6.x Flashcards
- Conducen a respuestas antiproliferativas y apoptóticas
Debido a sus efectos linfocíticos y su capacidad para suprimir la mitosis en los linfocitos, se usan como agentes citotóxicos en el tratamiento de la leucemia aguda en niños y el linfoma maligno en niños y - la terapia se inicia con…y…,
seguida de una …,… y … - son útiles para controlar la anemia hemolítica autoinmune y la trombocitopenia asociada a LLC
Glucocorticoides
- prednisona y vincristina; antraciclina o metotrexato, y L-asparagina
Efectos secundarios
de glucocorticoides
Intolerancia a la
glucosa
Inmunosupresión
Osteoporosis
psicosis
Los glucocorticoides son un componente valioso los regímenes curativos
enfermedad de Hodgkin
linfoma no Hodgkin
el mieloma múltiple
leucemia linfocítica crónica (LLC)
- leucemia aguda linfoblástica o indiferenciada de la infancia
Glucocorticoides
el mieloma múltiple: es uno de los preferidos para inducir la remisión, en combinación con el Bortezomib, las antraciclinas o la lenalidomida
se usa junto con la radioterapia para reducir el edema relacionado con tumores en áreas críticas como …,… y…
no debe interrumpirse abruptamente en pacientes que reciben radioterapia o quimioterapia para las metástasis
cerebrales
cambios agudos en su dosificación pueden conducir a un recrudecimiento (vuelve a aparecer) rápido de los síntomas
dexametasona
- mediastino superior, el cerebro y la medula espinal
Cáncer de mama
- La presencia del receptor de estrógenos (ER) y del receptor de progesterona (PR) en el tejido cancerígeno identifica al subconjunto de pacientes con receptores hormonales positivos (HR⁺) con más de 60% de probabilidad de responder a la terapia hormonal
- Los carcinomas ER y PR negativos no responden a la terapia hormonal
- La medicación por lo general debe continuarse hasta que la enfermedad progrese o se desarrollen toxicidades
Moduladores selectivos del receptor de estrogeno (SERM)
- tamoxifeno
Análogos del tamoxifeno: toremifeno, droloxifeno, idoxifeno
Compuestos de anillo fijo: raloxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno, arzoxifeno, miproxifeno y el levormeloxifeno
Reguladores descendentes selectivos de receptores de estrógeno (SERD) o antiestrógenos puros: fulvestrant
órganos que muestran efectos agonistas del tamoxifeno son:
Endometrio uterino: hipertrofia endometrial, hemorragia vaginal y Ca de endometrio
Sistema de la coagulación: tromboembolismo
Metabolismo óseo: aumento de la densidad ósea, que puede retrasar el desarrollo de osteoporosis
Hígado: reduce el colesterol sérico total, lipoproteínas de baja densidad y aumenta los niveles de apolipoproteína A-I
- Es un inhibidor competitivo de los estrógenos que induce la ovulación
- Se une al ER y antagoniza la proliferación del Ca de mama inducida por estrógeno
Se absorbe muy fácil tras la administración VO
Concentraciones máximas en 3-7 h y niveles de estado estacionario se alcanzan a las 4-6 semanas
t1/2: 7 días
Tras la circulación enterohepática, los glucuronidos y metabolitos se excretan en las heces
Tamoxifeno
Se administra VO 1 vez/día
Se usa para la terapia adyuvante del Ca de mama en etapa inicial y para el tto del Ca de mama avanzado
Se usa para la prevención del Ca de mama en pacientes de alto riesgo (historia familiar o patología mamaria
no maligna previa)
Se usa para tratamiento de mujeres con Ca de mama metastásico ER⁺ o después de la escisión primaria de
un tumor ER⁺ como un tratamiento adyuvante para prevenir la recurrencia y extender la supervivencia
Para el tratamiento adyuvante de mujeres premenopáusicas se administra durante al menos 5 años
También se puede usar para mujeres posmenopáusicas pero se prefieren los inhibidores de la aromatasa
sólo los tumores ER⁺, no los tumores ER negativos
Tamoxifeno
Hay disminución de riesgo de Ca de mama contralateral si se toma tamoxifeno hasta 10 años o si se continua los inhibidores de la aromatasa durante 5-10 años tras completar 5 años de tamoxifeno
Estrategias antiestrogénicas alternativas o adicionales en tto adyuvante de las mujeres premenopáusicas incluyen:
- ooforectomía
- supresión de la función ovárica con análogos de la GnRH
Tamoxifeno - ea
Síntomas vasomotores (sofocos)
Atrofia del revestimiento de la vagina
Irregularidades menstruales
Hemorragia y secreciones vaginales
Prurito de la vulva
Aumenta la incidencia de Ca de endometrio debido a su actividad agonista parcial, particularmente en
mujeres posmenopáusicas
Incrementa de forma leve los eventos tromboembólicos → es recomendable suspenderlo antes de la Cx
electiva
Puede causar depósitos retinianos, disminución de la AV y cataratas → son poco frecuentes
Derivado de tamoxifeno con perfil farmacológico, eficacia clínica y seguridad similar
Se usa ocasionalmente en el entorno metastásico para el tto de Ca de mama en mujeres con tumores ER⁺ o de estado de
receptor desconocido
Puede causar prolongación del intervalo QT
toremiFeno
- Reguladores descendentes selectivos de receptores de estrogenos (SERD) o antiestrogenos puros
Se administra vía IM
t1/2: 40 días
unión extensa a proteínas, es altamente lipofílico
se usa en mujeres posmenopáusicas como terapia antiestrógeno del Ca de mama metastásico HR⁺ después de
la progresión en la terapia antiestrógeno de primera línea
es igual de efectivo como el Anastrozol
Fulvestrant
- Carece de actividad agonista de estrógenos
