2.1 Flashcards
1
Q
Terapia actual de la epilepsia es….
no hay profilaxis ni cura efectiva dispo- nible.
A
Sintomática
2
Q
mecanismos de acción de los ASD/anticonvulsivante se agrupan en las siguientes categorías principales
A
- Modulación de los canales de cationes (Na+, K+, Ca2+).
- prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ regu- lados por voltaje,
- modulación positiva de los canales de K+
- inhibición de los canales de Ca2+. - Mejora de la neurotransmisión de GABA
- Modulación de la liberación sináptica a través de acciones sobre la proteína vesicular sináptica SV2A, o canales Ca2+ que contienen la sub- unidad α2δ.
- Disminución de la excitación sináptica mediada por receptores ionotrópicos de glutamato (p. ej., receptores AMPA).
3
Q
los ASD con categorías de mecanismos similares pueden tener usos clínicos dispares.
A
4
Q
se refiere a una alteración transitoria de la conduc- ta debida a la activación rítmica, sincrónica y desordenada de poblaciones de neuronas cerebrales
A
Convulsión
5
Q
se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e impre- decible de convulsiones.
A
Epilepsia
6
Q
Clasificación de epilepsia
A
- C. Parciales o focales: consciente, inconsciente y bilateral tónico-clonica
- C. Generalizadas: ausencia generalizada, mioclonica generalizada, tónica- clónica
- C. De inicio desconocido: espasmos tónico-clónicos, atónicos y epilépticos.
7
Q
La mayoría de las crisis focales con alteración de la conciencia se originan en el…
A
lóbulo temporal.
8
Q
Tipo de epilepsia:
• 60% de todas las epilepsias.
• Etiología: lesión cortical, como un tumor, una malformación del desarrollo, traumatismo o ACV. O genética.
• inhiben el disparo de alta frecuencia y son efectivas para limitar las convulsiones, los….
A
Focales
• La carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, lacosamida y el valproato
9
Q
Tipo de epilepsia:
- 40%
• Etiología: generalmente genética.
- surgen del disparo recí- proco del tálamo y la corteza cerebral
• La más común es epilepsia mioclónica juvenil.
A
Generalizada
10
Q
Tipo de epilepsia generalizada más común
10% de todas los Sx. De epilepsia
Inicio: adolescencia
Existe: convulsiones mioclónicas, tónico-clónicas y, a menudo, crisis de ausencia.
Genético no mendeliano
A
Epilepsia mioclonica juvenil
11
Q
Medicamentos Anticonvulsivos convencionales para epilepsia focal consciente e inconsciente
A
Carbamazepina,
fenitoína,
valproato.
12
Q
Medicamentos Anticonvulsivos convencionales para epilepsia focal bilateral tónica-clónica
A
Carbamazepina,
fenitoína,
valproato,
fenobarbital,
primidona,
13
Q
Medicamentos anticonvulsivos de última generación para epilepsia focal
A
Brivaracetam,
eslicarbazepina,
ezogabina,
gabapentina,
lacosamida,
lamotrigina,
levetiracetam,
perampanel,
rufinamida,
tiagabina,
topiramato,
zonisamida
14
Q
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de Última generación: para la epilepsia de ausencia generalizada
A
Convencionales:
- Etosuximida,
- valproato,
- clonazepam
Última generación:
- Lamotrigina
15
Q
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de última generación para la epilepsia mioclónica generalizada
A
Convencionales:
- Valproato,
- clonazepam
Última generación:
- Levetiracetam
16
Q
Medicamentos anti convulsivos convencionales y de última generación para epilepsia generalizada, tónico-clónica
A
Convencionales:
- Carbamazepina,
- fenitoína,
- valproato
- fenobarbital
- primidona,
Última generación:
- Lamotrigina,
- levetiracetam,
- topiramato
17
Q
reducciones sutiles del … de la función sináptica inhibitoria, podrían conducir a la actividad epileptiforme,
A
20%
18
Q
las convulsiones febriles complicadas preceden y presumiblemente son la causa de la…. en los niños pequeños
A
esclerosis del hipocampo
19
Q
Fármacos que inhiben el disparo de alta frecuencia
En concentraciones conocida son efectivas para limitar las convulsiones en humanos
A
carbamazepina,
fenitoína
valproato
lamotrigina,
lacosamida
20
Q
Se cree que la inhibición de la descarga de alta frecuen- cia está mediada por la…. de la capacidad de los canales de Na+ para recuperarse de la inactivación
A
reducción
21
Q
La activación del receptor….. inhibe la célula postsináptica al aumentar la entrada de iones …. en la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la neurona.
A
GABA-A
Cl-
22
Q
Fármacos que mejoran la inhibición mediada por el receptor GABA- A
A concentraciones más altas, también pueden inhibir el disparo de alta frecuencia de los potenciales de acción.
A
Benzodiacepinas
Barbitúricos
23
Q
La….. inhibe el trans- portador GABA GAT-1, reduciendo la captación neuronal y conectiva de GABA , prolongando así su permanencia en el espacio sináptico
A
tiagabina
24
Q
los…. pueden disminuir el metabolismo GABA, de GABA transaminasa (como,….y….) dando como resultado concentraciones aumentadas de GABA y aumento de señalización a través del receptor GABA-A
A
ASD
valproato, vigabatrina
25
El sello distintivo de EEG ante una crisis de ausencia son las:
- descargas generalizadas de picos
- ondas a una frecuencia de 3 Hz (3/seg).
