Hallmarks of cancer

Question 1

Vad finns det för några “Hallmarks of cancer”?

Answer 1

• Självförsörjande tillväxtfaktorer
• Okänsliga för stoppsignaler
• Undviker celldöd
• Obegränsad celldelning
• Utveckling och upprätthållning av angiogenes
• Invasion och metastasering
• Reprogrammering av energimetabolism
• Undvika immunförsvaret

Question 2

Hur går normal cellproliferation till?

Answer 2

1. TF binder specifik receptor
2. TF –> övergående och begränsad aktiverin av TFR som aktiverar signaltransducerande proteiner på insidan av membranet
3. Transmission av signal –> kärna via second messengers/kaskad
4. Induktion och aktivering regulatoriska protein i kärnan, initierar och reglerar DNA-transkription
5. Uttryck av faktorer som promotar inträde och progression i cellcykeln –> celldelning

Question 3

På vilka två sätt kan TFreceptorer muteras så att de blir självförsörjande av TF?

Answer 3

• De blir mutanta så de signalerar utan stimuli

- De överuttrycker sina receptorer –> cellerna blir hypersensitiva och triggas även vid låga TF nivåer

Question 4

Var ifrån kommer TF som stimulerar cancerceller?

Answer 4

• Cancercellen utsöndrar sitt egna TF

- Cancercellen stimulerar stromaceller runt om att utsöndra TF

Question 5

Vad finns det för vanliga signaltransducerande proteiner som kan muteras och påverka signalkaskaden?

Answer 5

• RAS
• BRAF
• PI3K

Question 6

Hur fungerar RAS?

Answer 6

Är den vanligaste muterade protoonkogenen
Ett G-protein som binder GDP/GTP, aktiveras av EGF/PDGF
Blir inaktivt när GTPas hydrolyserar GTP
Muteras så hydrolysen inte kan ske
Är involverad i både MAPK och PI3K/AKT vägarn

Question 7

Hur fungerar BRAF?

Answer 7

Proteinkinas involverat i MAPK signalering. Ger stimulering av kinaser nedströms –> cellproliferation

Question 8

Hur fungerar PI3K?

Answer 8

Involverat i tyrosinkinassingalering, aktiverar bla AKT. AKT aktiverar mTOR, känner av näringsstatus, stimulerar protein och lipidsyntes.
BAD inhiberas av AKT –> antiapoptotiskt

Question 9

Vilka är de två stora stoppsignalerna som kan bli muterade?

Answer 9

Rb och TP53

Question 10

Vad är Rbs funktion och vad händer när den blir muterad?

Answer 10

Är en tumörsupressorgen
Rb reglerar G1-S-check pointen i cellcykeln. G1 är enda stället man kan avbryta cellcykeln helt, senare kan man bara pausa ett tag.
För att gå in i S-fas krävs cyklin E och CDK2.
Produktion av cyklin E kräver E2F.
När Rb är hypofosforylerat och aktivt binder det till E2F –> att cyklin E inte kan bildas.
Vid TF stimulering produceras cyklin D som fosforylerar Rb –> E2F blir fritt och cyklin E kan bildas –> S-fas.
I M-fas defosforyleras Rb och blir aktivt igen
Kräver mutation på båda Rb för att bli farlig, leder då till att S-fas inte stoppas.
Ses i retinoblastom

Question 11

Vad är P53s funktion, och vad händer när den blir muterad?

Answer 11

Hindrar neoplasi genom:
- aktivera tillfällig cellcykelarrest
- inducera senecens
- trigga apoptos
Känner av inre stress genom syrebrist, olämplig onkogenaktivitet, skada på DNA-integriteten.
Normalt är P53 bundet till MDM2, kort T1/2. Vid stress är P53 fritt, driver transkription av ffa p21.
p21 –> cellcykelarrest, inhiberar cyklin-CDK-komplex, hindrar fosforylering av Rb och inducerar gener som lagar DNA.
p53 inducerar apoptos via BAX och PUMA vid irreversibel DNA-skada

Question 12

Hur kan cancerceller undvika celldöd?

Answer 12

• Nedreglera FAS nivåer
• Inaktivera DISC
• Uppreglera Bcl-2 –> antiapoptotiskt
• Minskade nivåer BAX pga förlust p53
• Förlust APAF1
• Uppreglerar IAP, inhibitos of apoptosis

Question 13

Hur kan cancerceller ha obegränsad celldelning?

Answer 13

I vanliga fall, telomerer tar slut, p53 och Rb inducerar senecens.
Cancer har ofta telomeras som förlänger telomererna

Question 14

Hur fungerar utvecklingen av angiogenes?

Answer 14

Tumör som är 1-2mm kan försörja sig genom diffusion, sen behövs egen blodförsörjning.
Kan stimulera neoangiogenes, genom balas av pro/anti angiogenetiska faktorer.
VEGF = pro
Trombospondin 1 (TSP-1) = anti
Pro ökar och/eller anti minskar. Kan produceras från tumören eller inflammatoriska celler/stomat i närheten’
Kontrolleras av fysiskt stimuli, ex hypoxi –> produktion VEGF genom aktivering av HIF-1-alfa
HIF-1-alfa produceras hela tiden med binds normalt till VHL –> nedbrytning, hypoxi –> bryts inte ner
VEGF aktiverar NOTCH –> reglering av kärlförgrening

Question 15

I vilka två faser delas invasion och metastasering in i?

Answer 15

• Invasion av ECM

- Vaskulär spridning av homing av tumörer

Question 16

På vilka olika sätt kan en tumör sprida sig?

Answer 16

• Seeding i hålrum i kroppen, invaderar naturliga kroppshålor, ofta vid äggstockscancer
• Lymfatisk spridning, typiskt carcinom.
• Hematogen spridning, typiskt sarkom

Question 17

Vilka 4 steg finns det i invasion av ECM?

Answer 17

1. Lösgöra tumörceller. E-cadherin = lim mellan cellerna och intracellulära delar. Är förlorad i nästan alla epitelcancer
2. Nedbrytning av baslmembran och interstitiell bindväv. Tumörceller/stroma utsöndrar proteaser (MMP, cathepsin D) som bryter ner
3. Förändring i bindning mellan tumörceller och ECM-proteiner. Normala celler har receptorer för BM laminin och kollagen. Tappar de adhesionen –> apoptos, tumörceller överlever. Matrix är format så det promotar invasion och metastasering
4. Förflyttning, tar sig fram genom nedbrutna BM och zoner av matrixproteolys. Många receptorer och signalproteiner är inblandade

Question 18

Vilka 4 steg finns det i spridning och homing?

Answer 18

1. intravasation, tumörceller genom endotelet in i kärlet
2. transport i cirkulation. Många dör, pga inte sin vanliga miljö, är stora och kan fastna/skadas, immunförsvaret kan bryta ner dem.
   De flesta transporteras fritt, vissa binder till leukocyter för att skyddas från immunförsvaret
3. Extravasation, från cirkulation –> målorgan. Målorgan ofta första påträffade, homing är en annan princip. Adhesionsmolekyler på tumörcellerna och ligander i målorganet, guidas dit via kemokiner
4. Kolonisering, reglering är oklart. Beror på hur mottagligt stromat är. Tumören utsöndrar cytokiner som påverkar stromat att bilda miljö som tumören trivs i. Ej gynnsam miljö, kan ligga som microtumör och vänta

Question 19

Vad sker vid reprogrammering av energimetabolismen?

Answer 19

Går från syreberoende mitokondrieförbränning till glykolys.

Bra för snabb tillväxt, och behöver inte syntetisera så många organeller