- Es un antiestrógeno esteroideo que se une al ER con una afinidad 100 veces mayor que el tamoxifen
- Altera la estructura del receptor, produciendo una degradación proteosomal e inhibición de la dimerización del receptor
- Reduce el N° de moléculas de ER en las células
- Anula la transcripción mediada por el ER de genes dependientes de estrógenos
Fulvestrant
Fulvestrant - ea
Es bien tolerado
EA más comunes: náuseas, astenia, sofocos, dolor, artralgias y cefalea
Riesgo de reacciones en el sitio de inyección se reduce al administrarla de forma lenta
Son el estándar de cuidado para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con Ca de mama ER⁺, ya sea como
terapia inicial o después del tamoxifeno
También están aprobados para el tratamiento inicial del Ca de mama metastásico HR⁺
NO son efectivos en mujeres premenopáusicas sin supresión ovárica adicional, debido a que aumentan la
producción de gonadotropinas en mujeres premenopáusicas
Inhibidores de la aromatasa (IA)
Tipo de Inhibidor de la aromatasa
Son análogos esteroideos de la androstenediona
Se unen covalente e irreversiblemente al mismo sitio en la
molécula de la aromatasa
Se conocen como inactivadores de la aromatasa
- son esteroides
IA tipo 1
Tipo de Inhibidor de la aromatasa
Son no esteroideos
Se unen de manera reversible al grupo hem de la enzima
Producen inhibición reversible
IA tipo 2
- Es un IA potente y selectivo de tipo 2
- Se une competitiva y específicamente al hem
La vía principal de excreción es través del hígado y tracto biliar
t1/2: 50 h
su farmacocinética no se alteran por la coadministración de tamoxifeno o la cimetidina
en etapa temprana es más efectiva que el tamoxifeno para retrasar el tiempo de recurrencia del tumor y disminuir las probabilidades de un tumor primario contralateral
En mujeres con Ca de mama metastásico ER⁺ o PR⁺, fue significativamente mejor en el tiempo medio de progresión de la enfermedad
se usan en mujeres premenopáusicas combinados con la supresión ovárica
Anastrozol
se usan en mujeres premenopáusicas combinados con la supresión ovárica, como tratamiento
adyuvante del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas menores de 35 años y en mujeres que requieren
quimioterapia
Inhibidores de la aromatasa
Anastrozol - ea
Están relacionados con la depleción de estrógenos
Menor incidencia de sofocos, sangrado vaginal, flujo vaginal, Ca de endometrio, eventos cerebrovasculares
isquémicos, eventos tromboembólicos venosos y TVP en comparación con el tamoxifeno
Mayor incidencia de artralgias, sequedad vaginal, y disfunción sexual que el tamoxifeno
Perdida de la densidad mineral ósea (menor en comparación con el tamoxifeno) y mayor riesgo de fracturas
los …. previenen la perdida de la densidad ósea por los IA en posmenopáusicas
- Bifosfonatos
IA de tipo 2 con usos clínicos y efectos secundarios similares a anastrozol
Se absorbe rápidamente VO con biodisponibilidad de 99.9%
t1/2: 41 h
- se observa mejor supervivencia libre de progresión cuando el Ca de mama HR⁺ en etapa avanzada se trata este en combinación con un inhibidor de CDK4/6
Letrozol
inactiva de manera irreversible la aromatasa y es un inhibidor de tipo 1 “substrato suicida” de aromatasa
- administrado VO se absorbe rápidamente en tracto GI
- su absorción se incrementa 40% tras una comida rica en grasas
- t1/2: 24 h
- metabolizado ampliamente en hígado. Un metabolito tiene actividad androgénica débil que puede contribuir a la actividad antitumoral
- NO SE RECOMIENDA AJUSTES DE DOSIS EN INSUFICIENCIA RENAL
además el uso del inhibidor mTOR, …. con exemestano se aprobó para el tratamiento del Ca de
mama en etapa avanzada
Exemestano
- everolimús
Se usan en el tratamiento adyuvante del Ca de mama o enfermedad metastásica en mujeres que tienen ovarios en funcionamiento
Se usan en combinación con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa
se administran en inyección una vez al mes, o cada 3 o 6 meses
Agonistas de la GnRH
Agonistas de la GnRH - ea
están generalmente relacionados con el hipoestrogenismo → sofocos, sequedad vaginal, disminución de la
libido, osteoporosis, amenorrea y dispareunia
sus efectos 2rios son reversibles al cesar la terapia
su uso junto con IA aumenta los síntomas de la menopausia y la disfunción sexual
- se usan sobre todo como agentes 2rios en la terapia hormonal para el Ca de mama metastásico dependiente de hormonas y
- también se usan en el tto del carcinoma endometrial previamente tratado por cx y radioterapia
- la activación del receptor en el endometrio es antiproliferativa
- se ha observado efectos beneficiosos en 1/3 de los pacientes con Ca de endometrio
- su uso clínico en el Ca de mama ha sido reemplazado por el tamoxifeno y los IA
- es estimular el apetito y restaurar la sensación de bienestar en pacientes caquécticos en etapas avanzadas del cáncer y sida
Farmacos que actuaan sobre el receptor de la progesterona
Farmacos que actuaan sobre el receptor de la progesterona
- acetato de medroxiprogesterona: V/O
- acetato de megesterol
Terapia hormonal del Ca de prostata
La…. es el pilar del tto para pacientes con Ca de próstata avanzado
se realiza a través de la…o…. no es un tto curativo, pero prolonga la supervivencia, reduce el dolor óseo, las tasas de fractura, la compresión de la
medula espinal y la obstrucción uretral
Se usan como tto de segunda línea → ……….
