2.2 Flashcards
Los opioides ya no son un tratamiento de primera línea para el dolor crónico
Los opioides inclu- yen los
- alcaloides naturales vegetales; morfina, codeína, tebaína
- derivados semisintéticos
• Son moléculas biológicas que se encuentran dentro del cerebro y generan analgesia.
OPIOIDES ENDÓGENOS
• Su principal derivado es la B-endorfina, un potente agonista opioide
• Tiene especificidad por los receptores u y gamma
Propiomelanocortina
- Es una PROHORMONA
- La Met-encefalina y la Leu-encefalina están presentes en áreas relacionadas con:
- Procesamiento de la información del dolor
- Modulación del comportamiento afectivo
- Modulación del control motor
- Regulación del SNA y las funciones neuroendocrinas
- células cromafines de la médula suprarrenal,
- plexos nerviosos y glándulas exócrinas de estómago e intestino
• Tienen especificidad por el receptor gamma, y en menor medida por el u
Proencefalina
• Los péptidos derivados se distribuyen por las neuronas y en menor medida por los astrocitos en todo el encéfalo y médula espinal.
• alta especificidad por receptores k y en mucha menor medida por los otros dos.
- contiene 3 pépticos:
Prodinorfina
- Dinorfina A/rimorfina
- Dinorfina B
- Neoendorfina
Ligándos opioides - peptidos endógenos opioides
- Met-encefalina
- Leu-encefalina
- ß-endorfina
- Dinorfina A
- Dinorfina B
- a-neoendorfina
- Endorfina 1
Ligándos opioides endógeno con. Alta especificidades por receptor u
- B-endorfina
- endorfina-1
Ligándos opioides endógeno con. Alta especificidades por receptor gamma
- Met-encefalina
- leu-encefalina
- b- endorfina
Ligándos opioides con. Alta especificidades por receptor kappa
- Dinorfina A
- Dinorfina B
- a-neoendorfina
Propiedades de los opioides endógenos
- cada una deriva de una proteína precursora distinta, pre-POMC, pre- proencefalina y preprodinorfina, respectivamente
• Cada precursor está sujeto a clivajes complejos por distintas enzimas tipo tripsina y a una variedad de modificaciones postraduccionales
• la mayoría de los péptidos opioides com- parten la secuencia amino terminal. las endomorfinas, son excepciones.
• no todas las células que producen un precursor de prohormona opioi- de almacenan y liberan la misma mezcla de péptidos opioides;
• El procesamiento de estos péptidos se ve alterado por las demandas fisiológicas,
• los péptidos opioides se encuentran en el plasma y reflejan la liberación de los sistemas secretores, y por tanto no reflejan la liberación neuroaxial.
- tienen una estructura atípica
- selectividad hacia el MOR.
- nueva familia de peptidos
- incluyen del tipo 1 y 2
Endomorfina
RECEPTORES OPIOIDES son:
Obs:
Todos ampliamente distribuidos en la periferia y el neuroeje, en las células neuronales y macrófagos, astrocitos y sistema nervioso entérico del TGI
- Receptores u (MOR)
- Receptores & (DOR)
- Receptores K (KOR)
Todos los agonistas clínicamente útiles están dirigidos al……
MOR
son panantagonistas, es decir, hacia todos los tipos de receptores
- naloxona…pp
- naltrexona…pp
- Nalmefeno
- Metilnaltrexona
- Alvimopan
Agonistas opioides con alta especificidad por receptor MOR
Etorfina
Fentanilo
Hidromorfona
Levorfanol
Metadona
Morfinaa
Sufentanilo
DAMGO”
Agonistas opioides parcial para receptor MOR
Buprenorfina
Butorfanol
Nalbufina
Agonistas opioides semisintetico con alta especificidad por receptor DOR
Etorfina +++
U50 ++
Agonistas opioides con alta especificidad por receptor KOR
Etorfina +++
Bremazocina +++
Butorfanol +++
Nalbufina ++
Antagonista opioides y receptores
- CTOP;…
- naloxona / naltrindol:….,
- derivado bivalente de naltrexona/nor-BNI:….