26
Esta reverberación, ritmos de baja frecuencia, son po- sibles gracias a una combinación de factores, que incluyen
- conexiones sinápticas excitatorias recíprocas entre la neocorteza y el tálamo
- propiedades intrínsecas de las neuronas en el tálamo
27
mecanismo principal por el cual se cree que actúan los fármacos contra la ausencia (….,…..) es mediante la in- hibición de los canales de….
etosuximida, valproato
Ca2+ de tipo T
28
Las causas genéticas también son principalmente responsables de formas más comunes de epilepsia como
- síndrome de Dravet,
- JME
- epilepsia de ausencia infantil,
29
la epilepsia generalizada con convulsiones febriles es causada, en algunos casos, por una mutación puntual en la subunidad … de un canal de ..+ regulado por voltaje (….).
β
Na
SCN1B
30
Se han identificado mutaciones espontáneas en…. (canal de Na+) en un subconjunto de lactantes con una epilepsia infantil mioclónica grave catastrófica o síndrome de Dravet.
SCN1A
31
El primer ASD fue el,
bromuro
32
fue el primer agente orgánico sintético reconocido por tener actividad anticonvulsiva.
Para: convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, a las convulsio- nes focales.
No tuvo ningún efecto en las crisis de ausencia.
fenobarbital
33
- desaceleración de la velocidad de recuperación de los canales de Na* activados por voltaje tras la inactivación
• Ejerce actividad anticonvulsiva sin causar efectos sedantes./ depresión del SNC
• Absorción Gl buena pero lenta,
• Se une en un 90% a proteínas séricas, principalmente albúmina.
• Su vida media es entre 6 y 24 h.
• Se metaboliza principalmente por CYP2C9 y 19 a parahidroxifenilo, inactivo.
• La baja solubilidad en agua
• Efectiva contra todo tipo de convulsiones focales y tónico-clónicas, excepto crisis de ausencia
- eliminación no lineal
Fenitoina
34
ASD y efectos adversos
alteración del CNS
muerte por anemia aplásica
insuficiencia hepática
riesgo de pensamientos o acciones suicidas
35
Como regla general, se puede lograr el control com- pleto de las convulsiones en hasta… de los pacientes, mientras que otro… se puede mejorar significativamente
50%
25%
36
Para minimizar la toxicidad, se prefiere el tratamiento con un solo medica- mento. Si las convulsiones no se controlan con el agente inicial a concen- traciones plasmáticas adecuadas, se prefiere sustituirlo
37
• Las neuralgias trigeminales y referidas ocasionalmente responden a…. pero la….puede ser preferible.
Fenitoina
Carbamazepina
38
Interacciones de la fenitoina
Aumento Fenitoína libre:
Disminuye Fenitoina:
Acelera el metabolismo de:
- valproato (que además también inhibe su metabolismo)
- carbamazepina
- WarFarina y ACO, carbamazepina
39
Fenitoina - efectos adversos
La sobredosis oral aguda:
Tto cronico:
reacciones de hipersensibilidad:
Otros:
• produce signos relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular. Inclusive atrofia cerebelosa
• efectos cerebelosos-vestibulares, cambios de comportamiento, aumento de convulsiones, síntomas Gl, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblástica, hirsutismo.
- erupción morbiliforme en 2-5% Sx de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica
Otros :
• engrosamiento de las faciales,
- inhibe la ADH, secreción de insulina
- hiperglucemia y glucosuria.
• aumenta metabolismo de la vitamina K
- disminuye concentraciones de proteínas dependientes de vit. K
- LES inducido por medicamentos,
- necrosis hepática;
- neutropenia y leucopenia,
- aplasia de GR, agranulocitosis y trombocitopenia
• Hipoprotrombinemia y hemorragia ocurren en recién nacidos
- teratogénico
40
Vía de administración de Fenitoina y su uso
VO:……
parenteral:….
- convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales, crisis epilépticas en cirugía o post
- control del estado epiléptico tónico-clónico generalizado y el tratamiento de las convulsiones que se producen durante la neurocirugía. SOLO cuando VO no es posible
41
Fenitoina
En dosis tóxicas,…
niveles letales….
Terapéuticos…
- signos excitatorios
- rigidez de descerebración.
- los efectos en los canales de Na+ son selectivos, y no se detectan cambios de activi- dad espontánea o respuestas a GABA o glutamato aplicados iontoforéti- camente.
42
La fenitoína está disponible en dos tipos de formulaciones orales
liberación rápida
liberación prolongada.
43
el efecto sobre la fenitoína libre es de corta duración y ge- neralmente no causa complicaciones clínicas a menos que también ocurra la inhibición del metabolismo de la fenitoína. Por eso hay que atender el uso de:
Valproato
Ya que compite e inhibe su metabolismo
44
profarmaco soluble en agua
se convierte a Fenitoína por fosfatasas en el hígado y los eritrocitos con una
se une en 95-99% a proteínas, principalmente albumina, y logra desplazar a la Fenitoina misma
es útil para adultos con convulsiones focales o generalizadas cuando está indicada la vía de administración IV o IM
fosfofenitoina
45
La fosfofenitoina IV administrada a un ritmo excesivo en el tto urgente del estado epiléptico puede causar:
- arritmias cardiacas con o sin hipotensión
- depresión del SNC.
46
De- bido al riesgo de reacciones cardiovasculares adversas con una adminis- tración rápida, la aplicación intravenosa de fosfenitoina no debe exceder los ….. en adultos.
