2.1 Flashcards
Terapia actual de la epilepsia es….
no hay profilaxis ni cura efectiva dispo- nible.
Sintomática
mecanismos de acción de los ASD/anticonvulsivante se agrupan en las siguientes categorías principales
- Modulación de los canales de cationes (Na+, K+, Ca2+).
- prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ regu- lados por voltaje,
- modulación positiva de los canales de K+
- inhibición de los canales de Ca2+. - Mejora de la neurotransmisión de GABA
- Modulación de la liberación sináptica a través de acciones sobre la proteína vesicular sináptica SV2A, o canales Ca2+ que contienen la sub- unidad α2δ.
- Disminución de la excitación sináptica mediada por receptores ionotrópicos de glutamato (p. ej., receptores AMPA).
los ASD con categorías de mecanismos similares pueden tener usos clínicos dispares.
se refiere a una alteración transitoria de la conduc- ta debida a la activación rítmica, sincrónica y desordenada de poblaciones de neuronas cerebrales
Convulsión
se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e impre- decible de convulsiones.
Epilepsia
Clasificación de epilepsia
- C. Parciales o focales: consciente, inconsciente y bilateral tónico-clonica
- C. Generalizadas: ausencia generalizada, mioclonica generalizada, tónica- clónica
- C. De inicio desconocido: espasmos tónico-clónicos, atónicos y epilépticos.
La mayoría de las crisis focales con alteración de la conciencia se originan en el…
lóbulo temporal.
Tipo de epilepsia:
• 60% de todas las epilepsias.
• Etiología: lesión cortical, como un tumor, una malformación del desarrollo, traumatismo o ACV. O genética.
• inhiben el disparo de alta frecuencia y son efectivas para limitar las convulsiones, los….
Focales
• La carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, lacosamida y el valproato
Tipo de epilepsia:
- 40%
• Etiología: generalmente genética.
- surgen del disparo recí- proco del tálamo y la corteza cerebral
• La más común es epilepsia mioclónica juvenil.
Generalizada
Tipo de epilepsia generalizada más común
10% de todas los Sx. De epilepsia
Inicio: adolescencia
Existe: convulsiones mioclónicas, tónico-clónicas y, a menudo, crisis de ausencia.
Genético no mendeliano
Epilepsia mioclonica juvenil
Medicamentos Anticonvulsivos convencionales para epilepsia focal consciente e inconsciente
Carbamazepina,
fenitoína,
valproato.
Medicamentos Anticonvulsivos convencionales para epilepsia focal bilateral tónica-clónica
Carbamazepina,
fenitoína,
valproato,
fenobarbital,
primidona,
Medicamentos anticonvulsivos de última generación para epilepsia focal
Brivaracetam,
eslicarbazepina,
ezogabina,
gabapentina,
lacosamida,
lamotrigina,
levetiracetam,
perampanel,
rufinamida,
tiagabina,
topiramato,
zonisamida
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de Última generación: para la epilepsia de ausencia generalizada
Convencionales:
- Etosuximida,
- valproato,
- clonazepam
Última generación:
- Lamotrigina
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de última generación para la epilepsia mioclónica generalizada
Convencionales:
- Valproato,
- clonazepam
Última generación:
- Levetiracetam
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de última generación para epilepsia generalizada, tónico-clónica
Convencionales:
- Carbamazepina,
- fenitoína,
- valproato
- fenobarbital
- primidona,
Última generación:
- Lamotrigina,
- levetiracetam,
- topiramato
reducciones sutiles del … de la función sináptica inhibitoria, podrían conducir a la actividad epileptiforme,
20%
las convulsiones febriles complicadas preceden y presumiblemente son la causa de la…. en los niños pequeños
esclerosis del hipocampo
Fármacos que inhiben el disparo de alta frecuencia
En concentraciones conocida son efectivas para limitar las convulsiones en humanos
carbamazepina,
fenitoína
valproato
lamotrigina,
lacosamida
Se cree que la inhibición de la descarga de alta frecuen- cia está mediada por la…. de la capacidad de los canales de Na+ para recuperarse de la inactivación
reducción
La activación del receptor….. inhibe la célula postsináptica al aumentar la entrada de iones …. en la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la neurona.
GABA-A
Cl-
Fármacos que mejoran la inhibición mediada por el receptor GABA- A
A concentraciones más altas, también pueden inhibir el disparo de alta frecuencia de los potenciales de acción.
Benzodiacepinas
Barbitúricos
La….. inhibe el trans- portador GABA GAT-1, reduciendo la captación neuronal y conectiva de GABA , prolongando así su permanencia en el espacio sináptico
tiagabina
los…. pueden disminuir el metabolismo GABA, de GABA transaminasa (como,….y….) dando como resultado concentraciones aumentadas de GABA y aumento de señalización a través del receptor GABA-A
ASD
valproato, vigabatrina
El sello distintivo de EEG ante una crisis de ausencia son las:
- descargas generalizadas de picos
- ondas a una frecuencia de 3 Hz (3/seg).