- MOR
- DOR
- KOR
El MOR, el DOR y el KOR se unen a las proteínas…. sensibles a la toxina…..
Gi/Go
pertussis
La activación de la proteína Gi/Go
Produce:
Obs:
- el conjunto de estas acciones disminuye la transmisión nerviosa
• inhibición de la actividad de AC
• apertura reducida de canales de ca++ dependientes de voltaje (reduce
la liberación de neurotransmisores).
• Estimulación de la corriente de K+ (GIRK)
• activación de PKC y PLC-b
Después de ser activados, los MOR y DOR, se someten a una internalización mediada por agonistas rápidos, donde
- MOR
- DOR
- KOR
- se recicla
- se degrada
- no se degrada
La …. Y …. causan internalización rápida del receptor MOR , mientras que la … no causa internalización de MOR,
- etorfina y encefalinas
- morfina
EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN AGUDA Y CRÓNICA DEL RECEPTOR OPIOIDE
Desensibilización
Tolerancia
Dependencia
Adicción
Efectos de activación del receptor opioide:
• Estado de adaptación manifestado por un sx de abstinencia cuando se interrumpe la exposición al fármaco
• Es específica de la clase de fármaco y receptor implicados
• Importante flujo somatomotor y autonómico: agitación, hiperalgesia, hipertermia, HTA, diarrea, dilatación pupilar, y liberación de hormonas hipofisarias y suprarrenales
• Síntomas afectivos: disforia, ansiedad, depresión
Dependencia
Efectos de activación del receptor opioide:
• Patrón de comportamiento caracterizado por el uso compulsivo del fármaco
• Componente impulsor: efectos positivos y de recompensa del fármaco
• Evitar y aliviar los síntomas de abstinencia puede convertirse en la motivación principal para el consumo compulsivo
Adicción
la farmacodependencia no es sinónimo de adicción a los fármacos.
La tolerancia y la dependencia son respuestas fisiológicas que se observan en todos los pacientes pero que no son predictoras de la adicción
MECANISMOS DE TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y ABSTINENCIA
- Disposición del receptor
- Adaptación de los mecanismos de señalización intracelular
- Sistema de contra-adaptación
la miosis no muestran tolerancia frente a la exposición prolongada (de hecho, la miosis se considera sintomática en la sobredosis farmacoló- gica de pacientes muy tolerantes
Los fármacos similares a la morfina producen
analgesia,
somnolencia
euforia
La analgesia de la morfina a menudo ocurre sin pérdida de la conciencia, aunque con frecuencia se produce somnolencia.
Las dosis bajas de morfina pueden producir reducciones en la res- puesta afectiva pero no la intensidad percibida de la experiencia del
dolor; dosis más altas, clínicamente efectivas, reducen ambos
El dolor sordo continuo (como el generado por lesión e inflamación del tejido)
se alivia más eficazmente que el dolor agudo intermitente (incidente)
La activación aguda de aferentes sensoriales peque- ñas de umbral elevado (fibras Aδ y C) genera entrada transitoria depen- diente del estímulo en la médula espinal, proyección contra lateral del talamo y de allí a la certeza limbica, como el cingulo anterior
- Ejemplos de tales estímulos incluyen una taza de ca- fé caliente, un pinchazo de aguja o una incisión.
Nocicepcion aguda
- produce dolor constante caracterizado por ardor, palpitaciones o dolor, e hiperalgesia
- Refleja los factores activos como prostaglandinas, bradicininas, citocinas, proteasas, serinas e iones H+ , que se liberan localmente en el sitio de lesión y activan aferencias sensoriales y reducen el umbral de activación.
- El tránsito aferente continuo conduce a la activación de cascadas facilitadoras espinales, que producen mayor salida del cerebro para cualquier aferencia.