50 mg/min
47
Fenitoina:
el control de las convulsiones generalmente se obtiene con concentraciones totales supe- riores a….
mientras que los efectos tóxicos como el nistagmo se desarrollan a concentraciones totales de alrededor de…..
10 μg/mL,
20 μg/mL
48
Grupo de fármacos:
- Potencian la inhibición mediada por GABA.
- Aumentan la frecuencia pero no la duración de la apertura en los canales de Cl activados por GABA
• msuprimen la propagación de las convulsiones ligeras y de las convulsiones generalizadas producidas por la estimulación de la amígdala
- no eliminan la descarga anormal en el sitio de estimulación.
• Se absorben bien VO, con conc. Plasmáticas máximas en 1-4 h.
• IV altamente solubles.
- Uso: sedantes y ansiolíticos
Benzodiacepina
49
Benzodiazepinas
- distribución rápida
- Accion prolongada
- se une a proteínas en un 99%
- Su principal metabolito es….
- La t1/2 de 43h, y 60h del metabolito
- agonista Parcial
- Eficaz p/ el tto del estado epiléptico, pero se prefiere el lorazepam, debido a su acción muy corta y por su rápida redistribución del este Fco
→ NO es útil como agente oral en el tto de trastornos convulsivos
Diazepam
N-desmetil-diazepam
50
Benzodiazepinas :
- se metaboliza principalmente mediante reducción del grupo nitro para producir derivados inactivos.
- t1/2 es de aprox. 23h
- unión a proteínas es de 85%
- < 1% del fármaco se recupera sin cambios en la orina.
→ Monoterapia o tto adjunto p/ el…., ataques acinéticos y mioclónicos
→ Pacientes con crisis de ausencia que no responden a succinimidas
→ Crisis de ausencia y convulsiones mioclónicas en niños
→ El aerosol intranasal se usa como medicamento para las…….
→ La tolerancia aparece tras ….. y los pacientes ya no responden a ninguna dosis
Clozanepam
Sx de Lennox Gastaut
convulsiones repetitivas agudas recurrentes
1-6 meses
51
Benzodiazepinas:
• El…. se metaboliza por conjugación, su t1/2 en plasma es de aprox. 14h. Se prefieres su uso ante que el diazepam
• El …. tiene una t1/2 de 18h. su metabolito activo es…. .
- lorazepam
- clobazam….. norclobazam
52
→ Terapia adjunta para Tto de las crisis focales
→ NO se recomienda en menores de 9 años
Clorazepato
53
- Tto intermitente de episodio de mayor
actividad convulsiva en pacientes refractarios con epilepsia
- tto de rescate ante convulsiones en pctes con crisis epilépticas repetitivas agudas
- Tto del estado epiléptico y convulsiones inducidas por organofosforados
Midazolam
54
→ es una 1,5-benzodiacepina, que es menos lipófila y acida, y puede tolerarse mejor que las 1,4-benzodiacepinas.
- Tto del Sx de Lennox Gastaut en pacientes desde los 2 años de edad
- tiene una t1/2 de 18h.
- su metabolito activo es….
Clobazam
- norclobazam
55
Efectos adversos de las benzodiazepinas
• CLONAZEPAM: somnolencia y letargo.
- Menos frecuentemente falta de coordinación muscular y ataxia.
• hipotonía, disartria y mareos.
• en niños: agresión, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para concentrase.
• anorexia e hiperfagia.
- ^ de secreciones salivales y bronquiales.
56
Las convulsiones a veces se exacerban y el estado epiléptico puede precipitarse si el medicamento se interrumpe abruptamente.
57
Benzodiacepinas:
La depresión cardiovascular y respiratoria puede ocurrir después de la administración IV de:…..,……,…… en particular si se ha administrado previamente otro anticonvulsivo o depresor central.
DIAZEPAM,
CLONAZEPAM
LORAZEPAM,
58
85% unión a Proteínas
Clonazepam
59
La dosis máxima recomendada de clonazepam es de…. por día para adultos y 0.2 mg/kg por día para niños.
20 mg
60
hasta 30% de los pacientes muestran una pérdida de la actividad anticonvulsiva con la administración continua de….., a menudo al cabo de …. meses.
clonazepam
3 meses
61
- primer agente efectivo anticonvulsivo orgánico
- ejercen efectos antiepilépticos máximos a dosis inferiores a las que causan hipnosis
- Potencia la inhibición sináptica a través de una acción sobre el receptor GABAA
• Absorción oral completa pero lenta.
• 40-60% ligado a proteínas.
• Hasta 25% se elimina inalterado por excreción renal dependiente de pH.
• Es inactivado por enzimas microsomales hepáticas, principalmente CYP2C9.
• Su vida media varia: 50-140 h en adultos,
• Eficaz para convulsiones tónico-clónicas generalizadas, convulsiones focal a bilateral tónico-clónicas, tónico clónicas de inicio desconocido y focal
• NO ES EFECTIVO P/ CRISIS DE AUSENCIA
- baja toxicidad y costo
Fenobarbital
62
Efectos adversos del fenobarbital
• Toxicidad relativamente baja
• La sedación…+++ frecuente se desarrolla tolerancia con el uso crónico.
• El nistagmo y ataxia: dosis ^^^.
• irritabilidad e hiperactividad en niños
- agitación y confusión en ancianos.
