2.1 Flashcards
Terapia actual de la epilepsia es….
no hay profilaxis ni cura efectiva dispo- nible.
Sintomática
mecanismos de acción de los ASD/anticonvulsivante se agrupan en las siguientes categorías principales
- Modulación de los canales de cationes (Na+, K+, Ca2+).
- prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ regu- lados por voltaje,
- modulación positiva de los canales de K+
- inhibición de los canales de Ca2+. - Mejora de la neurotransmisión de GABA
- Modulación de la liberación sináptica a través de acciones sobre la proteína vesicular sináptica SV2A, o canales Ca2+ que contienen la sub- unidad α2δ.
- Disminución de la excitación sináptica mediada por receptores ionotrópicos de glutamato (p. ej., receptores AMPA).
los ASD con categorías de mecanismos similares pueden tener usos clínicos dispares.
se refiere a una alteración transitoria de la conduc- ta debida a la activación rítmica, sincrónica y desordenada de poblaciones de neuronas cerebrales
Convulsión
se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e impre- decible de convulsiones.
Epilepsia
Clasificación de epilepsia
- C. Parciales o focales: consciente, inconsciente y bilateral tónico-clonica
- C. Generalizadas: ausencia generalizada, mioclonica generalizada, tónica- clónica
- C. De inicio desconocido: espasmos tónico-clónicos, atónicos y epilépticos.
La mayoría de las crisis focales con alteración de la conciencia se originan en el…
lóbulo temporal.
Tipo de epilepsia:
• 60% de todas las epilepsias.
• Etiología: lesión cortical, como un tumor, una malformación del desarrollo, traumatismo o ACV. O genética.
• inhiben el disparo de alta frecuencia y son efectivas para limitar las convulsiones, los….
Focales
• La carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, lacosamida y el valproato
Tipo de epilepsia:
- 40%
• Etiología: generalmente genética.
- surgen del disparo recí- proco del tálamo y la corteza cerebral
• La más común es epilepsia mioclónica juvenil.
Generalizada
Tipo de epilepsia generalizada más común
10% de todas los Sx. De epilepsia
Inicio: adolescencia
Existe: convulsiones mioclónicas, tónico-clónicas y, a menudo, crisis de ausencia.
Genético no mendeliano
Epilepsia mioclonica juvenil
Medicamentos Anticonvulsivos convencionales para epilepsia focal consciente e inconsciente
Carbamazepina,
fenitoína,
valproato.
Medicamentos Anticonvulsivos convencionales para epilepsia focal bilateral tónica-clónica
Carbamazepina,
fenitoína,
valproato,
fenobarbital,
primidona,
Medicamentos anticonvulsivos de última generación para epilepsia focal
Brivaracetam,
eslicarbazepina,
ezogabina,
gabapentina,
lacosamida,
lamotrigina,
levetiracetam,
perampanel,
rufinamida,
tiagabina,
topiramato,
zonisamida
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de Última generación: para la epilepsia de ausencia generalizada
Convencionales:
- Etosuximida,
- valproato,
- clonazepam
Última generación:
- Lamotrigina
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de última generación para la epilepsia mioclónica generalizada
Convencionales:
- Valproato,
- clonazepam
Última generación:
- Levetiracetam
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de última generación para epilepsia generalizada, tónico-clónica
Convencionales:
- Carbamazepina,
- fenitoína,
- valproato
- fenobarbital
- primidona,
Última generación:
- Lamotrigina,
- levetiracetam,
- topiramato
reducciones sutiles del … de la función sináptica inhibitoria, podrían conducir a la actividad epileptiforme,
20%
las convulsiones febriles complicadas preceden y presumiblemente son la causa de la…. en los niños pequeños
esclerosis del hipocampo
Fármacos que inhiben el disparo de alta frecuencia
En concentraciones conocida son efectivas para limitar las convulsiones en humanos
carbamazepina,
fenitoína
valproato
lamotrigina,
lacosamida
Se cree que la inhibición de la descarga de alta frecuen- cia está mediada por la…. de la capacidad de los canales de Na+ para recuperarse de la inactivación
reducción
La activación del receptor….. inhibe la célula postsináptica al aumentar la entrada de iones …. en la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la neurona.
GABA-A
Cl-
Fármacos que mejoran la inhibición mediada por el receptor GABA- A
A concentraciones más altas, también pueden inhibir el disparo de alta frecuencia de los potenciales de acción.
Benzodiacepinas
Barbitúricos
La….. inhibe el trans- portador GABA GAT-1, reduciendo la captación neuronal y conectiva de GABA , prolongando así su permanencia en el espacio sináptico
tiagabina
los…. pueden disminuir el metabolismo GABA, de GABA transaminasa (como,….y….) dando como resultado concentraciones aumentadas de GABA y aumento de señalización a través del receptor GABA-A
ASD
valproato, vigabatrina
El sello distintivo de EEG ante una crisis de ausencia son las:
- descargas generalizadas de picos
- ondas a una frecuencia de 3 Hz (3/seg).
