6.x3 Flashcards
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)
C TODOS MENOS UNO de los fármacos de esta clase son nucleósidos que deben estar trifosforilados en el 5’-hidroxilo para ejercer actividad → …., la excepción, es un análogo de nucleótido monofosfato que requiere 2 fosfatos adicionales para adquirir actividad completa
actividad contra otros retrovirus:
- ….,… y… son activos contra el virus de la hepatitis B
- …. es activo contra el virus del herpes e interacciona con inhibidores de la proteasa al inhibir los transportadores de fármacos OATP
• tenofovir
• Emtricitabina, lamivudina y tenofovir
• Tenofovir
- Previenen la infección de células susceptibles pero no eliminan el virus de las células ya infectadas
- (Suele usarse al principio de la terapia antirretroviral
- E Estos fármacos ingresan a las células y se fosforilan a la forma inhibidora activa La toxicidad selectiva se debe a su capacidad p/ inhibir la transcriptasa inversa del
- VIH, sin inhibir las polimerasas de ADN de la célula huésped
- NO son sustratos ni inhibidores de CYP hepáticos
- Tienen perfiles de seguridad y tolerabilidad favorables y son útiles p/ suprimir la aparición de cepas resistentes a los fármacos más potentes en los regímenes combinados
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)
INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS/NUCLEÓTIDOS DE LA
TRANSCRIPTASA INVERSA (NRTI)
• ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA)
• ESTAVUDINA
• LAMIDUVINA
• ABACAVIR
• TENOFOVIR
• EMTRICITABINA
• DIDANOSINA
- ? Tiene actividad contra un amplio espectro de retrovirus: VIH-1 y 2, HTLV | y || ? Más activa en linfocitos activados porque la enzima fosforilante (timidina cinasa) es específica de fase S
- ? Penetra pasivamente en la célula y se fosforila
- ? También puede servir como un depósito precursor p/ la formación de trifosfato ? biodisponibilidad oral de 64% (4 con comidas grasas)
- ? Metabolismo hepático: se glucuronida en un 60-80% (el resto se elimina intacto en orina)
- ? Cruza la placenta, BHE, leche materna, el semen y el tejido fetal
ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA)
- …. + …. suprimen el ARN del VIH por más tiempo que la zidovudina sola
• Zidovudina + lamivudina
- Está aprobada para el tratamiento de adultos y niños con infección de VIH y para prevenir la transmisión
de madre a hijo; también para la profilaxis posexposición en trabajadores de la
salud expuestos al VIH - Disponible en comprimidos orales, cápsulas, solución oral y p/ inyección
intravenosa
ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA)
ZIDOVUDINA (AZIDOTIMIDINA) - ea
- ? Al inicio del tto: fatiga, malestar, mialgias, náuseas, anorexia, cefalea e insomnio (se resuelven en pocas semanas)
- ? Macrocitosis eritrocítica (90% de los pacientes): Aunque hace sospechar de anemia megaloblástica, no se suele asociar con esta
- ? El tratamiento crónico se asocia con hiperpigmentación ungueal y cutánea
- ? La depleción de ADN mitocondrial puede causar miopatía en músc. Esquelético
- ? Puede causar supresión de la médula ósea
- ? Raramente puede ocurrir una toxicidad hepática grave, con o sin esteatosis y hepatomegalia, y acidosis láctica, que puede ser fata
Análogo sintético de timidina activo contra el VIH-1 y 2
es más activa en células activadas (ídem zidovudina)
Se absorbe bien, con CMAX en 1 hora (no afectada por alimentos)
Atraviesa la placenta, concentraciones en sangre fetal llegan a un 77% de los de la madre
Penetra bien el LCR (concentraciones 40% del plasma)
Su t1/2 intracelular (3,5hs) es mayor que la plasmática (1-1,5hs)
Se elimina por secreción tubular activa en el riñón (40% del fármaco intacto se encuentra en orina). Ajustar
dosis en insuficiencia renal
Aprobada para su uso en adultos y niños infectados por VIH, incluidos los recién nacidos
Ya no se prescribe de manera amplia debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad
Es un inhibidor de la polimerasa de ADN γ menos potente que la didanosina o zalcitabina
ESTAVUDINA
ESTAVUDINA - ea y contraindicaciones
Su toxicidad más común es la neuropatía periférica
Neuropatía motora progresiva, con debilidad y a veces insuf. Respiratoria (similar a Guillain Barré)
Macrocitosis (menos intensa que con zidovudina)
Acidosis láctica y esteatosis que puede ser más común cuando se asocia con didanosina
Elevación de transaminasas, amilasa y lipasa.