• sarpullido escalatiforme en 1-2%
• hipoprotrombinemia con hemorragia en RN de madres que han recibido durante el embarazo;
• anemia megaloblástica y osteomalacia: terapia crónica
63
Interacciones del fenobarbital
• Induce las enzimas UGT y las subfamilias CYP2C y CYP3A .: pueden degradarse más rápido los ACO orales.
• valproato: eleva fenobarbital
64
generalmente se recomiendan concentraciones plasmáticas se fenobarbital de…. para controlar las convulsiones.
La sedación, el nistagmo y la ataxia general- mente están ausentes en concentraciones inferiores a ….
Concentraciones de más de …. pueden estar asociadas a una intoxicación marcada en el individuo no tolerante.
10-35 μg/mL
30 μg/mL
60 μg/ mL
65
• anticonvulsivos
- para: convulsiones tónico-clónicas focales y generalizadas ( Uso temprano)
- terapia de 1ra línea para el temblor esencial con el B-bloqueador propranolol.
• Absorción oral completa y alcanza concentración plasmática máxima en aprox. 3 h.
• 30% unión a proteínas
• VM: 6-8 h.
Primidona
66
Fenobarbital alcanza concentraciones plasmáticas 2 o 3 veces mayor que la…..
primidona
67
La primidona Se metaboliza en 2 metabolitos activos:
- fenobarbital
- feniletilmalonamida (PEMA).
68
Efectos adversos de primidona:….
Contraindicado: …..
• Similares a los de fenobarbital
- pronunciada somnolencia
• ataxia y vértigo: +++
- pcte con porfiria o hipersensibilidad al fenobarbital
69
- Limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción, disminuyendo la velocidad de recuperación de los canales de Na+ tras la inactivación.
• Químicamente relacionada a TAC
- derivado de iminostilbene con un grupo carbamil
- Se absorbe lentamente por vía oral.
- Cmax: en 4-8 h, pero puede retrasarse hasta 24 h
• se distribuye con rapidez
• 75% se une a proteínas.
• se inactiva por conjugación e hidroxilación. Por ppm CYP 3A4
Para:
- Tto de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, focales-a-bilaterales tónico-clonicas, tónico-clónicas de inicio desconocido y focales.
• neuralgias del trigémino y el glosofaríngeo-PP
• trastorno bipolar
- dolor de tipo relámpago (tabético) asociado al desgaste corporal
Carbamazepina
70
La….. tiene un metabolito tan activo como el compuesto original, que contribuye a la eficacia anticonvulsiva (…..).
Este último se metaboliza a compuestos inactivos excretados por la orina.
Carbamazepina
10,11-epoxido
71
Interacciones de la Carbamazepina
- induce:
- Disminuye:
- puede ser inhibido por:
- Mejora la biotransformacion de:
• CYP2C, CYP3 y UGT, mejorando el metabolismo de: ACO
• valproato, lamotrigina, tiagabina y topiramato. Concentración y efecto del haloperidol.
• propoxifeno, eritromicina, cimetidina, fluoxetina, y la isoniacida
- fenobarbital, la fenitoína y el valproato
72
Efectos adversos de la cabamazepinas
Obs:
- Se desarrolla tolerancia a efectos neurotóxicos
- NO es carcinogénica en humanos
→ toxicidad hematológica grave: anemia aplásica y agranulocitosis y al comienzo leucopenia leve y trombocitopenia transitoria
- ^^^ de las transaminasas hepáticas
- ^^^ ADH → Retención de agua, hiponatremia, especialmente en ancianos con enfermedad cardiaca (tardío)
- Intoxicación aguda: estupor o coma, irritabilidad, convulsiones, depresión respiratoria
- Terapia a largo plazo: somnolencia, vértigo, ataxia, diplolía, visión borrosa y ^ fce de las convulsiones,
- náuseas y vómitos
- reacciones de hipersensibilidad (cutáneas, eosinofilia, linfadenopatías y esplenomegalia)
73
- Es un PROFARMACO
- cetoanalogo de la Carbamazepina
- se convierte rápidamente en su metabolito, la…...
- mecanismo de acción similar a carbamazepina, pero es menos potente.
- se inactiva mediante conjugación y se excreta por vía renal.
• t1/2 corta: 1 o 2 h aprox
• Para: ataques focales en adultos
terapéuticos, convulsiones focales en niños y como terapia complementaria
Oxcarbazepina
eslicarbazepina
74
Interacciones de la oscarbazepina
- NO induce:
- induce:
• enzimas hepáticas involucradas en su propia degradación. Ni en el efecto de la Warfarina
• CYP3A4, y por tanto, reduce niveles plasmáticos de ACO.
75
Efectos adversos de la oscarbazepina:
• Similares a los de carbamazepina,
- pero la hipersensibilidad - - - común
- hiponatremia: +++
76
- Ya no se produce desde el 2017 en EEUU.
• Es un PROFARMACO
- Para: convulsiones de inicio focal.
• Mecanismo de acción similar a la oxcarbazepina
• Inhibe competitivamente los canales de Na* y la liberación de neurotransmisores dependientes de Na +
• t1/2: 8-12h.
• Se debe reducir la dosis en la insuficiencia renal.
Acetato de eslicarbazepina
77
- Disminuye Las corrientes de Ca+ de tipo T en las neuronas talámicas, sin modificar la dependencia del voltaje de la inactivación
• absorción parece ser completa,
- Cp Max con pico a las 3 h.
• NO se une significativamente a las proteínas plasmáticas.
