen worden aangetoond.
Wat gebeurde er met de CML patiënten toen er nog geen Imatinib was?
Voordat men behandeld kon worden met Imatinib ging iedere patiënt met een CML op een gegeven moment over in een acute fase (binnen 4 jaar). In het bloed zie je dan alleen maar onrijpe cellen: blasten.
Hoe komen patiënten van een chronische fase in een acute fase?
Patiënten komen van een chronische fase in een acute fase omdat er meerdere mutaties hebben opgetreden. Er treden tijdens de overgang additionele cytogenetische afwijking op. Deze patiënten reageren daarom ook veel slechter op Imatinib omdat ze meerdere mutaties hebben.
Wat zijn de kenmerken van AML?
Komt veel vaker voor dan CML.
In het beenmerg van een AML patiënt zien we een heel homogeen beeld, met allemaal onrijpe cellen. De functionele bloedcellen zijn allemaal verdrongen en dat is ook de reden waarom deze leukemie acuut is.
AML gedraagt zich bij elke patiënt anders, sommige patiënten genezen volledig, andere patiënten gaan binnen een maand dood.
In welke subtypes kunnen we AML verdelen?
- Een groot deel van de patiënten heeft een t(15;17), t(8;21) of een inv(16), dit is een patiëntengroep met een gunstig beloop. Deze patiënten krijgen zware chemo en reageren daar goed op.
- Andere afwijkingen waaronder het verlies van chromosoom 7 (monosomie) geven een zeer ongunstig beloop. Deze patiënten krijgen daarom chemo en een stamceltransplantatie.
- Verder is er nog een groep standaard die hier tussenin zit.
Wat zien we bij de gunstige afwijkingen van AML?
Bij deze afwijkingen vindt er altijd een breuk plaats op dezelfde plek waardoor er weer fusiegenen ontstaan. Hierdoor ontstaat er weer transformatie.
Medicijnen voor deze afwijkingen geven geen bijwerkingen want dit eiwit bevindt zich alleen in de tumorcellen en niet in de gezonde cellen.