Esta reverberación, ritmos de baja frecuencia, son po- sibles gracias a una combinación de factores, que incluyen
- conexiones sinápticas excitatorias recíprocas entre la neocorteza y el tálamo
- propiedades intrínsecas de las neuronas en el tálamo
mecanismo principal por el cual se cree que actúan los fármacos contra la ausencia (….,…..) es mediante la in- hibición de los canales de….
etosuximida, valproato
Ca2+ de tipo T
Las causas genéticas también son principalmente responsables de formas más comunes de epilepsia como
- síndrome de Dravet,
- JME
- epilepsia de ausencia infantil,
la epilepsia generalizada con convulsiones febriles es causada, en algunos casos, por una mutación puntual en la subunidad … de un canal de ..+ regulado por voltaje (….).
β
Na
SCN1B
Se han identificado mutaciones espontáneas en…. (canal de Na+) en un subconjunto de lactantes con una epilepsia infantil mioclónica grave catastrófica o síndrome de Dravet.
SCN1A
El primer ASD fue el,
bromuro
fue el primer agente orgánico sintético reconocido por tener actividad anticonvulsiva.
Para: convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, a las convulsio- nes focales.
No tuvo ningún efecto en las crisis de ausencia.
fenobarbital
- desaceleración de la velocidad de recuperación de los canales de Na* activados por voltaje tras la inactivación
• Ejerce actividad anticonvulsiva sin causar efectos sedantes./ depresión del SNC
• Absorción Gl buena pero lenta,
• Se une en un 90% a proteínas séricas, principalmente albúmina.
• Su vida media es entre 6 y 24 h.
• Se metaboliza principalmente por CYP2C9 y 19 a parahidroxifenilo, inactivo.
• La baja solubilidad en agua
• Efectiva contra todo tipo de convulsiones focales y tónico-clónicas, excepto crisis de ausencia - eliminación no lineal
Fenitoina
ASD y efectos adversos
alteración del CNS
muerte por anemia aplásica
insuficiencia hepática
riesgo de pensamientos o acciones suicidas
Como regla general, se puede lograr el control com- pleto de las convulsiones en hasta… de los pacientes, mientras que otro… se puede mejorar significativamente
50%
25%
Para minimizar la toxicidad, se prefiere el tratamiento con un solo medica- mento. Si las convulsiones no se controlan con el agente inicial a concen- traciones plasmáticas adecuadas, se prefiere sustituirlo
• Las neuralgias trigeminales y referidas ocasionalmente responden a…. pero la….puede ser preferible.
Fenitoina
Carbamazepina
Interacciones de la fenitoina
Aumento Fenitoína libre:
Disminuye Fenitoina:
Acelera el metabolismo de:
- valproato (que además también inhibe su metabolismo)
- carbamazepina
- WarFarina y ACO, carbamazepina
Fenitoina - efectos adversos
La sobredosis oral aguda:
Tto cronico:
reacciones de hipersensibilidad:
Otros:
• produce signos relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular. Inclusive atrofia cerebelosa
• efectos cerebelosos-vestibulares, cambios de comportamiento, aumento de convulsiones, síntomas Gl, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblástica, hirsutismo.
- erupción morbiliforme en 2-5% Sx de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica
Otros :
• engrosamiento de las faciales,
- inhibe la ADH, secreción de insulina
- hiperglucemia y glucosuria.
• aumenta metabolismo de la vitamina K
- disminuye concentraciones de proteínas dependientes de vit. K
- LES inducido por medicamentos,
- necrosis hepática;
- neutropenia y leucopenia,
- aplasia de GR, agranulocitosis y trombocitopenia
• Hipoprotrombinemia y hemorragia ocurren en recién nacidos
- teratogénico
Vía de administración de Fenitoina y su uso
VO:……
parenteral:….
- convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales, crisis epilépticas en cirugía o post
- control del estado epiléptico tónico-clónico generalizado y el tratamiento de las convulsiones que se producen durante la neurocirugía. SOLO cuando VO no es posible
Fenitoina
En dosis tóxicas,…
niveles letales….
Terapéuticos…
- signos excitatorios
- rigidez de descerebración.
- los efectos en los canales de Na+ son selectivos, y no se detectan cambios de activi- dad espontánea o respuestas a GABA o glutamato aplicados iontoforéti- camente.
La fenitoína está disponible en dos tipos de formulaciones orales
liberación rápida
liberación prolongada.
el efecto sobre la fenitoína libre es de corta duración y ge- neralmente no causa complicaciones clínicas a menos que también ocurra la inhibición del metabolismo de la fenitoína. Por eso hay que atender el uso de:
Valproato
Ya que compite e inhibe su metabolismo
profarmaco soluble en agua
se convierte a Fenitoína por fosfatasas en el hígado y los eritrocitos con una
se une en 95-99% a proteínas, principalmente albumina, y logra desplazar a la Fenitoina misma
es útil para adultos con convulsiones focales o generalizadas cuando está indicada la vía de administración IV o IM
fosfofenitoina
La fosfofenitoina IV administrada a un ritmo excesivo en el tto urgente del estado epiléptico puede causar:
- arritmias cardiacas con o sin hipotensión
- depresión del SNC.
