HC 1.7 Van gewone cel tot kankercel

Question 1

Wat is het verschil tussen een gewone cel en een kankercel?

Answer 1

Er zijn veel verschillen tussen normale en kankercellen. Daarnaast zijn er veel mutaties nodig, maar niet elke keer dezelfde. Er is maar een kleine kans dat dit in een cel gebeurt.

Question 2

Wat zijn de Hallmarks of cancer?

Answer 2

6 kenmerken die de meeste tumoren hebben (Hallmarks of cancer):
1. Tumorcel moet blijven delen.
2. Remming ontwijken
3. Celdood weerstaan
4. Oneindige celdeling
5. Vorming van nieuwe bloedvaten
6. Invasie en metastase
7. Genoom instabiliteit en mutaties
8. Deregulatie van de energievoorziening
9. Tumor-bevordende ontsteking
10. Ontsnapping aan het immuunsysteem
Een cel hoeft niet aan al deze punten te voldoen om zich te ontwikkelen tot kankercel.

Question 3

Wat houdt Hallmark 1 in? (tumorcel moet blijven delen)

Answer 3

Cellen hebben groeifactoren nodig als ze moeten aan delen, het loopt via een groeifactor receptor. Geen groeifactor dan wordt er geen signaal afgegeven. Een tumor kan bijv. zelf een groeifactor aanmaken, of in de EGF receptor ontstaat een mutatie waardoor die altijd geactiveerd is (dit gebeurt vaak als mutatie). Er zijn RAS-remmers op de markt die het blijven delen kunnen remmen.

Question 4

Wat houdt Hallmark 2 in? (remming ontwijken)

Answer 4

Normale cellen ‘luisteren’ naar signalen die de groei remmen. Tumor schakelt deze groeiremmers uit.

Question 5

Wat houdt Hallmark 3 in? (celdood weerstaan)

Answer 5

Normale cellen kunnen mechanismen activeren die tot celdood (apoptose) leiden (bijv. als cellen te veel DNA schade hebben). Dit zet cellen aan om geprogrammeerd eiwitten en DNA af te breken, een macrofaag ruimt dan vervolgens de restjes op.
Tumor schakelt deze apoptose uit. In een tumorcel vindt een verandering plaats waardoor deze cel minder snel dood gaat.

Question 6

Wat houdt Hallmark 4 in? (oneindige celdeling)

Answer 6

Normale cellen kunnen slechts een beperkt aantal delingen doormaken. Oorzaken: telomeren worden bij elke celdeling een klein stukje korter.
Tumor: schakelt de telomeerverlenging weer in, net zoals er bij stamcellen gebeurt, dit gebeurt met behulp van het enzym telomerase. Ze worden wel korter bij de celdeling, maar ze hebben ook een systeem dat ze tijdens de celdeling verlengt.

Question 7

Wat is het verschil tussen kenmerk 1 en 4?

Answer 7

Je kunt blijven delen en oneindig delen vergelijken met een gaspedaal en een brandstoftank. 1e kenmerk (blijven delen (door groeifactoren)) is een gaspedaal en het 4e kenmerk is de brandstoftank (oneindig delen (door telomeren te verlengen)). Het gaspedaal is nodig om te gaan rijden en te blijven rijden. De brandstoftank bepaalt hoe lang je kunt doorrijden.

Question 8

Wat houdt Hallmark 5 in? (vorming van nieuwe bloedvaten, neovascularisatie)

Answer 8

De groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen (zuurstof, groeifactoren) nodig. Tumor zal dus vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese uit endotheel) stimuleren. De tumor moet de ‘direct omgeving’ ondersteunend maken aan groei.
Het weefsel kan zonder zuurstof maar 1-2 mm groot worden, daarom worden er bloedvaten aangelegd. Kenmerk 5 geldt niet voor bloedtumoren.

Question 9

Waar wordt een tumor door omgeven?

Answer 9

De tumor is niet alleen de tumorcel, maar er zit ook weefsel om heen –> stroma (fibroblasten, endotheelcellen, ontstekingscellen).

Question 10

Wat is een stroma?

Answer 10

We herkennen het stroma van weefsel met een ontsteking. Het stroma faciliteert de angiogenese. De tumor produceert de stroma, het stroma luistert naar de tumorcel. De tumor stimuleert dit met factoren: TAF (tumour angiogenic factor).
Het stroma is ondersteunend, niet-neoplastisch bindweefsel, bloedvaten en ontstekingscellen. Van de gastheer afkomstig (tumor). Stromacellen ondersteunen de tumor. Deze cellen: endotheel, fibroblasten en ontstekingscellen. Stroma ‘zorgt’ voor zuurstofaanvoer.

Question 11

Waaruit vind de neovascularisatie plaats? Wat kan er zonder vascularisatie?

Answer 11

Stroma bevat endotheel. Endotheel zorgt voor angiogenese ten behoeve van groei. Nodig voor tumorgroei. Het vermogen van een neoplastisch tumor nodule om te groeien wordt begrensd door het vermogen van nutriënten om erin te diffunderen. Dit is een diameter van 1-2 mm. Als de tumor gevasculariseerd is dan ontstaat in het midden van de tumor necrose.