• 25% de ella se excreta sin cambios en la orina
• t1/2: 40 y 50h para adultos,
Para:
• crisis de ausencia generalizada
• NO es eficaz contra crisis tónico-clónicas
ETOSUXIMIDA
78
Efectos adversos de Etosuximida
Obs:
- los Relacionados con la dosis, se desarrolla tolerancia
- NO se ha reportado toxicidad hepática o renal
- náuseas, vómitos y anorexia
- somnolencia, letargo, euforia, mareos, dolor de cabeza e hipo
- sintomas relacionados a PK y fotofobias
• En petes con antecedentes psiquiátricos: inquietud, agitación, ansiedad, agresividad, incapacidad para concentrase y otros efectos del comportamiento.
• urticaria, Sx Stevens-johnson, LES, la eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplasica
79
La etosuximida no inhibe la activación repetitiva sostenida ni mejora las respuestas de GABA a concentraciones clínicamente relevantes.
80
- Prototipo de los inhibidores de anhidrasa carbónica.
• A veces es eficaz contra las crisis de ausencia.
• Su utilidad está limitada por el rápido desarrollo de tolerancia.
- Efectos adversos mínimos
Acetazolamida
81
• abridor del canal de K*, mediadas por canales iónicos KCNQ. Estabilizando el potencial de membrana en reposo y disminuyendo la excitabilidad neuronal.
• Se absorbe rápido VO, NO se ve afectada por alimentos.
• 80% está unida a proteína
- Para: convulsiones focal en petes con respuesta inadecuada a otros anticonvulsivos
Ezogabina
82
La Ezogabina es disminuido por:
• Fenitoína
• carbamazepina
83
Efectos adversos y toxicidad de la Ezogabina
• Somnolencia, mareo, fatiga, confusión y visión borrosa, vértigo, diplopía, deterioro de la memoria,
- trastornos de la marcha, afasia, disartria y problemas del equilibrio.
• Efectos 2rios graves son: decoloración de la piel, prolongación del QT y síntomas neuropsiquiatricos que incluyen conductas suicidas, psicosis y alucinaciones.
• Retención urinaria.
- Pigmentación azul de la piel y labios ocurre en el 1/3 de pctes.
• anomalías retinales.
84
• inhibe las respuestas estimuladas por NMDA y potencian las respuestas estimuladas por GABA
- No está indicado como terapia de 1ra línea para ningún tipo de actividad convulsiva.
- puede ser mortal
Para:
- petes con ataques focales y secundariamente generalizados, que han respondido inadecuadamente a otros fármacos
- petes para quienes la gravedad de su epilepsia supera el riesgo de anemia aplásica o insuficiencia hepática
• Sx de Lennox-Gastaut
Felbamato
85
• se unen con alta afinidad a una proteína de membrana cortical
• Se absorben bien por VO.
• NO están unidos a proteínas plasmáticas
- se excretan sin cambios en la orina.
- NO se metabolizan.: 100% excreción sin cambio
• NO TIENEN INTERACCIONES CONOCIDAS CON OTRAS DROGAS.
• Vida media de aprox. 6h.
Para
- convulsiones de inicio focal
• …… → Tto del dolor neuropático asociado a neuralgia post-herpética en adultos. inhibe las convulsiones clónicas inducidas por pentilenetetrazol.
•…… → fibromialgia y el dolor neuropático asociado a neuropatía periférica diabética, la neuralgia post-herpetica o lesión de la medula
Gabapentina
Pregabalina
86
Efectos adversos de la Gabapentina y la Pregabalina
Obs:
- bien tolerada
- categoría C del embarazo
somnolencia, mareos, ataxia y fatiga
87
- tiene bajo potencial de abuso
- primer anticonvulsivo que prolonga la inactivación lenta de los canales de Na+ y limita el disparo repetitivo
• Cp máximas en 1-4hs
- El consumo de alimentos NO afecta su absorción.
- 95% se excreta en orina, la mitad sin cambios.
• metabolito es inactivo.
Para:
• crisis de inicio focal en pactes > 17 años.
• convulsiones focales.
• disponible para vía IV,
- metabolismo hepático mínimo y NO tiene efectos respiratorios.
Lacosamida
88
Efectos adversos de Lacosamida
Obs:
- es bien tolerada.
- prolongación breve del intervalo PR.
- dolor de cabeza, mareos,
- visión doble, nauseas, vómitos, fatiga,
- temblor, pérdida del equilibrio
- somnolencia.
• Puede contribuir a las ideas suicidas.
89
- derivado de la feniltriazina
- propiedades antifolato
• Bloquea el disparo repetitivo sostenido de las neuronas de la medula espinal y retrasa la recuperación de la inactivación de los canales de Na+ recombinantes.
• Inhibe la liberación sináptica de glutamato.
• se absorbe completamente en tracto Gl y
Para:
•convulsiones focales y secundariamente generalizadas
• Mayor espectro que la carbamazepina
- Sx de Lennox-Gastaut
• epilepsia de ausencia reciente en niños
- NO inhibe las convulsiones clónicas inducidas por pentilenetetrazol.
Lamotrigina
90
Interacción de Lamotrigina
• le reduce la t1/2 en plasma a la Lamotrigina:
- reduce la concentración al:
• le aumenta su concentración a la Lamotrigina:
- uso con Carbamazepina aumenta:
- fenitoína, carbamazepina o fenobarbital.