De- bido al riesgo de reacciones cardiovasculares adversas con una adminis- tración rápida, la aplicación intravenosa de fosfenitoina no debe exceder los ….. en adultos.
50 mg/min
Fenitoina:
el control de las convulsiones generalmente se obtiene con concentraciones totales supe- riores a….
mientras que los efectos tóxicos como el nistagmo se desarrollan a concentraciones totales de alrededor de…..
10 μg/mL,
20 μg/mL
Grupo de fármacos:
- Potencian la inhibición mediada por GABA.
- Aumentan la frecuencia pero no la duración de la apertura en los canales de Cl activados por GABA
• msuprimen la propagación de las convulsiones ligeras y de las convulsiones generalizadas producidas por la estimulación de la amígdala - no eliminan la descarga anormal en el sitio de estimulación.
• Se absorben bien VO, con conc. Plasmáticas máximas en 1-4 h.
• IV altamente solubles. - Uso: sedantes y ansiolíticos
Benzodiacepina
Benzodiazepinas
- distribución rápida
- Accion prolongada
- se une a proteínas en un 99%
- Su principal metabolito es….
- La t1/2 de 43h, y 60h del metabolito
- agonista Parcial
- Eficaz p/ el tto del estado epiléptico, pero se prefiere el lorazepam, debido a su acción muy corta y por su rápida redistribución del este Fco
→ NO es útil como agente oral en el tto de trastornos convulsivos
Diazepam
N-desmetil-diazepam
Benzodiazepinas :
- se metaboliza principalmente mediante reducción del grupo nitro para producir derivados inactivos.
- t1/2 es de aprox. 23h
- unión a proteínas es de 85%
- < 1% del fármaco se recupera sin cambios en la orina.
→ Monoterapia o tto adjunto p/ el…., ataques acinéticos y mioclónicos
→ Pacientes con crisis de ausencia que no responden a succinimidas
→ Crisis de ausencia y convulsiones mioclónicas en niños
→ El aerosol intranasal se usa como medicamento para las…….
→ La tolerancia aparece tras ….. y los pacientes ya no responden a ninguna dosis
Clozanepam
Sx de Lennox Gastaut
convulsiones repetitivas agudas recurrentes
1-6 meses
Benzodiazepinas:
• El…. se metaboliza por conjugación, su t1/2 en plasma es de aprox. 14h. Se prefieres su uso ante que el diazepam
• El …. tiene una t1/2 de 18h. su metabolito activo es…. .
- lorazepam
- clobazam….. norclobazam
→ Terapia adjunta para Tto de las crisis focales
→ NO se recomienda en menores de 9 años
Clorazepato
- Tto intermitente de episodio de mayor
actividad convulsiva en pacientes refractarios con epilepsia - tto de rescate ante convulsiones en pctes con crisis epilépticas repetitivas agudas
- Tto del estado epiléptico y convulsiones inducidas por organofosforados
Midazolam
→ es una 1,5-benzodiacepina, que es menos lipófila y acida, y puede tolerarse mejor que las 1,4-benzodiacepinas.
- Tto del Sx de Lennox Gastaut en pacientes desde los 2 años de edad
- tiene una t1/2 de 18h.
- su metabolito activo es….
Clobazam
- norclobazam
Efectos adversos de las benzodiazepinas
• CLONAZEPAM: somnolencia y letargo.
- Menos frecuentemente falta de coordinación muscular y ataxia.
• hipotonía, disartria y mareos.
• en niños: agresión, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para concentrase.
• anorexia e hiperfagia.
- ^ de secreciones salivales y bronquiales.
Las convulsiones a veces se exacerban y el estado epiléptico puede precipitarse si el medicamento se interrumpe abruptamente.
Benzodiacepinas:
La depresión cardiovascular y respiratoria puede ocurrir después de la administración IV de:…..,……,…… en particular si se ha administrado previamente otro anticonvulsivo o depresor central.
DIAZEPAM,
CLONAZEPAM
LORAZEPAM,
85% unión a Proteínas
Clonazepam
La dosis máxima recomendada de clonazepam es de…. por día para adultos y 0.2 mg/kg por día para niños.
20 mg
hasta 30% de los pacientes muestran una pérdida de la actividad anticonvulsiva con la administración continua de….., a menudo al cabo de …. meses.
clonazepam
3 meses
- primer agente efectivo anticonvulsivo orgánico
- ejercen efectos antiepilépticos máximos a dosis inferiores a las que causan hipnosis
- Potencia la inhibición sináptica a través de una acción sobre el receptor GABAA
• Absorción oral completa pero lenta.
• 40-60% ligado a proteínas.
• Hasta 25% se elimina inalterado por excreción renal dependiente de pH.
• Es inactivado por enzimas microsomales hepáticas, principalmente CYP2C9.
• Su vida media varia: 50-140 h en adultos,
• Eficaz para convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones focal a bilateral tónico-clónicas, tónico clónicas de inicio desconocido y focal
• NO ES EFECTIVO P/ CRISIS DE AUSENCIA - baja toxicidad y costo
Fenobarbital
