HC 4.4 Epigenetica en MDS (myelodysplastisch syndroom) Flashcards
Wat is de definitie van MDS en wat zijn de kenmerken?
Klonale ziekte van de hemopoietische stamcel. Er is cytopenie (verlies van cellen) in 1 of meer cellijnen eventueel met dysplastische kenmerken (meerkernig, andere vormen van cellen, te veel lobben aan een granulocyt), maximaal 20% blasten (een verhoogd aantal blasten in het beenmerg, maar niet helemaal overvol) als er meer dan 20% blasten zijn dan is er sprake van AML. En die cellijn is heel erg dysplastisch. Er is vaak ineffectieve hematopoïese. Ziekte die vooral voorkomt bij ouderen (70/80 jaar). Een andere term ervoor is pre-leukemie.
Hoe werd en hoe wordt MDS behandeld?
Ze werden altijd behandeld met ARA-C. Het was een palliatieve behandeling. Nu worden de mensen behandeld met 5-azacytidine.
Wat is epigenetica?
Alle cellen hebben dezelfde genetisch informatie, maar toch zijn de cellen anders. Dit komt doordat genen aan of uit staan. Epi-genetica = of genen aan of uit staan, deze informatie wordt doorgegeven aan andere cellen.
De epi-genetische informatie van de ene afwijkende leukemie cel wordt doorgegeven aan de rest van de leukemie cellen.
Waaruit bestaat een nucleosoom?
Een nucleosoom bestaat uit DNA, centrale histone en spacer histone.
Welke 2 vormen van epigenetische regulatie kennen we?
- DNA methylering
- Histon-modificatie
DNA is ingepakt in de kern rondom histon eiwitten.
Waarin kun je chromatine onderscheiden?
- Open chromatine: euchromatine: genen kunnen aangezet worden en worden afgeschreven.
- Gesloten chromatine: heterochromatine: Gen is dicht en kunnen niet tot expressie komen.
Hoe kunnen de chromatine worden gesloten en hoe worden ze geopend?
- Deacetylering van histonen zorgt voor sluiten van de chromatine. Acetylering zorgt dat het open gaat.
- Methylering van het DNA zie je bij gesloten chromatine. Niet gemethyleerd zie je bij open chromatine.
Waarop en hoe vindt de methylering plaats?
Methylering vindt alleen plaats met een cytosine. Op de vijfde C van de ringstructuur wordt de H vervangen door CH3. CH3 zorgt ervoor dat andere eiwitten kunnen binden en het chromatine compact maken.
DNA methyl transferases (DNMTs) zorgen voor de methylering van DNA. Ze gebruiken een CH3 groep van ander molecuul om die te verbinden aan een cytidine.
Welke afwijking in het DNA zie je bij MDS?
Bij MDS heb je een overmaat aan methylering. Je krijgt veel genen die worden uitgezet.
Wat is de rol van hypermethylatie in het ontstaan van kanker?
Genen (tumorsuppressor genen) kunnen worden uitgezet door te veel methylering.
Vindt de methylering bij elke C plaats?
De methylering vindt niet plaats bij elke mogelijke C die er zit. Alleen deze C waarna een G volgt kan worden gemethyleerd. Deze volgorde komt heel weinig voor, die andere 3 (CT, CA, CC) komen veel vaker voor. Deze CG komen alleen in hele specifieke regio’s in het DNA veel vaker voor. Dit is in de buurt van promotoren van genen. Heel veel promotoren hebben daarvoor de CpG eilanden zitten die kunnen worden gemethyleerd. Hierdoor kan het transcriptiefactor niet meer binden. En vindt er geen activatie van het gen plaats.
Welke twee vormen van methylering zijn er?
- De novo methylering: eerst was de methylering er niet en nu wel, dit wordt gedaan door DNMT.
- Maintenance methylering: bij DNA-replicatie worden de gemethyleerde C niet ingebouwd. Maintance methylase herkend dit en zorgt ervoor dat de C gemethyleerd wordt.
Wat is 5-azacytidine en hoe werkt het?
5 azacytidine is een cytidine homoloog dat niet kan worden gemethyleerd. Bij 5-azacytidine is de 5 C vervangen door een N, hierdoor kan er geen methylgroep aan worden gehangen.
Als je 5-azacytidine geeft gaat DNA-polymerase op sommige plekken in plaats van een cytidine een 5-Azacytidine inbouwen. De cel denkt dan we moeten 5-aza ook methyleren (met behulp van maintenance methylase), maar dit kan dus niet. Na een paar keer replicatie is dus de methylering verdwenen.
Wat is het verschil in methylatie tussen MDS patiënten en gezonde patiënten?
Veel genen zijn gemethyleerd in cellen van MDS patiënten maar niet in cellen van gezonde personen. Het zijn cellen uit het beenmerg. Alle regio’s die in gezonde stamcellen die gemethyleerd zijn, zijn in zieke cellen niet gemethyleerd, en andersom. MDS patiënten die met 5-azacytidine worden behandeld verliezen de methylatie. In een flink aantal gevallen werkt 5-azacytidine. Het zou ook kunnen zorgen voor demethylering van genen die normaal uit zouden staan. Het is dus minder specifiek.