- ej: quemaduras, posincisión, abrasión de la piel, lesión musculoes- quelética o inflamación de la articulación.
Lesión tisular
- Produce cambios complejos en el nervio y la médula que inducen disestesias espontáneas (dolor súbito, dolor ardiente) y alodinia (dolor al tocar ligeramente)
- Estas lesiones ocurren en mononeuropatías secundarias a trauma o compresión nerviosa y en estado post-herpético
- Presenta peor respuesta a opioides que el dolor nociceptivo
Lesión nerviosa
Estados y mecanismos de dolor
Nocicepción aguda
Lesión tisular
Lesión nerviosa
Dimensiones sensoriales contra afectivas
Mecanismos de la analgesia inducida por opioides
- Acciones supraespinales
- Acción sobre la médula espinal
- Acción periférica
Los agonistas MOR
- bloquean la liberación del neurotransmisor inhibitorio…. , en los sistemas de la sustancia gris periacueductal (PAG),
Las proyecciones del PAG activan la liberación de… y…. en el asta dorsal espinal,
- bloquean la liberación de GABA en el núcleo dorsal del…. y …. , donde se
originan las proyecciones serotoninérgicas ascendentes y noradrenérgicas hacia el…..
límbico, lo que explica el componente emocional del efecto de los opioides.
GABA
NE y 5HT
rafe y el locus ceruleus
prosencéfalo
La administración …. de opioides atenúa la respuesta del organismo a estímulos dolorosos diversos.
- Los receptores opioides están en la sustancia gelatinosa del asta dorsal superficial, y la mayoría se
asocian a fibras… pequeñas, con umbral alto. - Los opioides previenen la apertura de los canales de …. y bloquean la excitación de las neuronas post-sinápticas,
hiperpolarizándolas mediante la activación de canales de…
- intratecal
- C
- Ca2+
- K+
Aplicado sobre un nervio periférico, un opioide actúa como un anestésico local que NO se revierte con…..
naloxona
Secuencia para inducir un estado de recompensa positivo
- Opioide se une a los MOR
- Se inhibe la actividad GABAergica local*
- Aumenta la liberación de dopamina
- Induce un estado de recompensa positivo
Los opioides deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia, volumen/minuto y volumen circulante), y producen una respiración…. Y ….
irregular y aperiódica
Los opioides deprimen la respiración a através de MOR, por:
- Efectos depresivos directos en la generación del ritmo
- Depresión de la respuesta ventilatoria al aumento de CO2
- Efectos sobre quimiosensores del cuerpo carotídeo y aórtico
- Efectos mecánicos
Efectos sobre quimiosensores del
cuerpo carotídeo y aórtico No se activan ante la ….
Hipoxia
Efectos mecánicos respiratorios producidos tras activación de MOR
- Aumentan la rigidez de la pared torácica
- disminuyen la permeabilidad de las vías
respiratorias superiores
Pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria inducida por opioides:
- fcos: analgésicos, tranquilizantes, alcohol, etc.
- El sueño natural
- Edad: recién nacidos (por paso transplacentario) y ancianos (por su menor elasticidad pulmonar y capacidad vital)
- Enfermedad: CVC o renales crónicas
- EPOC y apnea de sueño
- Alivio del dolor:
La depresión respiratoria por opioides ocurre dentro de los
…. Min luego de administración IV
…. Min luego de administración IM o subcutánea
Ocurren más rápidamente con agentes más solubles en lípidos
- 5-10min
- 30-90min
Efectos de los opioides
- Analgesia
- alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa
- Efectos respiratorios
- Hiperalgesia inducida por opioides
- Sedación
- Efectos neuro endocrino
Hiperalgesia inducida por opioides se cree que puede deberse a:
o Mayor excitabilidad de los sistemas centrales
o Efectos estimulantes sobre la señalización inmune innata, por activación de receptores Toll4, que lleva a una sensibilización central
Los efectos de sedación producido por los opioides, se resuelven en pocos días
Factores que predisponen la intensificación de sedación producidos por opioides
Demencia
Tumores cerebrales
Medicamentos
Efectos neuro endocrinos por opioides- hormonas sexuales
Hombres: reduce cortisol, testosterona y gonadotropina, DHEA
Mujeres: igual, y irregularidad menstrual
Aumenta: prolactina plasmatica
Los agonistas MOR actúan sobre las terminales de las neuronas del núcleo arcuato, inhibiendo la liberación de…., lo cual aumenta la liberación de….