Esta reverberación, ritmos de baja frecuencia, son po- sibles gracias a una combinación de factores, que incluyen
- conexiones sinápticas excitatorias recíprocas entre la neocorteza y el tálamo
- propiedades intrínsecas de las neuronas en el tálamo
mecanismo principal por el cual se cree que actúan los fármacos contra la ausencia (….,…..) es mediante la in- hibición de los canales de….
etosuximida, valproato
Ca2+ de tipo T
Las causas genéticas también son principalmente responsables de formas más comunes de epilepsia como
- síndrome de Dravet,
- JME
- epilepsia de ausencia infantil,
la epilepsia generalizada con convulsiones febriles es causada, en algunos casos, por una mutación puntual en la subunidad … de un canal de ..+ regulado por voltaje (….).
β
Na
SCN1B
Se han identificado mutaciones espontáneas en…. (canal de Na+) en un subconjunto de lactantes con una epilepsia infantil mioclónica grave catastrófica o síndrome de Dravet.
SCN1A
El primer ASD fue el,
bromuro
fue el primer agente orgánico sintético reconocido por tener actividad anticonvulsiva.
Para: convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, a las convulsio- nes focales.
No tuvo ningún efecto en las crisis de ausencia.
fenobarbital
- desaceleración de la velocidad de recuperación de los canales de Na* activados por voltaje tras la inactivación
• Ejerce actividad anticonvulsiva sin causar efectos sedantes./ depresión del SNC
• Absorción Gl buena pero lenta,
• Se une en un 90% a proteínas séricas, principalmente albúmina.
• Su vida media es entre 6 y 24 h.
• Se metaboliza principalmente por CYP2C9 y 19 a parahidroxifenilo, inactivo.
• La baja solubilidad en agua
• Efectiva contra todo tipo de convulsiones focales y tónico-clónicas, excepto crisis de ausencia - eliminación no lineal
Fenitoina
ASD y efectos adversos
alteración del CNS
muerte por anemia aplásica
insuficiencia hepática
riesgo de pensamientos o acciones suicidas
Como regla general, se puede lograr el control com- pleto de las convulsiones en hasta… de los pacientes, mientras que otro… se puede mejorar significativamente
50%
25%
Para minimizar la toxicidad, se prefiere el tratamiento con un solo medica- mento. Si las convulsiones no se controlan con el agente inicial a concen- traciones plasmáticas adecuadas, se prefiere sustituirlo
• Las neuralgias trigeminales y referidas ocasionalmente responden a…. pero la….puede ser preferible.
Fenitoina
Carbamazepina
Interacciones de la fenitoina
Aumento Fenitoína libre:
Disminuye Fenitoina:
Acelera el metabolismo de:
- valproato (que además también inhibe su metabolismo)
- carbamazepina
- WarFarina y ACO, carbamazepina
Fenitoina - efectos adversos
La sobredosis oral aguda:
Tto cronico:
reacciones de hipersensibilidad:
Otros:
• produce signos relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular. Inclusive atrofia cerebelosa
• efectos cerebelosos-vestibulares, cambios de comportamiento, aumento de convulsiones, síntomas Gl, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblástica, hirsutismo.
- erupción morbiliforme en 2-5% Sx de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica
Otros :
• engrosamiento de las faciales,
- inhibe la ADH, secreción de insulina
- hiperglucemia y glucosuria.
• aumenta metabolismo de la vitamina K
- disminuye concentraciones de proteínas dependientes de vit. K
- LES inducido por medicamentos,
- necrosis hepática;
- neutropenia y leucopenia,
- aplasia de GR, agranulocitosis y trombocitopenia
• Hipoprotrombinemia y hemorragia ocurren en recién nacidos
- teratogénico
Vía de administración de Fenitoina y su uso
VO:……
parenteral:….
- convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales, crisis epilépticas en cirugía o post
- control del estado epiléptico tónico-clónico generalizado y el tratamiento de las convulsiones que se producen durante la neurocirugía. SOLO cuando VO no es posible
Fenitoina
En dosis tóxicas,…
niveles letales….
Terapéuticos…
- signos excitatorios
- rigidez de descerebración.
- los efectos en los canales de Na+ son selectivos, y no se detectan cambios de activi- dad espontánea o respuestas a GABA o glutamato aplicados iontoforéti- camente.
La fenitoína está disponible en dos tipos de formulaciones orales
liberación rápida
liberación prolongada.
el efecto sobre la fenitoína libre es de corta duración y ge- neralmente no causa complicaciones clínicas a menos que también ocurra la inhibición del metabolismo de la fenitoína. Por eso hay que atender el uso de:
Valproato
Ya que compite e inhibe su metabolismo
profarmaco soluble en agua
se convierte a Fenitoína por fosfatasas en el hígado y los eritrocitos con una
se une en 95-99% a proteínas, principalmente albumina, y logra desplazar a la Fenitoina misma
es útil para adultos con convulsiones focales o generalizadas cuando está indicada la vía de administración IV o IM
fosfofenitoina
La fosfofenitoina IV administrada a un ritmo excesivo en el tto urgente del estado epiléptico puede causar:
- arritmias cardiacas con o sin hipotensión
- depresión del SNC.
De- bido al riesgo de reacciones cardiovasculares adversas con una adminis- tración rápida, la aplicación intravenosa de fosfenitoina no debe exceder los ….. en adultos.
50 mg/min
Fenitoina:
el control de las convulsiones generalmente se obtiene con concentraciones totales supe- riores a….
mientras que los efectos tóxicos como el nistagmo se desarrollan a concentraciones totales de alrededor de…..
