HC 2.4 DNA-schade reparatie en anti-kanker therapie Flashcards
Wat houdt BEP in?
BEP (bleomycine, etoposide en cisplatine) stoffen die eigenlijk schade aan het DNA veroorzaken. Bleomycine en etoposide zorgen voor dubbelstrengs breuken en cisplatine zorgt voor interstreng crosslinks.
Waar zorgt topoisomerase II voor?
Topoisomerase II maakt een dubbelstrengs DNA breuk en haalt er een ander ds DNA-gedeelte doorheen, waarna de breuk weer hersteld.
Wat doet Etoposide?
Etoposide remt topoisomerase II. Dit heeft als gevolg dat er dubbelstrengs breuken ontstaan. Topoisomerase remmers zorgen ervoor dat de dubbelstrengs breuk die topoisomerase II maakt niet meer bij elkaar komt. Hierdoor blijft er een dubbelstrengs DNA breuk over met aan uiteinden een covalent gebonden eiwit.
Wat gebeurt er met enkelstrengsbreuken bij replicatie?
Enkelstrengsbreuken worden bij replicatie omgezet in dubbelstrengsbreuken. Doordat de replicatie wordt gestopt bij het stuiten op een breuk.
Welk eiwit is erg betrokken bij BER? En wat is de functie daarvan?
Base excisie reparative: poly ADP ribose polymerase 1 (PARP1): bindt aan enkelstrengs DNA breuken. Dit eiwit modificeert eiwitten door een poly ADP ribose staart toe te voegen. Dit stabiliseert de breuk, waardoor het herstel bevordert wordt. PARP1 maakt de reparatie van enkelstrengs breuken efficiënter.
Wat is het gevolg van PARP1-remmers in een BRCA proficiënte cel?
Endogene bronnen kunnen enkelstrengs DNA-breuken veroorzaken. Deze breuken worden door BER hersteld waarvoor het PARP eiwit nodig is. Als er een PARP-remmer wordt gegeven, kan de enkelstrengse breuk niet meer worden gerepareerd. Hierdoor ontstaan er allerlei dubbelstrengs breuken. In een BRCA-proficiënte cel, zonder mutatie in het BRCA gen, is homologe recombinatie werkzaam, dus worden dubbelstrengs DNA-breuken hersteld.
Wat is het gevolg van PARP1-remmers in BRCA-deficiënte cellen? Hoe noem je dit gevolg?
In BRCA-deficiënte cellen is de homologe recombinatie gestoord, dus kan de dubbelstrengs DNA-breuk niet hersteld worden. In dit geval zal de cel dood gaan. Hiermee wordt de groei van BRCA-deficiënte tumoren geremd. Synthetische letaliteit: reparatiemechanisme die in de tumorcellen voorkomt uitschakelen.
Wat is de associatie tussen BRCA en borstkanker?
Erfelijke vormen van borstkanker vormen 5-10% van de geconstateerde gevallen. Mutatiedragers in BRCA 1/2 (heterozygoot) hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van kanker: borst-, ovarium- en prostaatkanker. Inactivatie van het gezonde allel in tumorcellen komt voornamelijk door Loss of Heterozygosity. Het fenotype van BRCA1 en BRCA2 mutatie dragers erft autosomaal dominant over. De penetrantie is hoog = de kans op het ontwikkelen van kanker gedurende het hele leven.
Hoe gaat een medicament van een Lab naar de kliniek?
- Experimenten met cellijnen
- Dierexperimenten
- Klinische studies
Wat is een Fase 1 studie en wat is een Fase 2 studie?
Fase 1 van de klinische studie bestaat uit onderzoek naar specificiteit, effectiviteit, farmacokinetiek, farmacodynamiek en dosering. Fase 2 van klinische studie wordt gedaan bij patiënten die eigenlijk al uitbehandeld zijn en dus opgegeven zijn.
Wat kunnen we zeggen over de effecten van PARP1-remmers?
PARP remmers geven een goede progression free survival voor ovariumkanker. Voor borstkanker valt het effect tegen.
Waarom werken PARP-remmers zo ‘slecht’ voor borstkanker? Zijn BRCA-gemuteerde tumoren gevoelig voor iets anders?
Er is nog een derde pathway die ds breuken kan herstellen, theta mediated endjoining (TMEJ). Deze manier van reparatie is afhankelijk van polymerase theta ook wel (POLQ). POLQ kan ervoor zorgen dat de breuk hersteld wordt door een paar nucleotiden homologie te gebruiken. Er zijn nu trials met remmers van POLQ.
Wat is het verschil tussen TMEJ en NHEJ?
Niet homologe endjoining is nog erg op zoek naar het juiste uiteinde. TMEJ is enorm gemakkelijk in het vinden van een ander uiteinde, zoekt daar niet heel goed naar (foutgevoelig).
Hoe wordt hyperthermie toegepast bij de behandeling van kanker? En wat is hiervan het effect?
Hyperthermie vergroot effectiviteit van radiotherapie. Bij deze therapie wordt de tumor lokaal verwarmd tot zo’n 42 graden voor 60-90 minuten. Hyperthermie zou DNA-schade reparatiemechanismen kunnen remmen en daardoor de radiotherapie effectiever maken.
Wat is de functie van RAD51?
RAD51 is een belangrijk eiwit voor dubbelstrengs DNA-breukherstel door homologe recombinatie. Deze eiwitmoleculen vormen een filament op de enkelstrengs staart, waardoor de baseparing tussen het gebroken en intacte zusterchromatide wordt bevorderd. Het gedrag van RAD51 na het ontstaan van DNA schade wordt beïnvloed door: BRCA 1 en 2 eiwitten.
Wat is het gevolg van radiotherapie en hyperthermie?
Als gevolg van radiotherapie hoopt RAD51 zich op op de ontstane DNA-schade. Doordat hyperthermie resulteert in de afbraak van BRCA, zal RAD51 niet meer ophopen op de DNA schade. De hyperthermie zorgt dan als het ware voor een BRCA-mutatie, waardoor de PARP1-remmer ook nu effectief is.
Hoe kun je zorgen dat een kankercel dood gaat door een enkelstreng breuk?