- dopamina
- prolactina
Los agonistas KOR inhiben la liberación de…. y…., causando una diuresis prominente,
pero la…. pueden producir hipotensión por liberación de….., y promover la
liberación de ADH.
- oxitocina y ADH
- morfina; histamina
Las interneuronas GABAérgicas son inhibidas por los opioides, aumentando así el flujo parasimpático y llevando
a……
A altas dosis las pupilas puntiformes son patognomónicas, pero al inicio de la asfixia se produce…..
- miosis
- midriasis
mecanismos delos opioides que producen alteración del EEG en niños y adultos, y actividad epileptiforme y
convulsiva en recién nacidos.
- inhiben la inhibición normal GABAérgica,
- interacción con GPCR inhibidores y estimuladores,
- estimulación directa a ciertas neuronas.
- Produccion de Algunos metabolitos implicados en la actividad convulsiva.
La …. y …..relacionados deprimen el reflejo de la tos, sin alterar la función glotal protectora.
Lo hacen por un efecto….. sobre un centro de la tos en la médula
- morfina y opioides
- directo
Las náuseas y vómito se producen, debido al uso de opioides, por:
- estimulación directa de la zona de activación del quimiorreceptor para émesis en el área postrema de la médula.
- aumento de la sensibilidad vestibular.
Efectos cardioprotectores de la morfina:
- En la angina de pecho y el IAM:….
- simula el Fenómeno de pre-acondicionamiento isquémico:
- reduce la precarga, la inotropía y la cronotropía, alterando favorablemente los determinantes del consumo de O2
- breve episodio isquémico que paradójicamente protege al corazón contra una isquemia mayor.
La depresión respiratoria y la retención de CO2 que causan, puede provocar….. cerebral y aumento de la presión en el LCR
vasodilatación
Efecto de opioides en el sistema CVC
- vasodilatación periférica,
- resistencia periférica reducida
- inhibición de los reflejos barorreceptores, que provoca hipotensión ortostática y desmayos.
- Efectos cardioprotectores de la morfina
Altas dosis de opioides producen…. muscular y ocasionalmente…..
- rigidez
- mioclono
Efecto GI de opioides
- 40-95% de los pacientes desarrollan estreñimiento y cambios en la función intestinal
- la morfina inhibe la relajación del EEI
- prolonga el tiempo de vaciamiento gástrico: aumenta la contractura tónica de la musculatura antral y del duodeno
superior y reduce el tono de reposo en la musculatura del reservorio gástrico, - disminuyen la secreción de HCl, intestinal
- disminuye motilidad intestinal
- mayor absorción de agua
- aumenta el tono del esfínter anal
- reduce la relajación refleja del esfínter anal en respuesta a la dilatación rectal
- contracción del esfinter de oddi, aumentando la presión en el conducto biliar 
Vejiga y opioides
- inhibe el reflejo de micción urinario
- aumenta el tono del esfínter externo
- incremento resultante del volumen de la vejiga.
Obs: Se desarrolla tolerancia a estos efectos
Opioides y el utero, piel, y temperatura
- Puede prolongar el parto
- vasodilatación
- prurito
- temperatura corporal desciende ligeramente
- Los agonistas MOR aumentan los umbrales para la sudoración, y reducen las temperaturas umbral que evocan vasoconstricción y escalofríos
Opioides y sistema inmune
- Efectos agudos: mediados por la activación del sistema nervioso simpático
- Efectos crónicos: Implican la modulación del sistema hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.