- valproato
- valproato
- 10,11-epóxido de carbamazepina y la toxicidad clínica
91
Efectos adversos de Lamotrigina
• Mareos, ataxia, visión borrosa o doble, nauseas, vómitos y salpullido.
• Sx de Stevens-Johnson y CID
• erupción cutánea grave > en población pediátrica.
92
• unión a la proteína vesicular sináptica SV2A afectando la excitabilidad neuronal y la liberación de glutamato y GABA
- inhibe los canales de Ca de tipo N y la liberación de Ca2+de las reservas intracelulares.
- se absorbe rápido y casi por completo por VO.
- NO se une proteínas.
→ NO interacciona con otros anticonvulsivos, ACO y anticoagulantes.
- vias: VO, IY
Para
- convulsiones focales, tónico-clónicas de inicio 1rio y mioclónicas de JME.
- crisis miocionicas generalizadas refractarias.
- ineficaz contra las convulsiones induci- das por electrochoque y pentilentetrazol máximos
Levetiracetam
93
- análogo del levetiracetam,
• se une al SVA e inhibe los canales neuronales de Na+
- se absorbe rápido, se tolera bien.
Para:
- crisis de inicio focal
Brivaracetam
94
Efectos adversos de
• Levetiracetam:
• Brivaracetam:…
- somnolencia, astenia, ataxia y mareos.
- somnolencia, sedación, mareos y malestar Gl.
Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en ambos
95
- Antagonista selectivo, no competitivo del receptor de glutamato de tipo AMPA, impidiendo la activación repetitiva de las neuronas.
• > efecto sobre la propagación de las convulsiones que sobre el inicio de las mismas.
• Se absorbe bien VO.
• 95% unido a proteínas.
- Se metaboliza por oxidación hepática (CYP3A4)
Para:
• convulsiones de inicio focal en pctes > de 12 años con o sin convulsiones generalizadas por segundo año consecutivo.
Perampanel
96
Interacciones del Perampanel
- disminuye la efectividad de:
- ^^^ concentración de:
- lo disminuye al perampanel:
• ACO, progesterona, carbamazepina, clobazam, lamotrigina, y valproato.
• oxcarbazepina.
• carbamazepina, oxcarbazepina y topiramato.
97
Efectos adversos de Perampanel:
• Somnolencia, ansiedad, confusión, inflamación, visión doble, mareos, malestar Gl o náuseas y ^ de peso.
• + raras: hostilidad, agresión, pensamientos y conductas suicidas independientemente de la historia clínica del trastorno psiquiátrico.
98
- derivado de triazol,
• NO está relacionada estructuralmente a otros anticonvulsivos.
- Prolonga la inactivación lenta de los canales de Na* y limita el disparo repetitivo sostenido
• Se absorbe bien VO.
- Se une mínimamente a proteínas.
• Alcanza Cp máximas en 4-6h.
• Se metaboliza independientemente de los CYP y luego se excreta en la orina.
Para:
• TODAS las convulsiones relacionada al Sx de Lennox-Gastaut en niños > de 4 años y adultos.
Rufinamida
99
Efectos adversos de Rufinamida
Dolor de cabeza, mareos, somnolencia, fatiga y nauseas.
100
• Derivado del ácido nipecótico que inhibe el transportador de GABA GAT-1,
• Se absorbe con rapidez VO.
• Se une extensamente a proteínas,
Para:
• terapia complementaria para convulsiones focales refractarias
Tiagabina
101
Interacción con Tiagabina
- acorta su VM a 2-3h si se coadministra con:
fármacos inductores de CYP, como:
- fenobarbital,
- fenitoina
- carbamazepina.
102
Efectos adversos de la Tiagabina
• mareos, somnolencia y temblor; son de intensidad leve a moderada.
• Paradójicamente se asocia a aparición de convulsiones en pactes sin epilepsia, por tanto no es recomendable el uso no indicado de la droga.
103
- es un alcohol aromático,
- no relacionado estructuralmente con ningún otro ASD.
- aumenta los niveles de GABA inhibiendo la captación sinaptosomal de GABA, o inhibiendo la GABA transaminasa
• ^ la duración media abierta de los canales de cloro
• Se absorbe con rapidez,
- Cp a las 1.5h.
• Esta altamente unido a proteínas.
Para:
• Se usa junto con ….. y ….. como terapia para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pctes con epilepsia mioclonica grave en la infancia.
• Sx de Dravet en niños
• Reduce la gravedad y frecuencia de las convulsiones tónico-clónicas, así como el estado epiléptico en lactantes y niños con una variedad de síndromes de epilepsia.
ESTIRIPENTOL
clobazam y valproato
104
Interacción con ESTIRIPENTOL
- potente inhibidor de:
- ^ las concentraciones de:
- CYP3A4, 1A2 y 2C19. Por lo tanto carbamazepina, Valproato, fenitoína, el fenobarbital y benzodiacepinas pueden requerir ajustes de dosis.
• clobazam y valproato x 2-3
105
Efectos adversos de ESTIRIPENTOL
Anorexia, pérdida de peso, insomnio, somnolencia, ataxia, hipotonía y distonia
106
- es un monosacarido
- reduce las corrientes de Na* dependientes del cerebelo
• Activa una corriente de K* hiperpolarizante y mejora las corrientes postsinápticas del receptor GABAA
• Limita la activación del subtipo de AMPA-kainato de los receptores de glutamato.
- inhibidor débil de la anhidrasa carbónica.
• Absorción rápida VO.
- Se une poco a proteínas (10-20%).