- terapia de privación de andrógenos
- castración quirúrgica (orquiectomía bilateral) o la castración médica (uso de agonistas o antagonistas de la GnRH)
- antiandrógenos, los estrógenos y los inhibidores de la esteroidogénesis
Efectos 2rios de la TPA
- inestabilidad vasomotora,
- perdida de la libido, impotencia,
- ginecomastia, fatiga, anemia,
- aumento de peso,
- disminución de la sensibilidad a la insulina,
- alteración de perfiles lipídicos,
- osteoporosis, fracturas
- perdida de la masa muscular;
- incremento del riesgo de diabetes y enfermedad coronaria
- Efectos sobre el esqueleto de la TPA pueden mitigarse con el uso de ….
La TPA se administra en pacientes con Ca de próstata localizado de riesgo…. junto con radioterapia o tras la Cx
Antagonistas de la GnRH (…y…) rara vez se usan debido al riesgo de reacciones alérgicas sistémicas graves. …. no se asocia a reacciones alérgicas y está aprobado para su uso
- bifosfonatos
- intermedio-alto
- cetrolix y abarelix; Degarelix
La forma más común de TPA implica la supresión química de la hipófisis con agonistas de la GnRH que incluyen:
Leuprolida
Goserelina
Triptorelina
Histrelina
Nafarelina
Antiandrógeno de 2da generación
Prolonga la supervivencia en pacientes con Ca de próstata resistente a la castración metastásico
Tiene una afinidad 5-8 veces mayor por el AR que la bicatulamida
Se administra VO una vez al día
t1/2: 6 días
Cruza la BHE y produce convulsiones con poca frecuencia
Enzalutamida
Se administra una vez al día junto con un agonista GnRH
Tiene un t1/2 de 5-6 días; aumenta en insuficiencia hepática grave
Se eliminan por heces y orina
No debe usarse como monoterapia en el Ca de próstata
Bicatulamida
Fármaco para cáncer de próstata
Se administra VO una vez al día
t1/2 de 45 h
se metaboliza en 5 productos que se excretan todos en la orina
efectos secundarios comunes → náuseas, intolerancia al alcohol, y disminución de la adaptación ocular a la oscuridad; en
raras ocasiones neumonitis intersticial
Nilutamida
Fármacos para cáncer de próstata
se administra VO 3 veces por día
t1/2 de 5 h
efectos 2rios comunes: diarrea, sensibilidad en senos y pezones
se ha observado casos raros de hepatotoxicidad fatal
Flutamida
farmacos que inhiben la sintesis de andrógenos
- ketoconazol
- abiraterona
inhibe la esteroidogénesis testicular como la suprarrenal al bloquear el CYP11A y principalmente el CYP17
se administra fuera de etiqueta como terapia hormonal 2ria para reducir la síntesis de andrógenos suprarrenales en el Ca de
próstata resistente a la castración
diarrea y elevación de enzimas hepáticas limitan su uso
la forma oral se administra en conjunto con hidrocortisona para compensar la inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal
tiene uso limitado en la práctica debido a su toxicidad
ketoconazol
se usa con prednisona para el tto de Ca de próstata resistente a la castración
es un inhibidor irreversible de la 17α-hidroxilasa y la C-17,20 liasa en el tejido canceroso
tiene mayor potencia y selectividad que el ketoconazol
aumenta los niveles de ACTH → exceso de mineralocorticoides
debe ingerirse con el estómago vacío
abiraterona
abiraterona- ea
hepatotoxicidad
hinchazón de articulaciones
hipopotasemia
síntomas vasomotores
diarrea
tos
HTA
ARRITMIA
Dispepsia
Infección del tracto respiratorio superior
Fármacos contra herpes virus
- Análogos de nucleósidos de guanina
Aciclovir y valaciclovir
Cidofovir y famciclovir
Valganciclovir y Ganciclovir - Análogo de pirofosfato : Foscarnet
- Otros:
Fomivirsen
Docosanol
Idoxuridina
Trifluridina
Es prototipo de los inhibidores de la ADN polimerasa viral
Inactivación suicida