- Efectos inmunosupresores: inhibición dependiente de NO de la activación de NF-κB o mediante la activación de la cinasas MAP.
- Muchos provocan la desgranulación de mastocitos y liberación de histamina,
causando broncoconstricción y vasodilatación.
Los alcaloides opioides son
- Fenantrenos: Morfina, Codeina y Tebaina
- Bencilisoquinolinas: Papaverina y Noscapina
Morfina y sus congéneres incluyen:
- morfinanos,
- benzomorfanos,
- metadonas,
- fenilpiperidinas
- propionanilidas
Opioides
Absorción, distribución
Absorción
- Moderadamente bien absorbidos del tracto GI,
- significativo metabolismo del 1° paso
- Opioides lipófilos se absorben fácilmente por la mucosa nasal o bucal, y vía transdérmica
- La morfina atraviesa la BHE más lentamente que otros opioides liposolubles.
Distribución
- 1/3 se halla unida a proteínas plasmáticas
- No persiste en los tejidos
- la morfina Se elimina por filtración glomerular, principalmente como…..
-…% se excreta durante el primer día, el resto entra en una circulación enterohepática, que explica la
presencia de pequeñas cantidades de morfina en heces y orina varios días después de la última dosis.
- morfina-3-glucurónido.
- 90%
Metabolismo de morfina comienza con una Conjugación con ácido glucurónico produciendo 2 metabolitos polares pero activos
1- Morfina-6- glucurónido
- importante de las acciones analgésicas
- Mayor potencia sobre MOR
- alcanza mayores concentraciones que la morfina
2- Morfina-3- glucurónido
- Poca afinidad por receptores opioides
- Contribuye a los efectos excitadores de
la morfina
- Producto natural, de la amapola
- baja afinidad por receptores opioides (modesta por el MOR)
- analgésico y depresor respiratorio
- se usa para el tratamiento de la tos, combinada con acetaminofén o aspirina.
- se convierta a morfina
Codeína
Su efecto analgésico se debe a que 10% de la….. administrada se O-desmetila a morfina en el hígado, reacción catalizada por el CYP2D6
codeína
- metabólico intermedio antes de ser morfina es el 6-monoacetilmorfina/6-MAM
- Se excreta en la orina como morfina libre y conjugada.
- Es liposoluble
- atraviesa la BHE con facilidad
Heroína / diacetilmorfina
- Derivado semisintético de morfina, que tiene todas sus acciones opioides
- Se usa comúnmente por vía intravenosa
- Es más liposoluble que la morfina, por lo que actúa más rápido y es más potente.
- Se metaboliza en el hígado a ….
- todo tipo de presentación
- liposoluble
Hidromorfona
hidromorfona-3-glucurónido.
- Derivado semisintético de tebaína
- Aumenta el metabolismo de la oximorfona
- Está disponible para administración oral y parenteral
Oxicodona
- Se sintetiza a partir de la codeína, y se usa por vía oral para aliviar el dolor de moderado a intenso.
- Inicio de acción en 10-30min,
- duración de 4-6 horas
- CYP hepáticos 2D6 y 3A4 la convierten en ….. y …… respectivamente
- VM: 4 horas.
Hidrocodona
hidromorfona y norhidrocodona
- Alcaloide semisintético de tebaína
- Potente agonista MOR,
- inicio de analgesia a los 5-10min,
- duración de 3-4horas.
- Se metaboliza en el hígado
Oximorfona
Efectos adversos de congéneres de la morfina
- Depresión respiratoria
- Náuseas y vómitos
- Mareos y confusión mental
- Disforia
- Prurito
- Estreñimiento
- Aumento de la presión en el tracto biliar
- Retención urinaria
- Hipotensión
- delirio (raro)
- Sx. de abstinencia altamente aversivo
- Agonista MOR con fuertes acciones analgésicas.
- inhibe la captación neuronal de 5HT
- Ingresa más fácilmente que la morfina al SNC,
- Produce analgesia a dosis más bajas.
