2.2 Flashcards
Los opioides ya no son un tratamiento de primera línea para el dolor crónico
Los opioides inclu- yen los
- alcaloides naturales vegetales; morfina, codeína, tebaína
- derivados semisintéticos
• Son moléculas biológicas que se encuentran dentro del cerebro y generan analgesia.
OPIOIDES ENDÓGENOS
• Su principal derivado es la B-endorfina, un potente agonista opioide
• Tiene especificidad por los receptores u y gamma
Propiomelanocortina
- Es una PROHORMONA
- La Met-encefalina y la Leu-encefalina están presentes en áreas relacionadas con:
- Procesamiento de la información del dolor
- Modulación del comportamiento afectivo
- Modulación del control motor
- Regulación del SNA y las funciones neuroendocrinas
- células cromafines de la médula suprarrenal,
- plexos nerviosos y glándulas exócrinas de estómago e intestino
• Tienen especificidad por el receptor gamma, y en menor medida por el u
Proencefalina
• Los péptidos derivados se distribuyen por las neuronas y en menor medida por los astrocitos en todo el encéfalo y médula espinal.
• alta especificidad por receptores k y en mucha menor medida por los otros dos.
- contiene 3 pépticos:
Prodinorfina
- Dinorfina A/rimorfina
- Dinorfina B
- Neoendorfina
Ligándos opioides - peptidos endógenos opioides
- Met-encefalina
- Leu-encefalina
- ß-endorfina
- Dinorfina A
- Dinorfina B
- a-neoendorfina
- Endorfina 1
Ligándos opioides endógeno con. Alta especificidades por receptor u
- B-endorfina
- endorfina-1
Ligándos opioides endógeno con. Alta especificidades por receptor gamma
- Met-encefalina
- leu-encefalina
- b- endorfina
Ligándos opioides con. Alta especificidades por receptor kappa
- Dinorfina A
- Dinorfina B
- a-neoendorfina
Propiedades de los opioides endógenos
- cada una deriva de una proteína precursora distinta, pre-POMC, pre- proencefalina y preprodinorfina, respectivamente
• Cada precursor está sujeto a clivajes complejos por distintas enzimas tipo tripsina y a una variedad de modificaciones postraduccionales
• la mayoría de los péptidos opioides com- parten la secuencia amino terminal. las endomorfinas, son excepciones.
• no todas las células que producen un precursor de prohormona opioi- de almacenan y liberan la misma mezcla de péptidos opioides;
• El procesamiento de estos péptidos se ve alterado por las demandas fisiológicas,
• los péptidos opioides se encuentran en el plasma y reflejan la liberación de los sistemas secretores, y por tanto no reflejan la liberación neuroaxial.
- tienen una estructura atípica
- selectividad hacia el MOR.
- nueva familia de peptidos
- incluyen del tipo 1 y 2
Endomorfina
RECEPTORES OPIOIDES son:
Obs:
Todos ampliamente distribuidos en la periferia y el neuroeje, en las células neuronales y macrófagos, astrocitos y sistema nervioso entérico del TGI
- Receptores u (MOR)
- Receptores & (DOR)
- Receptores K (KOR)
Todos los agonistas clínicamente útiles están dirigidos al……
MOR
son panantagonistas, es decir, hacia todos los tipos de receptores
- naloxona…pp
- naltrexona…pp
- Nalmefeno
- Metilnaltrexona
- Alvimopan
Agonistas opioides con alta especificidad por receptor MOR
Etorfina
Fentanilo
Hidromorfona
Levorfanol
Metadona
Morfinaa
Sufentanilo
DAMGO”
Agonistas opioides parcial para receptor MOR
Buprenorfina
Butorfanol
Nalbufina
Agonistas opioides semisintetico con alta especificidad por receptor DOR
Etorfina +++
U50 ++
Agonistas opioides con alta especificidad por receptor KOR
Etorfina +++
Bremazocina +++
Butorfanol +++
Nalbufina ++
Antagonista opioides y receptores
- CTOP;…
- naloxona / naltrindol:….,
- derivado bivalente de naltrexona/nor-BNI:….