activado por timidina cinasa
Biodisponibilidad oral de 10-30% (mejora con el pro-fármaco a 55-70%)
Distribución extensa en fluidos corporales, incluidos el líquido vesicular, humor acuoso y LCR, leche materna, líquido amniótico y placenta
Su t1/2 es de unas 2,5hs (en neonatos llega a 4hs y en pacientes anúricos a 20hs)
Excreción renal (por filtrado glomerular y secreción tubular)
Se limita al tto del herpes-virus, y es más activo contra el HSV-1
ACICLOVIR Y VALACICLOVIR
ACICLOVIR Y VALACICLOVIR - ea
Bien tolerado, con poca frecuencia el Aciclovir oral se relaciona con nauseas, diarrea, erupción cutánea,
cefalea, y MUY RARAMENTE insuficiencia renal o neurotoxicidad
Valaciclovir: puede asociarse a cefalea, nauseas, diarrea, nefrotoxicidad y síntomas del SNC
Aciclovir tópico en base de polietilenglicol puede causar irritación y ardor transitorio en lesiones genitales
En pacientes inmunocomprometidos pueden producirse síndromes trombocitopénicos intensos, y se ha
asociado con neutropenia en RN
- Análogo de nucleótido de citidina, capaz de inhibir al herpes virus humano, virus del papiloma, polioma, viruela y los adenovirus
Activo contra cepas de HVS o VZV resistentes al Aciclovir por alteraciones en timidina cinasa
Sinergismo con ganciclovir o foscarnet ante CMV
Tiene una biodisponibilidad oral y percutánea muy baja
Penetra poco en LCR
Sus niveles disminuye en un patrón bifásico - vida media de 2,6hs en promedio (aumenta a 32,5hs en diálisis peritoneal)
Se elimina por 90% sin cambios
La hemodiálisis elimina el 50% del fárm
CIDOFOVIR
CIDOFOVIR - uso
Por vía IV está aprobado p/ el tto de la retinitis por CMV en pacientes VIH+, infección por HSV mucocutánea resistente a Aciclovir, la enfermedad por adenovirus en trasplantados, y el molusco contagioso en pacientes con VIH
Un gel tópico elimina el virus de infecciones mucocutáneas por VHS resistente a Aciclovir, verrugas anogenitales y molusco contagioso en inmunocomprometidos, y en la neoplasia
intraepitelial cervical
Induce remisiones en adultos y niños con papilomatosis respiratoria
CIDOFOVIR - ea
Nefrotoxicidad: Hasta el 50% desarrolla proteinuria y 10-15% muestra
creatinina sérica elevada.
15-20% neutropenia
frecuencia: uveítis anterior y ciclopejía
Aplicación tópica (ardor, dolor, prurito, ulceración)
cancerígeno potencial, puede causar infertilidad, categoría C en embarazo
Inhibidor competitivo de la ADN polimerasa viral, que se activa por fosforilación por la timidina cinasa viral
Los herpes virus resistentes a Aciclovir muestran resistencia cruzada
….: profármaco, carece de actividad antiviral intrínseca
…. oral tiene baja biodisponibilidad, pero el …. se absorbe bien: biodisponibilidad de 75%
Los alimentos retrasan la absorción pero no reducen la biodisponibilidad
….: La t1/2 es de 2hs, y más del 90% se excreta sin cambios en la orina
….: 10% de la dosis se elimina por heces. Su t1/2 promedia 9,9h
FAMCICLOVIR Y PENCICLOVIR
- Famciclovir
- Penciclovir; Famciclovir
- Penciclovir; Famciclovir
Se usan por VO, tópico e IV, p/ infecciones por HSV y VVZ
…. oral es igual de efectivo que el Aciclovir en el tto del herpes genital, y es eficaz p/ la supresión del herpes genital recurrente
En inmunocompetentes, una crema tópica al 1% p/ herpes bucolabial recurrente acorta la duración y disminuye los síntomas
Igual de eficaz que Aciclovir y valaciclovir p/ el tto de herpes zóster
Sirve en la infección por HBV pero no es tan eficaz como la lamivudina
FAMCICLOVIR Y PENCICLOVIR
- Famciclovir
FAMCICLOVIR Y PENCICLOVIR - ea
Se asocia con cefalea, diarrea y nauseas, y se han reportado urticaria, erupciones cutáneas y alucinaciones o confusión.
