Farmakologi Flashcards
Vad är xenbiotika?
Främmande substans som kommer in i kroppen, ex LM
Vad påverkar effekten av ett LM?
- Farmakodynamik
- Koncentrationen
- farmakokinetik + Dos, administrering, beredning
Vad finns det för olika administreringssätt?
- Oralt: Mun - lever - systemkretslopp
- Sublingualt/buccalt: under tungan - systemkretslopp
- Transdermalt: genom huden - systemkretslopp
- Rektalt: via rektum - 50% systemkretslopp
50% via levern - systemkretslopp - Parenteralt: IV, SC, IM - systemkretslopp
- Topikalt: genom huden - lokal verkan
- Enteralt: GI kanalen - levern - systemkretslopp
- Inhalation: Inandas
Vad menas med farmakokinetik?
“vad kroppen gör med LM”
Vilka delar ingår i farmkokinetik?
A-absorption
D- distrubition
M- metabolism
E- elimination
Vilka olika typer av absorption finns det?
- Passiv diffusion, flesta LM tas upp så. Koncentrations gradient och LM egenskaper påverkar. Joniseringsgrad viktigt, ojoniserad –> mer fettlöslig –> lättare att ta upp
- Faciliterad diffusion, bärar protein hjälper till, även koncentrationsgradient. Ofta större molekyler. Ej ATP beroende. Systemet kan mättas
- Aktiv transport, energi från ATP systemet kan mättas
- Pino/endocytos, stor molekyl tas upp genom vesikel som bildas av cellmembranet.
Hur påverkar enzymer absorptionen?
CYP3A4 kan bryta ner LM i tarmen, vilket gör att det inte kan tas upp –> förlorad effekt
Vad är biotillgänglighet?
Del av angivna dosen som når systemkretsloppet i oförändrad form (gäller aktiva substanser)
Hur räknar man ut biotillgänglighet?
LM ges IV, mäter koncentration genom AUC. Samma LM och dos ges oralt, mäter AUC även där.
F = AUC oralt / AUC IV
Vad kan man använda biotillgänglighet till?
Räkna ut dosförändringar vid nytt administerigssätt
Bestämma dos, måste dock ta hänsyn till andra parametrar också, ex enzymaktivitet, pH
Vad menas med distribution?
Hur LM fördelar sig i kroppen
Vilka faktorer spelar in vid distribution?
- Fettlöslighet, lipofila lättare att ta sig över membran
- Blodflöde, var går blodet?
- Kapillärpermeabilitet/barriärfunktion, var kan LM ta sig in
- Inbindning till plasmaproteiner och vävnader - endast fritt LM kan diffundera. LM binder ffa till albumin
Vad menas med distributionsvolym? Vd?
Hur mycket av LM finns i blodet vs i vävnad
Låg Vd = mkt i plasma
Hög Vd = mkt i blodet
Låg Vd –> högre dos krävs för önskad effekt
1000 fiskar i dammen, tar upp 5L vatten, finns 5 fiskar i = 1000L i dammen (inte en anatomisk volym)
Vad menas med metabolism av ett LM?
Modifieringar så att kroppen kan göra sig av med LM, sker ffa i levern.
Gör LM mindre toxiskt och mer vattenlösligt
Hur kan LM utsöndras?
Via:
- Njurarna
- Lungorna
- Mag-tarmkanal
- Saliv
- Svettkörtlar
- Mjölkkörtlar
Två karakteristiska drag hos metaboliterna
- mindre framkologisk effekt än LM
* oftare kortare t1/2 –> snabbare elimniation
Vad är en prodrug?
Är inaktivt vid intag, aktiveras vid metabolisering. Bra om LM har kort T1/2 eööer vid dålig absorption
Vad sker vid fas 1 i metaboliseringen?
Mindre modifieringar - oxidation - reduktion - hydrolys Ofta mer reaktiv och toxisk produkt, inducerar ofta en angreppspunkt för fas 2
Vilket enzymsystem är delaktig i fas 1, och hur fungerar det?
Cytokrom P450
Inducerar nästan alltid syre till LM. NADPH är energikälla.
Finns i ER, ffa i levern.
Vilka är de vanligaste CYP enzymen?
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
Vad händer om CYP aktiviteten minskar?
Aktivt LM –> substansen finns kvar längre i blodet –> mer effekt.
Prodrug –> aktiveras inte –> mindre effekt
Vad sker vid fas 2 metaboliseringen?
Större modifieringar, konjugeringar/acetyleringar/glukoronidering
bildar en vattenlöslig inaktiv produkt
enzymerna finns i cytosolen
Vilka är de vanligaste modifieringarna vid fas 2?