- MOR
- DOR
- KOR
El MOR, el DOR y el KOR se unen a las proteínas…. sensibles a la toxina…..
Gi/Go
pertussis
La activación de la proteína Gi/Go
Produce:
Obs:
- el conjunto de estas acciones disminuye la transmisión nerviosa
• inhibición de la actividad de AC
• apertura reducida de canales de ca++ dependientes de voltaje (reduce
la liberación de neurotransmisores).
• Estimulación de la corriente de K+ (GIRK)
• activación de PKC y PLC-b
Después de ser activados, los MOR y DOR, se someten a una internalización mediada por agonistas rápidos, donde
- MOR
- DOR
- KOR
- se recicla
- se degrada
- no se degrada
La …. Y …. causan internalización rápida del receptor MOR , mientras que la … no causa internalización de MOR,
- etorfina y encefalinas
- morfina
EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN AGUDA Y CRÓNICA DEL RECEPTOR OPIOIDE
Desensibilización
Tolerancia
Dependencia
Adicción
Efectos de activación del receptor opioide:
• Estado de adaptación manifestado por un sx de abstinencia cuando se interrumpe la exposición al fármaco
• Es específica de la clase de fármaco y receptor implicados
• Importante flujo somatomotor y autonómico: agitación, hiperalgesia, hipertermia, HTA, diarrea, dilatación pupilar, y liberación de hormonas hipofisarias y suprarrenales
• Síntomas afectivos: disforia, ansiedad, depresión
Dependencia
Efectos de activación del receptor opioide:
• Patrón de comportamiento caracterizado por el uso compulsivo del fármaco
• Componente impulsor: efectos positivos y de recompensa del fármaco
• Evitar y aliviar los síntomas de abstinencia puede convertirse en la motivación principal para el consumo compulsivo
Adicción
la farmacodependencia no es sinónimo de adicción a los fármacos.
La tolerancia y la dependencia son respuestas fisiológicas que se observan en todos los pacientes pero que no son predictoras de la adicción
MECANISMOS DE TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y ABSTINENCIA
- Disposición del receptor
- Adaptación de los mecanismos de señalización intracelular
- Sistema de contra-adaptación
la miosis no muestran tolerancia frente a la exposición prolongada (de hecho, la miosis se considera sintomática en la sobredosis farmacoló- gica de pacientes muy tolerantes
Los fármacos similares a la morfina producen
analgesia,
somnolencia
euforia
La analgesia de la morfina a menudo ocurre sin pérdida de la conciencia, aunque con frecuencia se produce somnolencia.
Las dosis bajas de morfina pueden producir reducciones en la res- puesta afectiva pero no la intensidad percibida de la experiencia del
dolor; dosis más altas, clínicamente efectivas, reducen ambos
El dolor sordo continuo (como el generado por lesión e inflamación del tejido)
se alivia más eficazmente que el dolor agudo intermitente (incidente)
La activación aguda de aferentes sensoriales peque- ñas de umbral elevado (fibras Aδ y C) genera entrada transitoria depen- diente del estímulo en la médula espinal, proyección contra lateral del talamo y de allí a la certeza limbica, como el cingulo anterior
- Ejemplos de tales estímulos incluyen una taza de ca- fé caliente, un pinchazo de aguja o una incisión.
Nocicepcion aguda
- produce dolor constante caracterizado por ardor, palpitaciones o dolor, e hiperalgesia
- Refleja los factores activos como prostaglandinas, bradicininas, citocinas, proteasas, serinas e iones H+ , que se liberan localmente en el sitio de lesión y activan aferencias sensoriales y reducen el umbral de activación.
- El tránsito aferente continuo conduce a la activación de cascadas facilitadoras espinales, que producen mayor salida del cerebro para cualquier aferencia.
- ej: quemaduras, posincisión, abrasión de la piel, lesión musculoes- quelética o inflamación de la articulación.