- Miosis y aumenta la sensibilidad del aparato laberintico
- Aveces: temblores, espasmos y convulsiones.
- depresión respiratoria.
- Administración IV causa taquicardia
- No causa tanto estreñimiento ni nauseas, pero sí disminuye el vaciado gástrico
- solo 50% escapa del metabolismo de
primer paso. - uso principal es para analgesia
- No se recomienda p/ dolor crónico
- Atraviesa la barrera placentaria
Meperidina
Dosis grandes a intervalos de cortos plazos de Meperidinas pueden producir un ……. Provocando: alucinaciones, temblores,
espasmos, midriasis, reflejos hiperactivos y convulsiones, por la acumulación de……
síndrome excitatorio
normeperidina
Meperidina interacciones:
- le disminuye:
- aumentan los efectos analgésicos
- contrarrestan la sedación.:
- ojo con:
- Fenobarbital y fenitoina
- anfetaminas
- IMAO, dextrometorfano
- clorpromazina y TAC
- Agonista restringido por coformulación
- Congénere de meperidina, insoluble en agua
- Disponible como clorhidrato combinado con sulfato de atropina
- Se usa como tratamiento para diarrea
- efecto de estreñimiento definitivo
- vía oral
- cruza BHE
Difenoxilato
- agonista con restricción periférica
- Derivado de piperidina
- poco soluble en agua.
- Se absorbe poco tras la administración oral,
- No traspasa la BHE
- Disminuye la motilidad y la secreción GI,
- Para diarrea crónica, con poco desarrollo de tolerancia.
- El efecto secundario más común son los calambres abdominales.
- administración VO
Loperamida
- Opioide sintético
- Muy soluble en lípidos, atraviesa fácilmente la BHE
- Su concentración en plasma y LCR ↓ debido a su redistribución a tejidos como músculo o grasa
- Analgesia potente, de corta duración
- Puede causar nauseas, vómitos, picazón y rigidez muscular
- La depresión respiratoria rápida pero corta
- Disminuye la FC
- NO liberan histamina
- Adyuvantes anestésicos
- administración por vía IV o epidural, parches
- mucho más potente que la
morfina. - para el dolor crónico.
Fentanilo
- Inicio más rápido que el fentanilo(1-1,5min)
- La recuperación de los efectos : 15min
- Usos terapéuticos: analgesia para procedimientos cortos y dolorosos.
- SOLO se administra por vía IV.
Remifentanilo
- Agonista MOR de acción prolongada.
- La actividad analgésica se debe a….
- Actividad analgésica de duración prolongada
- Suprime los síntomas de abstinencia en individuos dependientes
- Muestra efectos persistentes con la administración repetida
- Produce sedación marcada
- Bueno absorción oral
- Sufre Biotransformación en el hígado, a…. y …..
-↑ expresión si se acidifica la orina - Se une firmemente a proteínas en varios tejidos (se acumula gradualmente)
- uso: desintoxicación y tratamiento de mantenimiento de la adicción a opioides, y dolor crónico. Antitusigeno
NUNCA en trabajo de parto
Metadona
L-metadona
pirrolidina y pirrolina,
Efectos adversos de metadona
- Producirá tolerancia y dependencia
- Efectos secundarios similares a la morfina
- Asociada con el Sx. de QT prolongado.
- Análogo sintético de codeína,
- administrado en forma de racemato
- Agonista MOR débil,
- inhibe la captación de NE y 5HT
- usado: dolor leve-moderado agudo. Parto
- biodisponibilidad de 68% tras una dosis oral
- Su metabolito O-desmetilado es más potente
- El enantiómero +……
- El enantiómero – …..
Tramadol
- inhibe la recaptación de 5HT
- inhibe la absorción de NE y estimula receptores α2
Efectos adversos del Tramadol
….
No debe utilizarse con:…
- Náuseas y vómitos, mareos, boca seca, sedación, cefalea.