10 μg/mL,
20 μg/mL
Grupo de fármacos:
- Potencian la inhibición mediada por GABA.
- Aumentan la frecuencia pero no la duración de la apertura en los canales de Cl activados por GABA
• msuprimen la propagación de las convulsiones ligeras y de las convulsiones generalizadas producidas por la estimulación de la amígdala - no eliminan la descarga anormal en el sitio de estimulación.
• Se absorben bien VO, con conc. Plasmáticas máximas en 1-4 h.
• IV altamente solubles. - Uso: sedantes y ansiolíticos
Benzodiacepina
Benzodiazepinas
- distribución rápida
- Accion prolongada
- se une a proteínas en un 99%
- Su principal metabolito es….
- La t1/2 de 43h, y 60h del metabolito
- agonista Parcial
- Eficaz p/ el tto del estado epiléptico, pero se prefiere el lorazepam, debido a su acción muy corta y por su rápida redistribución del este Fco
→ NO es útil como agente oral en el tto de trastornos convulsivos
Diazepam
N-desmetil-diazepam
Benzodiazepinas :
- se metaboliza principalmente mediante reducción del grupo nitro para producir derivados inactivos.
- t1/2 es de aprox. 23h
- unión a proteínas es de 85%
- < 1% del fármaco se recupera sin cambios en la orina.
→ Monoterapia o tto adjunto p/ el…., ataques acinéticos y mioclónicos
→ Pacientes con crisis de ausencia que no responden a succinimidas
→ Crisis de ausencia y convulsiones mioclónicas en niños
→ El aerosol intranasal se usa como medicamento para las…….
→ La tolerancia aparece tras ….. y los pacientes ya no responden a ninguna dosis
Clozanepam
Sx de Lennox Gastaut
convulsiones repetitivas agudas recurrentes
1-6 meses
Benzodiazepinas:
• El…. se metaboliza por conjugación, su t1/2 en plasma es de aprox. 14h. Se prefieres su uso ante que el diazepam
• El …. tiene una t1/2 de 18h. su metabolito activo es…. .
- lorazepam
- clobazam….. norclobazam
→ Terapia adjunta para Tto de las crisis focales
→ NO se recomienda en menores de 9 años
Clorazepato
- Tto intermitente de episodio de mayor
actividad convulsiva en pacientes refractarios con epilepsia - tto de rescate ante convulsiones en pctes con crisis epilépticas repetitivas agudas
- Tto del estado epiléptico y convulsiones inducidas por organofosforados
Midazolam
→ es una 1,5-benzodiacepina, que es menos lipófila y acida, y puede tolerarse mejor que las 1,4-benzodiacepinas.
- Tto del Sx de Lennox Gastaut en pacientes desde los 2 años de edad
- tiene una t1/2 de 18h.
- su metabolito activo es….
Clobazam
- norclobazam
Efectos adversos de las benzodiazepinas
• CLONAZEPAM: somnolencia y letargo.
- Menos frecuentemente falta de coordinación muscular y ataxia.
• hipotonía, disartria y mareos.
• en niños: agresión, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para concentrase.
• anorexia e hiperfagia.
- ^ de secreciones salivales y bronquiales.
Las convulsiones a veces se exacerban y el estado epiléptico puede precipitarse si el medicamento se interrumpe abruptamente.
Benzodiacepinas:
La depresión cardiovascular y respiratoria puede ocurrir después de la administración IV de:…..,……,…… en particular si se ha administrado previamente otro anticonvulsivo o depresor central.
DIAZEPAM,
CLONAZEPAM
LORAZEPAM,
85% unión a Proteínas
Clonazepam
La dosis máxima recomendada de clonazepam es de…. por día para adultos y 0.2 mg/kg por día para niños.
20 mg
hasta 30% de los pacientes muestran una pérdida de la actividad anticonvulsiva con la administración continua de….., a menudo al cabo de …. meses.
clonazepam
3 meses
- primer agente efectivo anticonvulsivo orgánico
- ejercen efectos antiepilépticos máximos a dosis inferiores a las que causan hipnosis
- Potencia la inhibición sináptica a través de una acción sobre el receptor GABAA
• Absorción oral completa pero lenta.
• 40-60% ligado a proteínas.
• Hasta 25% se elimina inalterado por excreción renal dependiente de pH.
• Es inactivado por enzimas microsomales hepáticas, principalmente CYP2C9.
• Su vida media varia: 50-140 h en adultos,
• Eficaz para convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones focal a bilateral tónico-clónicas, tónico clónicas de inicio desconocido y focal
• NO ES EFECTIVO P/ CRISIS DE AUSENCIA - baja toxicidad y costo
Fenobarbital
Efectos adversos del fenobarbital
• Toxicidad relativamente baja
• La sedación…+++ frecuente se desarrolla tolerancia con el uso crónico.
• El nistagmo y ataxia: dosis ^^^.
• irritabilidad e hiperactividad en niños
- agitación y confusión en ancianos.
• sarpullido escalatiforme en 1-2%
• hipoprotrombinemia con hemorragia en RN de madres que han recibido durante el embarazo;
• anemia megaloblástica y osteomalacia: terapia crónica
Interacciones del fenobarbital
• Induce las enzimas UGT y las subfamilias CYP2C y CYP3A .: pueden degradarse más rápido los ACO orales.