Se asocia fuertemente a lipoatrofia (pérdida de grasa)
Puede haber pancreatitis aguda cuando se combina con didanosina (NO USAR JUNTOS
Inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa, análogo de citidina, activo contra VIH-1, VIH-2 y VHB
Ingresa a las células por difusión pasiva y se fosforila al metabolito activo
Biodisponibilidad oral de 87%, t1/2 plasmática de 5-7hs e intracelular de 12-18hs
Se excreta sin cambios en la orina (ajuste de dosis si el aclaramiento de creatinina es <50mL/min)
Atraviesa la placenta
Aprobado p/ el tto del VIH en adultos y niños mayores de 3 meses; y p/ el tto de la hepatitis B crónica
Es eficaz en combinación con otros antirretrovirales, seguro y conveniente
Es uno de los antirretrovirales menos tóxicos.
LAMIDUVINA
LAMIDUVINA -ea
Se ha reportado neutropenia, cefalea y náuseas en dosis más altas de las recomendadas, y pancreatitis en pacientes pediátricos
En pacientes coinfectados con VHB (o que viven en áreas endémicas), la interrupción brusca de lamivudina
puede asociarse a un rebote de la replicación del VHB y exacerbación de la hepatitis
Disminuir la dosis a la mitad si hay insuf. Renal
Análogo purínico sintético, activo como análogo de guanosina
No desarrolla resistencia con rapidez,
Buena biodisponibilidad oral (86%), no influida por alimentos
Su t1/2 plasmática es corta (1,5hs), pero la intracelular llega a 21hs
Se metaboliza en el hígado
Aprobado para su uso en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses o más infectados con VIH-1
Disponible en coformulación con zidovudina y lamivudina, lamivudina y dolutegravir,
ABACAVIR
ABACAVIR - ea y contraindicaciones
El más importante es un sx de hipersensibilidad caracterizado por fiebre, dolor abdominal, dolencias GI, erupción maculopapular leve y malestar o fatiga
Suspensión inmediata si dentro de las 6 semanas de inicio del tto se presenta fiebre, dolor abdominal y sarpullido. NUNCA debe volverse a usar
Se produce una liberación aberrante de TNF-α
Derivado de 5´-AMP que carece de un anillo completo de ribosa. Es el único análogo de nucleótido disponible
Se comercializa en forma de disoproxilo o alanfenamida p/ mejorar la absorción oral
Biodisponibilidad baja (25%), aumenta con la ingesta de alimentos
Su t1/2 plasmática es de 14-17hs, y la intracelular de 60-100hs
70-80% se recupera sin cambios en la orina (↓dosis en pacientes con insuf. Renal)
Efectivo contra VIH-1, VIH-2 y VHB
p/ la infección por VIH en adultos y niños mayores de 2 años, y en el tto de la hepatitis B crónica.
profilaxis pre-exposición al VIH (combinado con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de contraer la infección
TENOFOVIR
TENOFOVIR- ea y contraindicaciones
Escasos síntomas significativos: flatulencias, trastornos GI leves (diarrea, náuseas, vómitos), aumento de
CPK, amilasa, transaminasas, TAG, neutropenia
Episodios raros de insuficiencia renal aguda y Sx de Fanconi. La depuración de creatinina disminuye tras
meses de tto en algunos pacientes
Pacientes coinfectados con VHB: precaución, al retirar el medicamento puede producirse replicación de rebote y exacerbación de la hepatitis
NO administrar con didanosina ni con focos nefrotoxicos
Análogo de citidina, químicamente relacionado con lamivudina
Entra a la célula por difusión pasiva y se fosforila a su metabolito activo
Buena y rápida absorción por VO, biodisponibilidad de 93%
Su t1/2 en plasma es de 10hs, y la intracelular de 39hs
Se excreta sin cambios en la orina en un 86% y en las heces en un 14%
Activo contra VIH-1, VIH-2 y VHB.