UDPglukoronid transferas (UGT) konsjugerar en glukonsyra till LM. Kofaktor = UDP Sulfotransferas (ST) konjugerar en sulfatgrupp till LM. Kofaktor = PAP Glutation-S-transferas (GST) konjugerar en glutationmolekyl. Kofaktor = GSH
Hur påverkar det enterohepatiska kretsloppet farmakokinetiken?
Bakterier kan spjälka konjugatet –> fettlösligt igen –> tas upp av tarmarna in i cirkulationen
Vad är clearens?
Kroppens förmåga att rena kroppen från LM. Volym/tidsenhet
Vad är första ordningens kinetik?
C=Ce^-kt
hög koncentration –> mer försvinner, låg koncentration –> mindre försvinner, blir en exponentiell avgång
Vad är steady state?
När administrationshastigheten = eliminationshastigheten
Vad bör man och bör man inte ta hänsyn till gällande steady state?
Lägre clearens –> behöver lägre dos
Vd spelar ingen roll, bara att det tar längre tid att uppnå steady state vid stor Vd
Vad är laddningsdos?
En större dos som ges en gång för att man snabbare ska uppnå steady state?
Hur lång tid tar det att uppnå steady state?
Ofta 4-5 T1/2
Varför måste man ta hänsyn till farmakogenitik gällande tex onkologi, allergi och psykofarmaka?
Kan påverka:
- LM målproteiner
- LM verkningsmekanism och signalvägar
- LM metabolism
- Risk för biverkningar
Vad menas med farmakodynamik?
“vad LM gör med kroppen”
På vilka targets kan LM verka?
- Receptorer
- Jonkanaler
- Enzymer
- Transportproteiner
- Övrigt (DNA, tubelin)
Vad finns det för olika receptorer?
Ligandkopplade
G-proteinkopplade
Kinaskopplad
Intracellulära
Hur fungerar ligandkopplade receptorer?
Ligand binder in –> kanalen öppnas, joner kan strömma in
Hur fungerar G-protein kopplade receptorer?
“sjutransmembranreceptor”
- alfa, beta, gamma enheter
- inaktivt bundet till GDP
- ligand binder in GDP –> GTP, alfa enhet släpper och utövar effekt. Behöver defosforylera GTP–>GDP för att avsluta effet, görs med GTPas
Vilka typer av G-protein kopplade receptorer finns det?
Gs -> adenyl cyklas –> cAMP –> proteinkinas A –> fosforylerar målproteiner
Gi –> samma som ovan, men inhibatorisk –> minskat cAMP
Gq –> fosfolipas C –> DAG eller IP3
DAG - olika respons genom aktivering av olika proteinkinaser
IP3 - medierar respons genom frisättning av intracellulärt Ca2+
Hur fungerar kinaskopplade receptorer?
Extracellulär bindningsite, ligand stimulerar enzymatisk aktivitet inne i cellen. Ffa tyrosinkinasreceptorer
Dimensering av receptorerna, intracellulära tyrosinregionerna omvandlar ATP–>ADP och samtidig fosforylering av tyrosin
intracellulära proteiner binder till tyrosin –> cellsvar
Hur fungerar intracellulära receptorer?
Finns inne i cellen
ligand + receptor –> in i kärnan, binda till DNA och reglera genuttryck
Beskriv begreppen tolerans och desensitering, och vad finns det för orsaker till att detta sker?
Båda handlar om att LM effekt minskar vid kontinuerligt intag
Desensitering - utvecklas inom minuter
Tolerans - sker under längre tid, beroendeframkallande LM –> tolererar mer och mer
Orsaker:
- minskat antal receptorer
- förändring av receptormolekylen –> minskad affinitet
- förändring i kopplingsmolekyler
- förändring i enzym aktivitet
Affinitet?
Hur väl LM binder till sin receptor. Hög affinitet –> binder in redan vid låga koncentrationer
Selektivitet
Hög affinitet för vissa receptorer, låg för andra. Är dos beroende
Efficacy
egenstimulerande effekt. Binder receptorn och aktiverar starkt –> efficacy
Potens
Affinitet + efficacy. Hur mkt LM som behövs för att uppnå en viss effekt
Ockupans
Hur många receptorer som är bundna
EC50
Koncentration av LM som ger 50% av max effekt
ED50%
Dos av LM som ger 50% av max effekt
Full agnoist
Uppnår max respons redan vid relativt låga koncentrationer
Partiell agonist
trots full ockupans, inte max respons
invers agonist
ger motsatt effekt som “vanlig” agonist
icke kompetativ antagonist
binder till olika ställen. Oavsett koncentration kan inte agonisten konkurrera ut antagonisten
Kompetativ antagonist
binder till samma ställe som agonisten –> tävling. Förskjuter dosresponskurvan till höger. Krävs högre koncentration för att uppnå EC50
Antagonist
blockerar receptorn –> minskad agonist effekt
Allosterisk antagonist
Binder till annat site –> konformationsförändringar, motverkar agonisten att aktivera receptorn