• valproato: eleva fenobarbital
generalmente se recomiendan concentraciones plasmáticas se fenobarbital de…. para controlar las convulsiones.
La sedación, el nistagmo y la ataxia general- mente están ausentes en concentraciones inferiores a ….
Concentraciones de más de …. pueden estar asociadas a una intoxicación marcada en el individuo no tolerante.
10-35 μg/mL
30 μg/mL
60 μg/ mL
• anticonvulsivos
- para: convulsiones tónico-clónicas focales y generalizadas ( Uso temprano)
- terapia de 1ra línea para el temblor esencial con el B-bloqueador propranolol.
• Absorción oral completa y alcanza concentración plasmática máxima en aprox. 3 h.
• 30% unión a proteínas
• VM: 6-8 h.
Primidona
Fenobarbital alcanza concentraciones plasmáticas 2 o 3 veces mayor que la…..
primidona
La primidona Se metaboliza en 2 metabolitos activos:
- fenobarbital
- feniletilmalonamida (PEMA).
Efectos adversos de primidona:….
Contraindicado: …..
• Similares a los de fenobarbital
- pronunciada somnolencia
• ataxia y vértigo: +++
- pcte con porfiria o hipersensibilidad al fenobarbital
- Limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción, disminuyendo la velocidad de recuperación de los canales de Na+ tras la inactivación.
• Químicamente relacionada a TAC - derivado de iminostilbene con un grupo carbamil
- Se absorbe lentamente por vía oral.
- Cmax: en 4-8 h, pero puede retrasarse hasta 24 h
• se distribuye con rapidez
• 75% se une a proteínas.
• se inactiva por conjugación e hidroxilación. Por ppm CYP 3A4
Para: - Tto de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, focales-a-bilaterales tónico-clonicas, tónico-clónicas de inicio desconocido y focales.
• neuralgias del trigémino y el glosofaríngeo-PP
• trastorno bipolar - dolor de tipo relámpago (tabético) asociado al desgaste corporal
Carbamazepina
La….. tiene un metabolito tan activo como el compuesto original, que contribuye a la eficacia anticonvulsiva (…..).
Este último se metaboliza a compuestos inactivos excretados por la orina.
Carbamazepina
10,11-epoxido
Interacciones de la Carbamazepina
- induce:
- Disminuye:
- puede ser inhibido por:
- Mejora la biotransformacion de:
• CYP2C, CYP3 y UGT, mejorando el metabolismo de: ACO
• valproato, lamotrigina, tiagabina y topiramato. Concentración y efecto del haloperidol.
• propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, y la isoniacida
- fenobarbital, la fenitoína y el valproato
Efectos adversos de la cabamazepinas
Obs:
- Se desarrolla tolerancia a efectos neurotóxicos
- NO es carcinogénica en humanos
→ toxicidad hematológica grave: anemia aplásica y agranulocitosis y al comienzo leucopenia leve y trombocitopenia transitoria
- ^^^ de las transaminasas hepáticas
- ^^^ ADH → Retención de agua, hiponatremia, especialmente en ancianos con enfermedad cardiaca (tardío)
- Intoxicación aguda: estupor o coma, irritabilidad, convulsiones, depresión respiratoria
- Terapia a largo plazo: somnolencia, vértigo, ataxia, diplolía, visión borrosa y ^ fce de las convulsiones,
- náuseas y vómitos
- reacciones de hipersensibilidad (cutáneas, eosinofilia, linfadenopatías y esplenomegalia)
- Es un PROFARMACO
- cetoanalogo de la Carbamazepina
- se convierte rápidamente en su metabolito, la……
- mecanismo de acción similar a carbamazepina, pero es menos potente.
- se inactiva mediante conjugación y se excreta por vía renal.
• t1/2 corta: 1 o 2 h aprox
• Para: ataques focales en adultos
terapéuticos, convulsiones focales en niños y como terapia complementaria
Oxcarbazepina
eslicarbazepina
Interacciones de la oscarbazepina
- NO induce:
- induce:
• enzimas hepáticas involucradas en su propia degradación. Ni en el efecto de la Warfarina
• CYP3A4, y por tanto, reduce niveles plasmáticos de ACO.
Efectos adversos de la oscarbazepina:
• Similares a los de carbamazepina,
- pero la hipersensibilidad - - - común
- hiponatremia: +++
- Ya no se produce desde el 2017 en EEUU.
• Es un PROFARMACO - Para: convulsiones de inicio focal.
• Mecanismo de acción similar a la oxcarbazepina
• Inhibe competitivamente los canales de Na* y la liberación de neurotransmisores dependientes de Na +
• t1/2: 8-12h.
• Se debe reducir la dosis en la insuficiencia renal.
Acetato de eslicarbazepina
- Disminuye Las corrientes de Ca+ de tipo T en las neuronas talámicas, sin modificar la dependencia del voltaje de la inactivación
• absorción parece ser completa, - Cp Max con pico a las 3 h.
• NO se une significativamente a las proteínas plasmáticas.