Lesión tisular
- Produce cambios complejos en el nervio y la médula que inducen disestesias espontáneas (dolor súbito, dolor ardiente) y alodinia (dolor al tocar ligeramente)
- Estas lesiones ocurren en mononeuropatías secundarias a trauma o compresión nerviosa y en estado post-herpético
- Presenta peor respuesta a opioides que el dolor nociceptivo
Lesión nerviosa
Estados y mecanismos de dolor
Nocicepción aguda
Lesión tisular
Lesión nerviosa
Dimensiones sensoriales contra afectivas
Mecanismos de la analgesia inducida por opioides
- Acciones supraespinales
- Acción sobre la médula espinal
- Acción periférica
Los agonistas MOR
- bloquean la liberación del neurotransmisor inhibitorio…. , en los sistemas de la sustancia gris periacueductal (PAG),
Las proyecciones del PAG activan la liberación de… y…. en el asta dorsal espinal,
- bloquean la liberación de GABA en el núcleo dorsal del…. y …. , donde se
originan las proyecciones serotoninérgicas ascendentes y noradrenérgicas hacia el…..
límbico, lo que explica el componente emocional del efecto de los opioides.
GABA
NE y 5HT
rafe y el locus ceruleus
prosencéfalo
La administración …. de opioides atenúa la respuesta del organismo a estímulos dolorosos diversos.
- Los receptores opioides están en la sustancia gelatinosa del asta dorsal superficial, y la mayoría se
asocian a fibras… pequeñas, con umbral alto. - Los opioides previenen la apertura de los canales de …. y bloquean la excitación de las neuronas post-sinápticas,
hiperpolarizándolas mediante la activación de canales de…
- intratecal
- C
- Ca2+
- K+
Aplicado sobre un nervio periférico, un opioide actúa como un anestésico local que NO se revierte con…..
naloxona
Secuencia para inducir un estado de recompensa positivo
- Opioide se une a los MOR
- Se inhibe la actividad GABAergica local*
- Aumenta la liberación de dopamina
- Induce un estado de recompensa positivo
Los opioides deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen/minuto y volumen circulante), y producen una respiración…. Y ….
irregular y aperiódica
Los opioides deprimen la respiración a através de MOR, por:
- Efectos depresivos directos en la generación del ritmo
- Depresión de la respuesta ventilatoria al aumento de CO2
- Efectos sobre quimiosensores del cuerpo carotídeo y aórtico
- Efectos mecánicos
Efectos sobre quimiosensores del
cuerpo carotídeo y aórtico No se activan ante la ….
Hipoxia
Efectos mecánicos respiratorios producidos tras activación de MOR
- Aumentan la rigidez de la pared torácica
- disminuyen la permeabilidad de las vías
respiratorias superiores
Pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria inducida por opioides:
- fcos: analgésicos, tranquilizantes, alcohol, etc.
- El sueño natural
- Edad: recién nacidos (por paso transplacentario) y ancianos (por su menor elasticidad pulmonar y capacidad vital)
- Enfermedad: CVC o renales crónicas
- EPOC y apnea de sueño
- Alivio del dolor:
La depresión respiratoria por opioides ocurre dentro de los
…. Min luego de administración IV
…. Min luego de administración IM o subcutánea
Ocurren más rápidamente con agentes más solubles en lípidos
- 5-10min
- 30-90min
Efectos de los opioides
- Analgesia
- alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa
- Efectos respiratorios
- Hiperalgesia inducida por opioides
- Sedación
- Efectos neuro endocrino
Hiperalgesia inducida por opioides se cree que puede deberse a:
o Mayor excitabilidad de los sistemas centrales
o Efectos estimulantes sobre la señalización inmune innata, por activación de receptores Toll4, que lleva a una sensibilización central
Los efectos de sedación producido por los opioides, se resuelven en pocos días
Factores que predisponen la intensificación de sedación producidos por opioides
Demencia
Tumores cerebrales
Medicamentos
Efectos neuro endocrinos por opioides- hormonas sexuales
Hombres: reduce cortisol, testosterona y gonadotropina, DHEA
Mujeres: igual, y irregularidad menstrual
Aumenta: prolactina plasmatica
Los agonistas MOR actúan sobre las terminales de las neuronas del núcleo arcuato, inhibiendo la liberación de…., lo cual aumenta la liberación de….