El penciclovir es mutagénico a altas concentraciones
…. es un análogo nucleósido de guanina acíclico similar al Aciclovir, y…. es su
profármaco en forma de éster L-valílico
Inhibe todos los herpes virus, especialmente activo contra CMV
Es monofosforado por una timidina cinasa viral en la infección por HSV, y una fosfotransferasa viral durante la infección por CMV
En la retinitis por CMV se asocia a una mejoría o estabilización en 85% de los pacientes, Hay un alto riesgo de recaída por lo que se requiere una terapia supresiva por VO tras el tto IV inicial
Gel oftálmico es efectivo p/ el tto de queratitis por HSV
GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR
- Ganciclovir; valganciclovir
GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR - ea
Mielosupresión: neutropenia en 15-40% de los pacientes, trombocitopenia en 5-20%
Los citotóxicos aumentan el riesgo de mielosupresión
Efectos en SNC (5-15%): cefalea, cambios de comportamiento, convulsiones, coma
Otros: flebitis en el sitio de infusión, azotemia, anemia, erupción cutánea, fiebre, función hepática
alterada, náuseas o vómitos y eosinofilia
Análogo de pirofosfato inorgánico que inhibe todos los herpes virus y el VIH
Interactúa directamente con la polimerasa del HSV o la transcriptasa inversa del VIH
Bloquea reversiblemente el sitio de unión del pirofosfato de la ADN polimerasa viral, e inhibe el
alargamiento de la cadena.
Poco soluble (requiere grandes volúmenes p/ la administración), y baja biodisponibilidad oral
Niveles en humor vítreo son similares a los plasmáticos, y en LCR son el 66% de los plasmáticos
Más del 80% se excreta sin cambios en la orina, y se elimina por hemodiálisis
La eliminación es bimodal: inicialmente 4-8hs y terminal prolongada 3-4 días
El secuestro en el hueso explica el destino de 10-20%
FOSCARNET
Por vía IV se usa p/ el tto de la retinitis por CMV, incluidas las infecciones resistentes a ganciclovir
Tratamiento preventivo de la viremia del CMV igual de efectivo que con ganciclovir y causa menos
neutropenia
Puede reducir el riesgo de sarcoma de Kaposi en pacientes infectados con CMV y VIH
Eficaz en infecciones por HSV mucocutáneas y por VZV resistentes a aciclovir
FOSCARNET
FOSCARNET - ea
Nefrotoxicidad e hipocalcemia sintomática
Aumento de creatinina sérica en 50% de los pacientes
Está muy ionizado a pH fisiológico Anomalías metabólicas frecuentes: ↑ o↓ de Calcio y fosfato, hipoMg e HipoK
Efectos en SNC: cefalea, temblor, irritabilidad, convulsiones y alucinosis
Otros: erupción generalizada, fiebre, náuseas o vómitos, anemia, leucopenia, función hepática alterada,
cambios en ECG, tromboflebitis y ulceraciones genitales dolorosas
A altas concentraciones es mutagénico.
Proporciona terapia anti sentido.
Es complementario a la secuencia de ARNm p/ la región transcripcional inmediata del CMV, e inhibe su
replicación
Activo contra CMV resistente a ganciclovir, foscarnet y cidofovir
Se elimina lentamente del vítreo (t1/2 55hs) por distribución a la retina y probable digestión con
exonucleasa
Por inyección intravítrea p/ el tto de retinitis por CMV en pacientes intolerantes o refractarios a otros ttos
FOMIVIRSEN
FOMIVIRSEN - ea
Iritis (1/4 de los pacientes), vitritis, cataratas, y ↑PIO en 15-20% de los pacientes
Puede aumentar el riesgo de reacciones inflamatorias
Alcohol saturado de cadena larga, que inhibe la replicación de muchos virus con envoltura lipídica al
bloquear la fusión entre las membranas de la envoltura celular y viral, inhibiendo la entrada del virus
Disponible como crema al 10% p/ el tto temprano de herpes bucolabial recurrente
No es eficaz si se inicia en fases de pápula o ulteriores
DOCOSANOL
Análogo timidínico yodado que inhibe la replicación de varios virus ADN, incluyendo VHS y poxvirus
Carece de selectividad, inhibe también el crecimiento de células no infectadas
Solo aprobada p/ el tto tópico de la queratitis por HSV, y fuera de EEUU, p/ tto tópico de herpes labial,
genital y zóster
IDOXURIDINA
IDOXURIDINA - ea
Dolor, prurito, inflamación y edema del ojo o párpados
Reacciones alérgicas raraas
Nucleósido pirimidínico fluorado que inhibe HSV 1 y 2 (incluidas cepas resistentes a Aciclovir), CMV,
variolovacuna y ciertos adenovirus
Es inhibidor irreversible de la timidilato sintetasa, capaz de inhibir la síntesis de ADN celular y viral
Se usa en el tto de la queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitelial causada por HSV 1 y 2
TRIFLURIDINA
TRIFLURIDINA - ea
Molestias en la instilación y edema palpebral
Reacciones de hipersensibilidad e irritación son poco comunes
Fármacos antiinfluenza
- AMANTADINA
- RIMANTADINA
- OSELTAMIVIR
- ZANAMIVIR
- PERAMIVIR
son aminas tricíclicas que inhiben la fase inicial de la replicación
viral (pérdida de la cubierta), y en algunas cepas la fase tardía del ensamblado viral por alteración del
procesamiento de la hemaglutinina
Locus primario de acción: Proteína M2 del virus de influenza A (es un conducto iónico)
Resistencia aparece en 2-3días tras el inicio de la terapia
Las cepas de gripe H3N2 son resistentes
… se excreta sin cambios en orina,… requiere metabolismo hepático
Se excreta en leche materna
Concentraciones en el moco nasal son 50% más altas que en plasma
AMANTADINA Y RIMANTADINA
- Amantadina; rimantadina
Útiles p/ la prevención y tto de infecciones causadas por influenza A (pero la vacuna es más rentable como profilaxis)
…. es 4-10 veces más activa que….