Para:
• epilepsia focal refractaria
- convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias.
• ataques de gota y convulsiones tónico-clónicas en pctes con Sx de Lennox-Gastaut.
- profilaxis de la migraña en adultos.
- convulsiones producidas por pentilentetrazol.
Topiramato
107
Interacción con Topiramato
- Reduce:
- concentración plasmática de ACO
108
Efectos adversos Topiramato
Obs: bien tolerada
• Somnolencia, fatiga, pérdida de peso y nerviosismo.
• Puede precipitar cálculos renales debido a la inhibición de la anhidrasa carbónica.
• Deterioro cognitivo y cambio en el sabor de las bebidas carbonatadas.
109
- inhibe la activación sostenida y repetitiva de las neuronas de la médula espinal, y previene la liberación de neurotransmisores.
• Además inhibe las corrientes de Ca+ de tipo T.
• Inhibe la anhidrasa carbónica y elimina radicales libres,
• se absorbe casi por completo por VO.
• se une a proteínas en un 40%.
• 85% se excreta en la orina sin cambios,
Para:
• Coadyuvante de ataques focales en adultos con 12 años o más.
• NO hay pruebas de su eficacia en monoterapia para la epilepsia
Zonisamida
110
Interacción de zonisamida:
- Disminuye la relación concentración/dosis:
- Aumenta su concentración:
- Fenobarbital, fenitoína y carbamazepina
- Lamotrigina
111
Efectos adversos de zonisamida
- +++: somnolencia, mareos, deterioro cognitivo, ataxia, anorexia, nerviosismo y fatiga
• Las erupciones cutáneas graves pueden ocurrir.
• 1% cálculos renales, y acidosis metabólica, que puede estar relacionada a la inhibición de la anhidrasa carbónica.
• abortos espontáneos y anomalías congénitas.
112
Se recomienda la medición de …. antes de iniciar la terapia con zonisamida y periódicamente a partir de entonces.
HCO3-
113
- análogo estructural de GABA
- Inhibidor IRREVERSIBLE de la enzima degradante de GABA, la GABA transaminasa
• Se absorbe bien por VO,
- Camax: en 1h
- alimentos disminuyen su absorción
• Disminuye la dosis en pacientes con insuficiencia renal
- efectos farmacodinámicos son prolongados y no se correlacionan bien con su t1/2 plasmática, debido a la inhibición irreversible de GABA transaminasa
• Induce CYP2C9.
- Se excreta por la leche materna
Para:
• Terapia complementaria para ataques focales refractarios con trastornos de la conciencia en adultos.
• medicamento huérfano para Tto de los espasmos infantiles.
Vigabatrina
114
- la….. se utiliza para el Tto del pequeño mal, aunque SE PREFIERE la…. por su menor toxicidad.
- TRIMETADIONA
- ETOSUXIMIDA
115
•Sx fetal por trimetadiona produce:
- hipoplasia centrofacial,
- retardo mental y del crecimiento,
- malformación urogenital y cardiovascular.
116
• Es un ácido carboxílico de cadena ramificada
- efectos similares a la fenitoina, etosuximida y carbamazepina
• recuperación prolongada de los canales de Na* tras la inactivación.
- pequeñas reducciones de las corrientes de Ca2* de tipo T en las neuronas aisladas del ganglio nodoso
• limitando el disparo repetitivo sostenido
- potente inhibidor de la histona deacetilasa,
• Absorción rápida y completa por VO,
- pico plasmático en 1-4hs
• Unión a proteínas: 90%.
• Metabolismo hepático en un 95% (UGT y B-oxidación).
• sustrato para CYP2C9 y CYP2C19
Para:
- convulsiones focales y tónico-clónicas,
- crisis de ausencia
VALPROATO
117
Interacción del Valproato
- inhibe:
- Administración con clonazepam está asociado con el desarrollo del….
Inhibe:
- metabolismo de sustratos de CYP2C9 como FENITOÍNA y FENOBARBITAL.
- UGT
- metabolismo de LAMOTRIGINA Y LORAZEPAM.
- estado de ausencia epiléptico.
118
Metabólitos de Valproato son ….., ….. agentes anticonvulsivos casi tan potentes como el compuesto original.
Solo el ….. se acumula en plasma y cerebro.
- acido 2-propil-2-pentenoico
- ácido 2-propil-4pentenoico
- acido 2-propil-2-pentenoico
119
Efectos adversos del Valproato
- +++:
- En el SNC:
- Tto crónico:
- ^^^:
- Rara pero frecuentemente fatal:
- otros:
• +++ síntomas Gl transitorios
• En el SNC: sedación, ataxia y temblor.
• Tto crónico: aumento de peso
• ^^^ de transaminasas hepáticas en 40%
• Rara pero frecuentemente fatal: es la HEPATITIS FULMINANTE.
• pancreatitis aguda y hiperamonemia.
efectos teratógenos, como defectos del tubo neural
salpullido, alopecia y apetito.
120
la tiagabina puede estar contraindi- cada en pacientes con….
epilepsia por ausencia generalizada.