• 25% de ella se excreta sin cambios en la orina
• t1/2: 40 y 50h para adultos,
Para:
• crisis de ausencia generalizada
• NO es eficaz contra crisis tónico-clónicas
ETOSUXIMIDA
Efectos adversos de Etosuximida
Obs:
- los Relacionados con la dosis, se desarrolla tolerancia
- NO se ha reportado toxicidad hepática o renal
- náuseas, vómitos y anorexia
- somnolencia, letargo, euforia, mareos, dolor de cabeza e hipo
- sintomas relacionados a PK y fotofobias
• En petes con antecedentes psiquiátricos: inquietud, agitación, ansiedad, agresividad, incapacidad para concentrase y otros efectos del comportamiento.
• urticaria, Sx Stevens-johnson, LES, la eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplasica
La etosuximida no inhibe la activación repetitiva sostenida ni mejora las respuestas de GABA a concentraciones clínicamente relevantes.
- Prototipo de los inhibidores de anhidrasa carbónica.
• A veces es eficaz contra las crisis de ausencia.
• Su utilidad está limitada por el rápido desarrollo de tolerancia. - Efectos adversos mínimos
Acetazolamida
• abridor del canal de K*, mediadas por canales iónicos KCNQ. Estabilizando el potencial de membrana en reposo y disminuyendo la excitabilidad neuronal.
• Se absorbe rápido VO, NO se ve afectada por alimentos.
• 80% está unida a proteína
- Para: convulsiones focal en petes con respuesta inadecuada a otros anticonvulsivos
Ezogabina
La Ezogabina es disminuido por:
• Fenitoína
• carbamazepina
Efectos adversos y toxicidad de la Ezogabina
• Somnolencia, mareo, fatiga, confusión y visión borrosa, vértigo, diplopía, deterioro de la memoria,
- trastornos de la marcha, afasia, disartria y problemas del equilibrio.
• Efectos 2rios graves son: decoloración de la piel, prolongación del QT y síntomas neuropsiquiatricos que incluyen conductas suicidas, psicosis y alucinaciones.
• Retención urinaria.
- Pigmentación azul de la piel y labios ocurre en el 1/3 de pctes.
• anomalías retinales.
• inhibe las respuestas estimuladas por NMDA y potencian las respuestas estimuladas por GABA
- No está indicado como terapia de 1ra línea para ningún tipo de actividad convulsiva.
- puede ser mortal
Para:
- petes con ataques focales y secundariamente generalizados, que han respondido inadecuadamente a otros fármacos
- petes para quienes la gravedad de su epilepsia supera el riesgo de anemia aplásica o insuficiencia hepática
• Sx de Lennox-Gastaut
Felbamato
• se unen con alta afinidad a una proteína de membrana cortical
• Se absorben bien por VO.
• NO están unidos a proteínas plasmáticas
- se excretan sin cambios en la orina.
- NO se metabolizan.: 100% excreción sin cambio
• NO TIENEN INTERACCIONES CONOCIDAS CON OTRAS DROGAS.
• Vida media de aprox. 6h.
Para
- convulsiones de inicio focal
• …… → Tto del dolor neuropático asociado a neuralgia post-herpética en adultos. inhibe las convulsiones clónicas inducidas por pentilenetetrazol.
•…… → fibromialgia y el dolor neuropático asociado a neuropatía periférica diabética, la neuralgia post-herpetica o lesión de la medula
Gabapentina
Pregabalina
Efectos adversos de la Gabapentina y la Pregabalina
Obs:
- bien tolerada
- categoría C del embarazo
somnolencia, mareos, ataxia y fatiga
- tiene bajo potencial de abuso
- primer anticonvulsivo que prolonga la inactivación lenta de los canales de Na+ y limita el disparo repetitivo
• Cp máximas en 1-4hs - El consumo de alimentos NO afecta su absorción.
- 95% se excreta en orina, la mitad sin cambios.
• metabolito es inactivo.
Para:
• crisis de inicio focal en pactes > 17 años.
• convulsiones focales.
• disponible para vía IV, - metabolismo hepático mínimo y NO tiene efectos respiratorios.
Lacosamida
Efectos adversos de Lacosamida
Obs:
- es bien tolerada.
- prolongación breve del intervalo PR.
- dolor de cabeza, mareos,
- visión doble, nauseas, vómitos, fatiga,
- temblor, pérdida del equilibrio
- somnolencia.
• Puede contribuir a las ideas suicidas.
- derivado de la feniltriazina
- propiedades antifolato
• Bloquea el disparo repetitivo sostenido de las neuronas de la medula espinal y retrasa la recuperación de la inactivación de los canales de Na+ recombinantes.
• Inhibe la liberación sináptica de glutamato.
• se absorbe completamente en tracto Gl y
Para:
•convulsiones focales y secundariamente generalizadas
• Mayor espectro que la carbamazepina - Sx de Lennox-Gastaut
• epilepsia de ausencia reciente en niños - NO inhibe las convulsiones clónicas inducidas por pentilenetetrazol.
Lamotrigina
Interacción de Lamotrigina
• le reduce la t1/2 en plasma a la Lamotrigina:
- reduce la concentración al:
• le aumenta su concentración a la Lamotrigina:
- uso con Carbamazepina aumenta:
- fenitoína, carbamazepina o fenobarbital.
- valproato
- valproato
- 10,11-epóxido de carbamazepina y la toxicidad clínica
Efectos adversos de Lamotrigina
• Mareos, ataxia, visión borrosa o doble, nauseas, vómitos y salpullido.