Profilaxis estacional confiere 70-90% de protección, y son eficaces p/ prevenir la influenza nosocomial
Son efectivas contra la influenza A H1N1 si el tto inicia dentro de los 2 días después de la aparición de los
síntomas
El tto temprano en adultos con gripe A no complicada reduce 1-2 días la duración de los síntomas
AMANTADINA Y RIMANTADINA
- Rimantadina; amantadina
AMANTADINA Y RIMANTADINA - ea
Se relacionan con la dosis, e incluyen:
Efectos en SNC (5-33%): nerviosismo, aturdimiento, dificultad p/ concentrarse, insomnio. Pueden
empeorar si se combina con antihistamínicos y fcos psicotrópicos o anticolinérgicos
Efectos GI: pérdida de apetito y náuseas
Exacerbación de trastornos convulsivos pre-existentes pueden ocurrir con amantadina
Categoría C en el embarazo
Análogo de estado de transición del ácido siálico, y potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B (enzima esencial p/ la liberación del virus de células infectadas)
Esa inhibición conduce a la agregación viral en la superficie celular, y reduce la propagación del virus
El fosfato de …. es un pro-fco sin actividad antiviral
Efectivo contra cepas de influenza A resistentes a amantadina y rimantadina
Resistencia
Por mutaciones en hemaglutinina y neuraminidasa
La influenza estacional A H1N1 es 100% resistente, pero la nueva H1N1 (gripe porcina) es susceptible
No parece afectar la fertilidad pero no se sabe si es seguro en el embarazo (categoría C)
oseltamivir
Análogo de ácido siálico que inhibe potente y específicamente las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B
Se administra por inhalación oral de polvo seco con un transportador de lactosa, y luego de esto 15% se deposita en el tracto respiratorio inferior y 80% en orofaringe
Eficaz p/ prevención y tto de infecciones por virus de influenza A y B
Inhalado es altamente protector contra la influenza extrahospitalaria (protege contra la transmisión en el hogar)
intravenoso (con t1/2 de 1,7h) se usa p/ la influenza resistente que amenaza la vida
ZANAMIVIR
Inhibidor de la neuraminidasa indicado p/ el tto de la influenza aguda no complicada en pacientes de 18 años o más dentro de los primeros 2 días de síntomas
Se administra en 1 sola dosis por infusión IV
Su uso se limita a pacientes con influenza no complicada que no pueden absorber o tomar agentes orales
Difiere un poco de otros de su clase, lo que le confiere cierta actividad contra virus con resistencia cruzada
No se metaboliza, y se elimina por orina
PERAMIVIR
PERAMIVIR - ea
El más común (2%) es la diarrea
Se han producido rx de hipersensibilidad, y tienen mayor riesgo de eventos neuropsiquiátricos
Farmacoterapia de la infección por VHB
En individuos con …. los análogos de nucleósidos/nucleótidos son el tto de elección (…,…, a pesar de asociarse a nefrotoxicidad y acidosis láctica respectivamente)
…. tiene la barrera genética más baja p/ el desarrollo de resistencia, resultado por esto ineficaz. Tampoco se
recomienda la terapia con…o… , propensos a crear resistencia y predisponer a una descompensación
hepática
La resistencia NO ha sido reportada con ….
- cirrosis descompensada; TDF y entecavir
- Lamivudina; adefovir o telbivudina
- tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
Farmacoterapia de la infección por VHB
- INTERFERONES
- ENTECAVIR
- TENOFOVIR
- TENOFOVIR ALAFENAMIDA (TAF)
- ADEFOVIR
- LAMIVUDINA
- TELBIVUDINA
Citocinas potentes con efectos antivirales, inmunomoduladores y antiproliferativos
…. es de primera línea p/ el tto de VHB
Estimula la actividad citotóxica de los linfocitos, NK y macrófagos y regula positivamente la expresión de antígenos MHC-I
Se administra por inyección IM o SC, con una absorción >80% (la forma pegilada se da por vía SC)
El estado antiviral máximo en mononucleares se alcanza en 24hs y disminuye en 6 días
Bajos niveles se detectan en secreciones y fluidos corporales
El tiempo del tto es limitado, no se usa de por vida, los niveles de ADN viral y polimerasa disminuyen con rapidez, y producen una tasa de pérdida de HBeAg y de HBsAg mayor que con análogos de nucleósidos