- dopamina
- prolactina
Los agonistas KOR inhiben la liberación de…. y…., causando una diuresis prominente,
pero la…. pueden producir hipotensión por liberación de….., y promover la
liberación de ADH.
- oxitocina y ADH
- morfina; histamina
Las interneuronas GABAérgicas son inhibidas por los opioides, aumentando así el flujo parasimpático y llevando
a……
A altas dosis las pupilas puntiformes son patognomónicas, pero al inicio de la asfixia se produce…..
- miosis
- midriasis
mecanismos delos opioides que producen alteración del EEG en niños y adultos, y actividad epileptiforme y
convulsiva en recién nacidos.
- inhiben la inhibición normal GABAérgica,
- interacción con GPCR inhibidores y estimuladores,
- estimulación directa a ciertas neuronas.
- Produccion de Algunos metabolitos implicados en la actividad convulsiva.
La …. y …..relacionados deprimen el reflejo de la tos, sin alterar la función glotal protectora.
Lo hacen por un efecto….. sobre un centro de la tos en la médula
- morfina y opioides
- directo
Las náuseas y vómito se producen, debido al uso de opioides, por:
- estimulación directa de la zona de activación del quimiorreceptor para émesis en el área postrema de la médula.
- aumento de la sensibilidad vestibular.
Efectos cardioprotectores de la morfina:
- En la angina de pecho y el IAM:….
- simula el Fenómeno de pre-acondicionamiento isquémico:
- reduce la precarga, la inotropía y la cronotropía, alterando favorablemente los determinantes del consumo de O2
- breve episodio isquémico que paradójicamente protege al corazón contra una isquemia mayor.
La depresión respiratoria y la retención de CO2 que causan, puede provocar….. cerebral y aumento de la presión en el LCR
vasodilatación
Efecto de opioides en el sistema CVC
- vasodilatación periférica,
- resistencia periférica reducida
- inhibición de los reflejos barorreceptores, que provoca hipotensión ortostática y desmayos.
- Efectos cardioprotectores de la morfina
Altas dosis de opioides producen…. muscular y ocasionalmente…..
- rigidez
- mioclono
Efecto GI de opioides
- 40-95% de los pacientes desarrollan estreñimiento y cambios en la función intestinal
- la morfina inhibe la relajación del EEI
- prolonga el tiempo de vaciamiento gástrico: aumenta la contractura tónica de la musculatura antral y del duodeno
superior y reduce el tono de reposo en la musculatura del reservorio gástrico, - disminuyen la secreción de HCl, intestinal
- disminuye motilidad intestinal
- mayor absorción de agua
- aumenta el tono del esfínter anal
- reduce la relajación refleja del esfínter anal en respuesta a la dilatación rectal
- contracción del esfinter de oddi, aumentando la presión en el conducto biliar 
Vejiga y opioides
- inhibe el reflejo de micción urinario
- aumenta el tono del esfínter externo
- incremento resultante del volumen de la vejiga.
Obs: Se desarrolla tolerancia a estos efectos
Opioides y el utero, piel, y temperatura
- Puede prolongar el parto
- vasodilatación
- prurito
- temperatura corporal desciende ligeramente
- Los agonistas MOR aumentan los umbrales para la sudoración, y reducen las temperaturas umbral que evocan vasoconstricción y escalofríos
Opioides y sistema inmune
- Efectos agudos: mediados por la activación del sistema nervioso simpático
- Efectos crónicos: Implican la modulación del sistema hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.
- Efectos inmunosupresores: inhibición dependiente de NO de la activación de NF-κB o mediante la activación de la cinasas MAP.
- Muchos provocan la desgranulación de mastocitos y liberación de histamina,
causando broncoconstricción y vasodilatación.
Los alcaloides opioides son
- Fenantrenos: Morfina, Codeina y Tebaina
- Bencilisoquinolinas: Papaverina y Noscapina
Morfina y sus congéneres incluyen:
- morfinanos,
- benzomorfanos,
- metadonas,
- fenilpiperidinas
- propionanilidas