• Sx de Stevens-Johnson y CID
• erupción cutánea grave > en población pediátrica.
• unión a la proteína vesicular sináptica SV2A afectando la excitabilidad neuronal y la liberación de glutamato y GABA
- inhibe los canales de Ca de tipo N y la liberación de Ca2+de las reservas intracelulares.
- se absorbe rápido y casi por completo por VO.
- NO se une proteínas.
→ NO interacciona con otros anticonvulsivos, ACO y anticoagulantes.
- vias: VO, IY
Para
- convulsiones focales, tónico-clónicas de inicio 1rio y mioclónicas de JME.
- crisis miocionicas generalizadas refractarias.
- ineficaz contra las convulsiones induci- das por electrochoque y pentilentetrazol máximos
Levetiracetam
- análogo del levetiracetam,
• se une al SVA e inhibe los canales neuronales de Na+ - se absorbe rápido, se tolera bien.
Para: - crisis de inicio focal
Brivaracetam
Efectos adversos de
• Levetiracetam:
• Brivaracetam:…
- somnolencia, astenia, ataxia y mareos.
- somnolencia, sedación, mareos y malestar Gl.
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en ambos
- Antagonista selectivo, no competitivo del receptor de glutamato de tipo AMPA, impidiendo la activación repetitiva de las neuronas.
• > efecto sobre la propagación de las convulsiones que sobre el inicio de las mismas.
• Se absorbe bien VO.
• 95% unido a proteínas. - Se metaboliza por oxidación hepática (CYP3A4)
Para:
• convulsiones de inicio focal en pctes > de 12 años con o sin convulsiones generalizadas por segundo año consecutivo.
Perampanel
Interacciones del Perampanel
- disminuye la efectividad de:
- ^^^ concentración de:
- lo disminuye al perampanel:
• ACO, progesterona, carbamazepina, clobazam, lamotrigina, y valproato.
• oxcarbazepina.
• carbamazepina, oxcarbazepina y topiramato.
Efectos adversos de Perampanel:
• Somnolencia, ansiedad, confusión, inflamación, visión doble, mareos, malestar Gl o náuseas y ^ de peso.
• + raras: hostilidad, agresión, pensamientos y conductas suicidas independientemente de la historia clínica del trastorno psiquiátrico.
- derivado de triazol,
• NO está relacionada estructuralmente a otros anticonvulsivos. - Prolonga la inactivación lenta de los canales de Na* y limita el disparo repetitivo sostenido
• Se absorbe bien VO. - Se une mínimamente a proteínas.
• Alcanza Cp máximas en 4-6h.
• Se metaboliza independientemente de los CYP y luego se excreta en la orina.
Para:
• TODAS las convulsiones relacionada al Sx de Lennox-Gastaut en niños > de 4 años y adultos.
Rufinamida
Efectos adversos de Rufinamida
Dolor de cabeza, mareos, somnolencia, fatiga y nauseas.
• Derivado del ácido nipecótico que inhibe el transportador de GABA GAT-1,
• Se absorbe con rapidez VO.
• Se une extensamente a proteínas,
Para:
• terapia complementaria para convulsiones focales refractarias
Tiagabina
Interacción con Tiagabina
- acorta su VM a 2-3h si se coadministra con:
fármacos inductores de CYP, como:
- fenobarbital,
- fenitoina
- carbamazepina.
Efectos adversos de la Tiagabina
• mareos, somnolencia y temblor; son de intensidad leve a moderada.
• Paradójicamente se asocia a aparición de convulsiones en pactes sin epilepsia, por tanto no es recomendable el uso no indicado de la droga.
- es un alcohol aromático,
- no relacionado estructuralmente con ningún otro ASD.
- aumenta los niveles de GABA inhibiendo la captación sinaptosomal de GABA, o inhibiendo la GABA transaminasa
• ^ la duración media abierta de los canales de cloro
• Se absorbe con rapidez, - Cp a las 1.5h.
• Esta altamente unido a proteínas.
Para:
• Se usa junto con ….. y ….. como terapia para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pctes con epilepsia mioclonica grave en la infancia.
• Sx de Dravet en niños
• Reduce la gravedad y frecuencia de las convulsiones tónico-clónicas, así como el estado epiléptico en lactantes y niños con una variedad de síndromes de epilepsia.
ESTIRIPENTOL
clobazam y valproato
Interacción con ESTIRIPENTOL
- potente inhibidor de:
- ^ las concentraciones de:
- CYP3A4, 1A2 y 2C19. Por lo tanto carbamazepina, Valproato, fenitoína, el fenobarbital y benzodiacepinas pueden requerir ajustes de dosis.
• clobazam y valproato x 2-3
Efectos adversos de ESTIRIPENTOL
Anorexia, pérdida de peso, insomnio, somnolencia, ataxia, hipotonía y distonia
- es un monosacarido
- reduce las corrientes de Na* dependientes del cerebelo
• Activa una corriente de K* hiperpolarizante y mejora las corrientes postsinápticas del receptor GABAA
• Limita la activación del subtipo de AMPA-kainato de los receptores de glutamato. - inhibidor débil de la anhidrasa carbónica.
• Absorción rápida VO. - Se une poco a proteínas (10-20%).
Para:
• epilepsia focal refractaria
- convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias.