Se puede usar el …. en niños de 1 año o más
INTERFERONES
- PegIFN-α
- PegIFN-α2B
INTERFERONES - ea y contraindicaciones
Se asocia a un sx agudo tipo influenza varias horas después de la inyección
Principales toxicidades limitantes de dosis: depresión, mielosupresión con granulocitopenia y
trombocitopenia, neurotoxicidad, neurastenia debilitante y trastornos autoinmunes (tiroiditis e hipotiroidismo)
Pueden producirse: elevación de enzimas hepáticas y TAG, alopecia, proteinuria, azotemia, nefritis intersticial, formación de Autoanticuerpos, neumonía y hepatotoxicidad
En niños: son comunes alopecia y cambios de personalidad
Contraindicado en enfermedad hepática avanzada porque pueden precipitar el deterioro clínico y
aumentan el riesgo de infecciones bacterianas
Análogo de guanosina e inhibe la polimerasa (transcriptasa inversa) del VHB
Cepas resistentes a lamivudina y telbivudina son también resistentes
Disponible En tableta y solución oral. La Cmax y la AUC disminuyen al administrar con alimentos (dar con el estómago vacío)
Se distribuye bastante en tejidos, baja unión a proteínas
Se elimina sin cambios en la orina, con una eliminación bifásica: t1/2 terminal de 128-149hs
Aprobado p/ el tto de la infección crónica por VHB en adultos o niños de 2 años o más, con evidencia de replicación activa y elevación persistente de aminotransferasas séricas, o enfermedad activa
Es agente de 1° línea por su potencia, durabilidad y baja barrera genética p/ el desarrollo de resistencia
Reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular
ENTECAVIR
ENTECAVIR - ea
Exacerbaciones agudas graves en pacientes que interrumpieron el tto
Acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis en pacientes con cirrosis descompensada
Reacciones adversas comunes: cefalea, fatiga, mareos y náuseas
Nucleósido fosfonato acíclico
Tiene actividad contra VIH-1 y VHB
Biodisponibilidad de 25%, aumenta un 40% con comidas ricas en grasas
t1/2 : en plasma es de 17hs; forma activa fosfatada: 6 días en sangre periférica y 17 días en eritrocitos
Aprobado p/ el tto de la infección por VHB en personas de 2 años o más
es el tto preferido por su seguridad, eficacia y perfil favorable de resistencia
La terapia de combinación de nucleótidos se puede usar en caso de cirrosis descompensada
Coinfección con VIH: … y …
tenofovir / TDF
- tenofovir + emtricitabina
tenofovir - ea
Categoría B en embarazo, aunque disminuye la densidad ósea de los bebes en un 12%
Bajo potencial de interacciones
En ancianos puede haber toxicidad ósea o renal
es un profármaco, análogo de nucleótido de fosfonato acíclico de monofosfato de
adenosina
29% de los pacientes se vuelven resistentes en 5 años
no afectada por alimentos
Se une poco a proteínas, con un VD de 0,4L/kg
Aprobado p/ el tto de infecciones crónicas por VHB, en personas mayores a 12 años
No es preferido por alto desarrollo de resistencia y nefrotoxicidad
Adefovir
ADEFOVIR - ea
Causa nefrotoxicidad relacionada a la dosis, con disfunción tubular (reversible en meses tras la interrupción
del medicamento)
Es genotóxico y a altas dosis causa hepatotoxicidad, toxicidad linfoide y nefropatía tubular renal
Altas dosis IV causan embriotoxicidad materna y embriológica y malformaciones fetales (categoría C)
Otros: cefalea, malestar abdominal, diarrea y astenia
Exacerbación aguda intensa puede ocurrir por la interrupción abrupta del fármaco
Análogo nucleosídico que inhibe la transcriptasa inversa del VIH y la ADN polimerasa del VHB
71% de los pacientes se vuelven resistentes en 5 años, y hay resistencia cruzada con agentes relacionados
como emtricitabina
Aprobada p/ el tto de la hepatitis B crónica en adultos y niños de 2 años o más, aunque no es el preferido
por la alta tasa de resistencia viral que presenta (se usa mucho porque es más barata)
Si no hay resistencia la terapia prolongada se asocia a la supresión sostenida del ADN viral, una mejoría histológica continua y una mayor proporción de pacientes que experimentan una pérdida de HBeAg y ADN indetectable.