121
El…. es equivalente a valproato y carbamazepina en niños y adultos con epilepsia focalizada y primaria recientemente diagnosticada
topiramato
122
Efectos adversos de Vigabatrina
- pérdida de visión bilateral progresiva y permanente
- +++ : aumento de peso, constricción concéntrica del campo visual, fatiga, somnolencia, mareos, hiperactividad y convulsiones
- puede dañar al feto
123
Factores que pueden desencadenar la convulsión
- Falta de sueño
- fiebre
- Medicamentos
124
Factores que ^ riesgo de convulsiones recurrentes después de interrumpir la terapia
• Anormalidades en el EEG
• Anomalías en el examen neurológico
• Antecedentes de convulsiones frecuentes o refractarias
125
Factores asociados a disminución riesgo de convulsiones recurrentes
• Epilepsia idiopática
• EEG normal
• Aparición en la infancia
• Convulsiones controladas fácilmente con un fármaco
126
La …. y… .fueron los agentes más efectivos para Tto de convulsiones focales y secundariamente generalizadas (son de primera línea)
carbamazepina
fenitoína
127
• La Disminución de la libido y la impotencia se asociaron a 3 drogas
carbamazepina,
fenobarbital,
fenitoína).
128
La …. y el…. se consideran igualmente efectivos en el Tto de las crisis de ausencia generalizada.
Si las convulsiones tónico-clónicas están presentes o surgen durante la terapia, el …. Es el agente de primera elección
ETOSUXIMIDA
VALPROATO
VALPROATO
129
crisis mioclónicas en el Sx de JME,
- Fco de elección:
- adyuvante:
- Valproato
- levetiracetam
130
Para los niños con alto riesgo de desarrollar convulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el …. administrado rectalmente en el momento de la fiebre puede prevenir las convulsiones recurrentes y evitar efectos 2rios de la terapia crónica.
DIAZEPAM
131
Convulsiones en bebes y niños pequeños
- Uso común:
- eficaz en comparación al placebo, pero se reporta constricción de los campos visuales en un alto%
- medicamento huérfano para Tto de espasmos infantiles.
• La corticotropina o los glucocorticoides
• La vigabatrina
• La Ganaxolona
132
El Sx de Lennox-Gastaut
- tratado eficazmente con:
- complementario:
- Lamotrigina
- Felbamato, pero la aparición ocasional de anemia aplásica e insuficiencia hepática limitaron su uso.
-Topiramato
- Rufinamida
- clonazepam
• clobazam
133
El estado epiléptico es una urgencia neurologica, lo cual es tto con:
- Lorazepam es mejor que fenitoína
• Midazolam IM es igual de efectivo que lorazepam IV y no se asocia a dificultad respiratoria o recurrencia de convulsiones
134
el tratamiento de urgencia del estado epiléptico con….. (intramuscular)
puede ser el preferido antes de llegar al hospital.
midazolam IM
135
Medicamentos asociado a efectos teratogenos
fenitoína,
carbamazepina,
valproato,
lamotrigina
fenobarbital
136
El cumplimiento de un solo fármaco seleccionado adecuadamente en la do- sis máxima tolerada da como resultado el control completo de las convul- siones en aproximadamente… % de los pacientes.
50
137
Una vez iniciados, los tratamientos con ASD se continúan normalmente durante al menos … años. Se debe considerar disminuir y discontinuar la terapia si el paciente está libre de ataques después de dos años; la re- ducción progresiva se debe hacer lentamente durante varios meses
2 años
138
Típicamente, 80% de las recurrencias ocurrirán dentro de los… meses posteriores a la interrupción de la terapia.
4 meses
139
La fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital:
. inducen….. , lo que complica el uso de múlti- ples ASD y afecta el metabolismo de los…., …. y otros
- mejoran el metabolismo de los compuestos endóge- nos, incluidos los …. y …..
- CYP hepáticos
- ACO, la warfa- rina
- esteroides gonadales y la vitamina D,
140
Los ASD que inducen…. se han asociado con la deficiencia de ….. en el recién nacido, lo que puede dar lugar a una … y ….
- CYP
- vita- mina K
- coagulopatía y a hemorragia intracerebral.
141
Moduladores del canal de sodio
• Potenciadores de la inactivacion rápida
Fenitoína
Carbamazepina
Eslicarbazepina
Lamotrigina
Oxcarbazepina
Rufinamida
142
Moduladores del canal de sodio
• Potenciadores de la inactivación lenta
Lacosamida
143
Bloqueadores del canal de calcio
• bloquea el canal de calcio tipo T
Etosuximida
Zonisamida
144
Moduladores del canal de calcio
• ligando A2Y
Gabapentina
Pregabalina
145
Fármacos potenciadores de GABA
• Moduladores de los receptores alostericos de GABA-a (benzodiacepinas, barbitúricos)
Clonazepam
Clobazam
Diazepam
Fenobarbital
Primidona
146
Fármacos potenciadores de GABA
• Inhibidores de respuesta GABA/GABA transaminasa
Tiagabina
Estiripentol
Vigabatrina
147
Antagonistas del receptos glutamato • Antagonista del receptor AMPA
Perampanel
148
Moduladores del canal de potasio • Modulador alosterico positivo del KCNQ2-5
Ezogabina
149
Moduladores de la vesícula sináptica 2A
Levetiracetam
Brivaracetam
150
Mecanismos de acción mixtos
Topiramato
Valproato
151
• El mecanismo principal por el cual los fármacos (….. y ….. ) actúan contra las crisis de ausencia es mediante la inhibición de los canales de Ca?+ de tipo T
etosuximida y valproato
152
El fármaco de elección, sin producir sedación ni somnolencia, para el tratamiento del estatus epiléptico es:
Difenilhidantoina
153
Síntomas más difícil de extraer del PK por los agonistas dopaminergicos
Temblor