• ataques de gota y convulsiones tónico-clónicas en pctes con Sx de Lennox-Gastaut.
- profilaxis de la migraña en adultos.
- convulsiones producidas por pentilentetrazol.
Topiramato
Interacción con Topiramato
- Reduce:
- concentración plasmática de ACO
Efectos adversos Topiramato
Obs: bien tolerada
• Somnolencia, fatiga, pérdida de peso y nerviosismo.
• Puede precipitar cálculos renales debido a la inhibición de la anhidrasa carbónica.
• Deterioro cognitivo y cambio en el sabor de las bebidas carbonatadas.
- inhibe la activación sostenida y repetitiva de las neuronas de la médula espinal, y previene la liberación de neurotransmisores.
• Además inhibe las corrientes de Ca+ de tipo T.
• Inhibe la anhidrasa carbónica y elimina radicales libres,
• se absorbe casi por completo por VO.
• se une a proteínas en un 40%.
• 85% se excreta en la orina sin cambios,
Para:
• Coadyuvante de ataques focales en adultos con 12 años o más.
• NO hay pruebas de su eficacia en monoterapia para la epilepsia
Zonisamida
Interacción de zonisamida:
- Disminuye la relación concentración/dosis:
- Aumenta su concentración:
- Fenobarbital, fenitoína y carbamazepina
- Lamotrigina
Efectos adversos de zonisamida
- +++: somnolencia, mareos, deterioro cognitivo, ataxia, anorexia, nerviosismo y fatiga
• Las erupciones cutáneas graves pueden ocurrir.
• 1% cálculos renales, y acidosis metabólica, que puede estar relacionada a la inhibición de la anhidrasa carbónica.
• abortos espontáneos y anomalías congénitas.
Se recomienda la medición de …. antes de iniciar la terapia con zonisamida y periódicamente a partir de entonces.
HCO3-
- análogo estructural de GABA
- Inhibidor IRREVERSIBLE de la enzima degradante de GABA, la GABA transaminasa
• Se absorbe bien por VO, - Camax: en 1h
- alimentos disminuyen su absorción
• Disminuye la dosis en pacientes con insuficiencia renal - efectos farmacodinámicos son prolongados y no se correlacionan bien con su t1/2 plasmática, debido a la inhibición irreversible de GABA transaminasa
• Induce CYP2C9. - Se excreta por la leche materna
Para:
• Terapia complementaria para ataques focales refractarios con trastornos de la conciencia en adultos.
• medicamento huérfano para Tto de los espasmos infantiles.
Vigabatrina
- la….. se utiliza para el Tto del pequeño mal, aunque SE PREFIERE la…. por su menor toxicidad.
- TRIMETADIONA
- ETOSUXIMIDA
•Sx fetal por trimetadiona produce:
- hipoplasia centrofacial,
- retardo mental y del crecimiento,
- malformación urogenital y cardiovascular.
• Es un ácido carboxílico de cadena ramificada
- efectos similares a la fenitoina, etosuximida y carbamazepina
• recuperación prolongada de los canales de Na* tras la inactivación.
- pequeñas reducciones de las corrientes de Ca2* de tipo T en las neuronas aisladas del ganglio nodoso
• limitando el disparo repetitivo sostenido
- potente inhibidor de la histona deacetilasa,
• Absorción rápida y completa por VO,
- pico plasmático en 1-4hs
• Unión a proteínas: 90%.
• Metabolismo hepático en un 95% (UGT y B-oxidación).
• sustrato para CYP2C9 y CYP2C19
Para:
- convulsiones focales y tónico-clónicas,
- crisis de ausencia
VALPROATO
Interacción del Valproato
- inhibe:
- Administración con clonazepam está asociado con el desarrollo del….
Inhibe:
- metabolismo de sustratos de CYP2C9 como FENITOÍNA y FENOBARBITAL.
- UGT
- metabolismo de LAMOTRIGINA Y LORAZEPAM.
- estado de ausencia epiléptico.
Metabólitos de Valproato son ….., ….. agentes anticonvulsivos casi tan potentes como el compuesto original.
Solo el ….. se acumula en plasma y cerebro.
- acido 2-propil-2-pentenoico
- ácido 2-propil-4pentenoico
- acido 2-propil-2-pentenoico
Efectos adversos del Valproato
- +++:
- En el SNC:
- Tto crónico:
- ^^^:
- Rara pero frecuentemente fatal:
- otros:
• +++ síntomas Gl transitorios
• En el SNC: sedación, ataxia y temblor.
• Tto crónico: aumento de peso
• ^^^ de transaminasas hepáticas en 40%
• Rara pero frecuentemente fatal: es la HEPATITIS FULMINANTE.
• pancreatitis aguda y hiperamonemia.
efectos teratógenos, como defectos del tubo neural
salpullido, alopecia y apetito.
la tiagabina puede estar contraindi- cada en pacientes con….
epilepsia por ausencia generalizada.