LAMIVUDINA
LAMIVUDINA - ea
Suele ser bien tolerada , puede aumentar los niveles de aminotransferasa
NO se asocia con aumento de toxicidad en ancianos
Análogo nucleosídico timidínico sintético, con actividad contra la polimerasa de ADN de VHB
22% de los pacientes desarrollan resistencia en 2 años (no es muy recomendado
Biodisponibilidad de 68%, se distribuye ampliamente en los tejidos
Tto de VHB crónico en adultos (>16años), con replicación viral y evidencia de elevaciones persistentes de
aminotransferasas séricas o enfermedad histológicamente activa
TELBIVUDINA
TELBIVUDINA - ea
Elevación de creatina cinasa, náuseas, diarrea, fatiga, mialgia y miopatía
El riesgo de neuropatía periférica aumenta cuando se usa con IFN-α
antivirales de acción directa-AAD se dirigen a 3 sitios principales:
o La proteasa NS3: al inhibirla se evita la ruptura de la poliproteína viral y la formación del complejo de replicación
o La NS5B polimerasa: esta enzima es esencial p/ la replicación al catalizar la síntesis de ARN
o NS5A: Que codifica una proteína esencial p/ la maquinaria de replicación viral, y crítica p/ el ensamblaje de nuevas partículas infecciosas
- INHIBIDORES DE LA POLIMERASA NS5B
Pro-fármaco, basado en un análogo de uridina, se incorpora al ARN del VHC e inhibe la polimerasa NS5B
Proporciona una alta barrera p/ el desarrollo de resistencia
Biodisponibilidad ~80%, y el AUC aumenta en 67-91% con comidas grasas
UP 63%
no se afecta casi en la insuficiencia hepática, aunque sí en la insuficiencia renal
La t1/2 es de 0,4hs y 27hs p/ su metabo
SOFOSBUVIR
SOFOSBUVIR - ea
No hay toxicidades características
No es sustrato, inhibidor ni inductor de CYP (bajo potencial de interacción), pero es sustrato de
transportadores de eflujo y no debe usarse con medicamentos inductores de estos
Sofosbuvir +AAD: se han asociado a bradicardia grave
Inhibidor de NS5A, solo disponible en combinación fija con sofosbuvir
La absorción depende del pH (uso de antiácidos y otros que disminuyen el pH gástrico es problemático)
Se desconoce su biodisponibilidad
Se une a proteínas en más del 99,8%
Su t1/2 es de 47hs
Aprobado p/ VHC genotipos 1, 4, 5 y 6, sujetos coinfectados con VIH y pacientes con cirrosis
descompensada
LEDIPASVIR
Se une al extremo N-terminal de NS5A e inhibe así la replicación de ARN viral y el ensamblaje del virión
La biodisponibilidad es de 67%, y se reduce en un 23% con comidas altas en grasas y calorías
La concentración plasmática disminuye en pacientes con Child-Pugh B y C, y cirrosis descompensada
Su t1/2 es de 12-15hs
Aprobado p/ su uso combinado con sofosbuvir en personas con VHC genotipo 3, personas con
Coinfección por VIH, y con enfermedad hepática avanzada
Las tasas de respuesta viral sostenida son 86-90% (son bajas en pacientes con cirrosis)
DACLATASVIR
Inhibidor NS5A, disponible en combinación fija con sofosbuvir
La absorción depende del pH, la comida tiene poco efecto, los niveles de AUC y Cmax son 40% menores en infectados con VHC que en individuos sanos
La unión proteica es mayor a 99,5%
Se excreta en heces intacto y como metabolitos
Su t1/2 es de 15hs
Aprobada p/ genotipos de VHC 1 al 6, con tasas de respuesta viral sostenida de 95—99%
VELPATASVIR
INHIBIDORES DE NS5A
- LEDIPASVIR
- DACLATASVIR
- VELPATASVIR
- ELBASVIR
Es un peptidomimético, inhibidor de la proteasa NS3 del
Tableta oral tomada con alimentos (↑AUC), con una biodisponibilidad del 62%
Unión proteica 99,9% (Albúmina)
Se usa con sofosbuvir
Semivida de eliminación 10-13hs en sujetos sanos y 41hs en pacientes con VHC
VHC, genotipo 1 o 4, una respuesta viral sostenida en el 97% de los pacientes no cirróticos, y 83% de los cirróticos
SIMEPREVIR
SIMEPREVIR - ea y contraindicaciones
Los más comunes son dolor de cabeza, fatiga y náuseas (11-20%)
Puede causar fotosensibilidad, erupción cutánea y picazón
Puede elevar los niveles de bilirrubina
Child-Pugh B y C y cirrosis descompensada aumentan la exposición y se ha reportado insuficiencia
hepática y muerte (NO DAR EN PACIENTES CON CIRROSIS DESCOMPENSADA)
Análogo nucleosídico de purina que inhibe una amplia gama de virus ARN y ADN, incluyendo los
ortomixo, paramixo, arena, bunya y flavivirus
La forma activa fosforilada inhibe la RdRp del VHB, agota el GTP y la síntesis de ácido nucleico, potencia la mutagénesis viral, convierte de 2 a 1 el fenotipo de linfocitos T helpers, inducen genes estimulados por IFN γ y modula la respuesta de las NK
Se debe reducir la dosis en insuficiencia renal
comida aumenta los niveles plasmáticos.
Se distribuye ampliamente, y en espermatozoides alcanza niveles mayores a los plasmáticos
La t1/2 es de 7-10 días
Puede administrarse por VO, IV o inhalación
Por inhalación es útil p/ virus respiratorios e intravenosa p/… y…
Por VO se usa combinada con un AAD p/ el tto de la …. para adultos y niños desde 5 años
RIBAVIRINA
- fiebre hemorrágica y gripe aviar
- hepatitis C crónica
…. es inhibidor de las proteasas NS3/4A
…. es inhibidor de NS5A
Se toma por VO, las comidas grasas aumentan el AUC
Las mujeres mayores tienen AUC mayor a los hombres mayores
La exposición aumenta en pacientes con insuficiencia hepática (cuanto peor está, más exposición)
Aprobado p/ genotipos 1 y 4 de VHC, en personas con coinfección por VIH, y en aquellos con
insuficiencia renal
- Grazoprevir
- Elbasvir