Aprobada p/ la infección por VIH en adultos, niños y bebés, combinado con otros antirretrovirales (tenofovir, efavirenz, elvitegravir y cobicistat)
Profilaxis de pre-exposición al VIH en combinación con tenofovir
EMTRICITABINA
EMTRICITABINA - ea
Es de los menos tóxicos, con pocos efectos secundarios (puede haber cefalea, nauseas, diarrea y erupción cutánea, pero son leves e infrecuentes)
La exposición prolongada se asocia a hiperpigmentación de la piel, en áreas expuestas al sol
Pacientes coinfectados con VHB: precaución, al retirar el medicamento puede producirse replicación de rebote y exacerbación de la hepatitis
Análogo nucleósido de purina
Es lábil en ácido por lo que se administra con un tampón antiácido
Biodisponibilidad oral de 42% (disminuye con alimentos ya que la ingesta acidifica el jugo gástrico)
Su t1/2 plasmática es de 1,5hs, pero la intracelular llega a 25-40hs
Se excreta por filtración glomerular y secreción tubular
Todas sus formulaciones deben administrarse al menos 30 min antes o 2 horas después de comida
Activo contra VIH-1, VIH-2 y otros retrovirus como el HTLV-1
Aprobado para adultos y niños con infección por VIH en combinación con otros agentes antirretrovirales.
Ya no se prescribe ampliamente debido a la disponibilidad de agentes con menos toxicidad
DIDANOSINA
DIDANOSINA - ea
Toxicidades más graves→ neuropatía periférica y pancreatitis
Los pacientes padecen dolor, entumecimiento y hormigueo en extremidades afectadas
La diarrea es el efecto adverso más frecuente de intensidad moderada
Otros efectos son: cefalea, cambios en la retina, neuritis óptica, insomnio, alargamiento del QT en el ECG, transaminasas hepáticas elevadas, e hiperuricemia asintomática; HT portal no cirrótica puede presentarse años después
La toxicidad hepática grave ocurre con poca frecuencia pero puede ser fatal
- Se unen a la subunidad p66 de
la transcriptasa inversa del VIH - actúan como inhibidores no competitivos
Son activos solo contra VIH-1, y no tienen ñ actividad contra las polimerasas de ADN de la célula huésped
Son muy susceptibles a resistencia, causadas por cambios en 1 solo aminoácido del sitio de unión a NNRTI (excepto …y…)
Son potentes y efectivos, pero se usan en combinación con otros antirretrovirales p/ evitar resistencia
El uso de …o… en combinación con otros medicamentos antirretrovirales se asocia con una supresiónfavorable a largo plazo de la viremia y la elevación de los recuentos de linfocitos CD4⁺.
Causan acumulación de grasa con el tto a largo plazo
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI)
- etravirina y rilpivirina
- Efavirenz o Nevirapina
INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA (NNRTI)
Nevirapina
Efavirenz
Etravirina
Rilpivirina
Delavirdina
Es una dipiridodiazepinona y tiene potente actividad contra el VIH-1
Aprobada para el tratamiento de la infección del VIH-1 en adultos y niños, también en bebés y niños de 15 días o más
Biodisponibilidad oral de 90-93%, y t1/2 plasmática de 25-39hs
Cruza la BHE (concentraciones 45% las del plasma en LCR) y aparece en la leche materna
NEVIRAPINA
NEVIRAPINA - ea
Erupción cutánea que se resuelve con la administración continuada, y prurito (NO dar corticosteroides, puede empeorarlo)
Sx de Stevens-Johnson en 0,3% de los pacientes y hepatitis clínica en 1% de los pacientes
Riesgo de hepatotoxicidad grave es mayor en mujeres, con CD4>250 células/mm3, especialmente durante el embarazo, y hombres con CD4>400 células/mm3
Otros: fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia, nauseas
Es una benzoxazinona potente y exclusiva inhibidora de la Transcriptasa inversa del VIH-1.
Se puede combinar de manera segura con rifampicina y es útil en pacientes que también están siendo tratados por tuberculosis.
Está aprobado para pacientes adultos y pediátricos de 3 años en adelante que pesen al menos 10 kg.
Tiene una gran potencia antirretroviral, y es activa a concentraciones nanomolares
Desarrolla resistencia con rapidez y son frecuentes las resistencias cruzadas entre los NNRTI
Se absorbe bien pero su absorción disminuye al aumentar la dosis
Biodisponibilidad de 50% que aumenta con la ingesta de alimentos ricos en grasas (pero se toma inicialmente con el estómago vacío a la hora de acostarse para minimizar efectos adversos)
Su vida media es de 40-55hs y se une a proteínas en un 99%
En LCR llega a 0,26-1,29% de las concentración plasmática
Metabolismo hepático por CYP3A4 y 2B6.
14-34% se excretan en orina como metabolitos, y 16-60% por heces de forma inalterada
EFAVIRENZ