El…. es equivalente a valproato y carbamazepina en niños y adultos con epilepsia focalizada y primaria recientemente diagnosticada
topiramato
Efectos adversos de Vigabatrina
- pérdida de visión bilateral progresiva y permanente
- +++ : aumento de peso, constricción concéntrica del campo visual, fatiga, somnolencia, mareos, hiperactividad y convulsiones
- puede dañar al feto
Factores que pueden desencadenar la convulsión
- Falta de sueño
- fiebre
- Medicamentos
Factores que ^ riesgo de convulsiones recurrentes después de interrumpir la terapia
• Anormalidades en el EEG
• Anomalías en el examen neurológico
• Antecedentes de convulsiones frecuentes o refractarias
Factores asociados a disminución riesgo de convulsiones recurrentes
• Epilepsia idiopática
• EEG normal
• Aparición en la infancia
• Convulsiones controladas fácilmente con un fármaco
La …. y… .fueron los agentes más efectivos para Tto de convulsiones focales y secundariamente generalizadas (son de primera línea)
carbamazepina
fenitoína
• La Disminución de la libido y la impotencia se asociaron a 3 drogas
carbamazepina,
fenobarbital,
fenitoína).
La …. y el…. se consideran igualmente efectivos en el Tto de las crisis de ausencia generalizada.
Si las convulsiones tónico-clónicas están presentes o surgen durante la terapia, el …. Es el agente de primera elección
ETOSUXIMIDA
VALPROATO
VALPROATO
crisis mioclónicas en el Sx de JME,
- Fco de elección:
- adyuvante:
- Valproato
- levetiracetam
Para los niños con alto riesgo de desarrollar convulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el …. administrado rectalmente en el momento de la fiebre puede prevenir las convulsiones recurrentes y evitar efectos 2rios de la terapia crónica.
DIAZEPAM
Convulsiones en bebes y niños pequeños
- Uso común:
- eficaz en comparación al placebo, pero se reporta constricción de los campos visuales en un alto%
- medicamento huérfano para Tto de espasmos infantiles.
• La corticotropina o los glucocorticoides
• La vigabatrina
• La Ganaxolona
El Sx de Lennox-Gastaut
- tratado eficazmente con:
- complementario:
- Lamotrigina
- Felbamato, pero la aparición ocasional de anemia aplásica e insuficiencia hepática limitaron su uso.
-Topiramato - Rufinamida
- clonazepam
• clobazam
El estado epiléptico es una urgencia neurologica, lo cual es tto con:
- Lorazepam es mejor que fenitoína
• Midazolam IM es igual de efectivo que lorazepam IV y no se asocia a dificultad respiratoria o recurrencia de convulsiones
el tratamiento de urgencia del estado epiléptico con….. (intramuscular)
puede ser el preferido antes de llegar al hospital.
midazolam IM
Medicamentos asociado a efectos teratogenos
fenitoína,
carbamazepina,
valproato,
lamotrigina
fenobarbital
El cumplimiento de un solo fármaco seleccionado adecuadamente en la do- sis máxima tolerada da como resultado el control completo de las convul- siones en aproximadamente… % de los pacientes.
50
Una vez iniciados, los tratamientos con ASD se continúan normalmente durante al menos … años. Se debe considerar disminuir y discontinuar la terapia si el paciente está libre de ataques después de dos años; la re- ducción progresiva se debe hacer lentamente durante varios meses
2 años
Típicamente, 80% de las recurrencias ocurrirán dentro de los… meses posteriores a la interrupción de la terapia.
4 meses
La fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital:
. inducen….. , lo que complica el uso de múlti- ples ASD y afecta el metabolismo de los…., …. y otros
- mejoran el metabolismo de los compuestos endóge- nos, incluidos los …. y …..
- CYP hepáticos
- ACO, la warfa- rina
- esteroides gonadales y la vitamina D,
Los ASD que inducen…. se han asociado con la deficiencia de ….. en el recién nacido, lo que puede dar lugar a una … y ….
- CYP
- vita- mina K
- coagulopatía y a hemorragia intracerebral.
Moduladores del canal de sodio
• Potenciadores de la inactivacion rápida
Fenitoína
Carbamazepina
Eslicarbazepina
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Rufinamida
Moduladores del canal de sodio
• Potenciadores de la inactivación lenta
Lacosamida
Bloqueadores del canal de calcio
• bloquea el canal de calcio tipo T
Etosuximida
Zonisamida
Moduladores del canal de calcio
• ligando A2Y
Gabapentina
Pregabalina
Fármacos potenciadores de GABA
• Moduladores de los receptores alostericos de GABA-a (benzodiacepinas, barbitúricos)
Clonazepam
Clobazam
Diazepam
Fenobarbital
Primidona
Fármacos potenciadores de GABA
• Inhibidores de respuesta GABA/GABA transaminasa
Tiagabina
Estiripentol
Vigabatrina
Antagonistas del receptos glutamato • Antagonista del receptor AMPA
Perampanel
Moduladores del canal de potasio • Modulador alosterico positivo del KCNQ2-5
Ezogabina
Moduladores de la vesícula sináptica 2A
Levetiracetam
Brivaracetam
Mecanismos de acción mixtos
Topiramato
Valproato
• El mecanismo principal por el cual los fármacos (….. y ….. ) actúan contra las crisis de ausencia es mediante la inhibición de los canales de Ca?+ de tipo T
etosuximida y valproato
El fármaco de elección, sin producir sedación ni somnolencia, para el tratamiento del estatus epiléptico es:
Difenilhidantoina
Síntomas más difícil de extraer del PK por los agonistas dopaminergicos
Temblor