Question 12

Wat zijn de meeste soorten tumoren?

Answer 12

De meeste tumoren in de praktijk zijn epitheliale tumoren (cohesief).

Question 13

Wanneer worden er bloedvaten gevormd?

Answer 13

Er is sprake van een angiogenic switch (er zijn veel remmende en stimulerende vasculaire groeifactoren –> dus als er meer stimulerende zijn dan remmende dan groeien de bloedvaten en kan de tumor zich uitbreiden).

Question 14

Wat is invasie?

Answer 14

Invasie: tumor dringt in het omringde weefsel binnen met doorbraak door een basaalmembraan. Epitheliale tumoren (80%) (cohesief) moeten door barrières heen

Question 15

Wat is metastasering?

Answer 15

Metastasering: tumorcellen kunnen over grote afstand worden getransporteerd en daar een nieuwe tumor geven. Metastase is een proces van vele stappen waar invasie aan vooraf gaat. Kan via lymfe of bloed. Voor uitgroei op een metastase plek is MET nodig (mesenchymale epitheliale transitie).

Question 16

Wat is EMT?

Answer 16

Veel epitheliale tumoren ondergaan een zogenaamd epitheliale mesenchymale transitie (EMT), dit treedt op na invasie. De tumorcellen moeten van vorm veranderen en door de basaalmembraan heen, dit noemen we EMT, door EMT kan het stroma ook worden afgebroken.

Question 17

Wat is Dormancy?

Answer 17

Dormancy is als na de extravasatie de tumorcel stopt (slapende tumorcel).

Question 18

Wat zijn de stappen van metastase?

Answer 18

1. Migratie door de basaal membraan (‘detachment’)
2. Verplaatsing door de extra-cellulaire matrix (‘invasie’)
3. Intravasatie (EMT)
4. Transport in bloedbaan (embolus)
5. Extravasatie en metastatic deposit
6. Colonisatie en uitgroei (MET)
   Fenotypische plasticiteit is nodig om al deze processen te kunnen doorlopen.

Question 19

Wat houdt Hallmark 7 in? (genoom instabiliteit en mutaties) En onder welk soort Hallmark valt dit?

Answer 19

Emerging Hallmarks
Een Tumorcel moet heel veel mutaties ophopen. Dit wordt normaal tegen gegaan door DNA schade reparatie. Hoe kan een tumor dus sneller mutaties gaan ophopen? Want normaalgesproken gaat dit heel langzaam, je krijgt een mutatie in het systeem dat mutaties tegen gaat, hierdoor gaat het repareren van het DNA slechter, daarnaast deelt de cel nog snel, wat zorgt dat er veel mutaties optreden.

Question 20

Wat houdt Hallmark 8 in? (deregulatie van de energievoorzieningen) En onder welk soort Hallmark valt dit?

Answer 20

Emerging Hallmarks
Tumorcellen leven vooral van de glycolyse. Waarom zou dat een voordeel opleveren voor de tumor? De tumoren kiezen de anaerobe route, hierdoor verbruiken ze heel veel glucose om aan hun energie voorziening te voorzien. Lactaat is nodig waarschijnlijk voor de groeiprocessen van de tumor. Er wordt gekeken naar gebieden die veel glucose gebruiken om te kijken waar de tumoren zitten (PET-scan)

Question 21

Wat zijn enabling Hallmarks en welke vallen daaronder?

Answer 21

Enabling Hallmarks:
Hier wordt je niet meteen een tumorcel van, maar dit helpt de tumor wel om te groeien.
9. Tumor-bevordende ontsteking
10. Ontsnapping aan het immuunsysteem

Question 22

Wat houdt Hallmark 9 in? (Tumor-bevordende ontsteking)

Answer 22

Al lang is bekend dat bv chronische ontstekingen tumor bevorderend kunnen zijn (schistosomiasis kan een blaascarcinoom geven). Tumoren gebruiken immuun cellen om stroma naar ‘hun hand te zetten’. Vooral macrofagen en granulocyten kunnen bevorderend zijn voor invasie en metastasering. In het bijzonder N2 macrofagen. Ze gebruiken macrofagen om het stroma af te breken. De afvalproducten hiervan kunnen dienen als voedingsstoffen. Ook worden er groeifactoren geproduceerd om het stroma weer op te bouwen.

Question 23

Wat houdt Hallmark 10 in? (Ontsnapping aan het immuunsysteem)

Answer 23

Tumoreiwitten kunnen door het immuunsysteem herkend worden. Maar de tumorcel wint meestal van het immuunapparaat. Tumorcellen activeren vaak mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken (“immune evasion”).De voorloperstadia kunnen nog door het immuunapparaat worden opgeruimd. Het immuunapparaat heeft remmers en stimulatoren waar medicatie op kan ingrijpen.
NB. Ontstekingscellen rondom een tumor kunnen dus faciliterend (hallmark 8) zijn of remmend (hallmark 10).

Question 24

Wat zijn voorbeelden van vasculaire groeifactoren?

Answer 24

HIF1-alfa, VEGF, VEGF-R, etc. Remmers tegen VEGF en/of VEGF receptoren worden als geneesmiddel toegepast. Toch blijken deze groeifactor remmers weinig effectief.