- Puede causar convulsiones o exacerbarlas en pacientes predispuestos
- Produce depresión respiratoria y estreñimiento leves
• IMAO o SSRI
- Inhibidor leve de la recaptación de monoaminas. 5HT/NE
- Agonista MOR más potente que el tramadol
- Se metaboliza por glucuronidación
- categoría C de embarazo
- para: dolor moderado
- El síndrome serotoninérgico es un riesgo, de manera especial cuando se usa concomitantemente con:….
Tapentadol
- SSRI, SNRI, TAC o IMAO
Agonistas opioides parciales
Pentazocina
Nalbufina
Butorfanol
Buprenorfina
- agonistas KOR, y
- antagonista débil MOR o agonista parcial MOR
- Produce analgesia , sedación y depresión respiratoria
- A dosis altas aumenta la presión sanguínea y la FC
- Puede precipitar el ….
- Indicación: alivio del dolor leve-moderado, complemento de anestesia pre-operatorio.
Pentazocina
Sx. de abstinencia, efectos disforicos y psicotomimeticos
- Agonista KOR,
- antagonista MOR o agonista parcial
- Efectos secundarios: sedación, sudoración, cefalea.
- A dosis muy altas puede producir….
- Puede producir dependencia física
- Uso: analgesia
- más efectivo en mujeres
Nalbufina
efectos psicoticomiméticos.
- Agonista KOR,
- antagonista MOR o agonista parcial
- NO debe usarse en combinaciones
- Usos: analgesia post-operatoria (alivio del dolor agudo), migraña ( nasal)
- Efectos secundarios: depresión respiratoria, aumento de la presión pulmonar y del trabajo del corazón.
somnolencia, debilidad, sudoración, sensación de flotación y nauseas.
Butorfanol
- Agonista parcial MOR
- altamente lipofílico,
- derivado de Tebaína.
- Buena absorción por todas las rutas,
- Se metaboliza a…. por CYP3A4
- Usos terapéuticos: Analgésico, Tratamiento de la dependencia de opioides, Combate la depresión respiratoria causada por fentanilo y naloxona.
Buprenorfina
norbuprenorfina
Antagonistas de opioides
nalorfina,
levalorfano,
naloxona,
naltrexona,
nalmefeno,
- Se unen competitivamente a los receptores opioides.
- Pocos efectos en ausencia de un agonista exógeno
- Aumentan la secreción de GnRH, CRH, LH, FSH y ACTH
- En pacientes dependientes de opioides: pueden precipitar el sx de abstinencia y puede revertir los efectos secundarios periféricos
Antagonista de opioides
Los Antagonista de opioides En presencia de agonistas opiodes pueden producir
- Previenen o revierten con rapidez los efectos de los agonistas
- El efecto antagónico dura de 1-4hs
- Reacciones de rebote por liberación de Catecolaminas: HTA, taquicardia, arritmias ventriculares
ANTAGONISTAS OPIOIDES
- se absorbe fácilmente en el TGI, pero se metaboliza casi por completo en el hígado
- se administra por vía parenteral ppm
- uso: intoxicación por opioides, especialmente para la depresión respiratoria.
- carece de acciones agonistas
- aumenta la secreción de GnRH y CRH, LH, FSH y ACTH, hormonas esteroideas, PRL
Naloxona
Antagonista de opioides
- mayor eficacia por vía oral,
- es mucho más potente que la naloxona, 2 veces
- Inefectiva para dolores agudos o crónicos de gran intensidad
- Revierte la depresión del SNC provocada por los opioides
Naltrexona
La …. y….. son antagonistas con efectos periféricos limitados, que se usan
para tratar el estreñimiento y la motilidad GI reducida
metilnaltrexona y el naloxegol
- antagonista MOR/DOR/KOR
- para tratar el íleo paralitico post-operatorio.
- aumento de la incidencia de infarto de miocardio con el uso pro- longado
- está disponible sólo para uso a corto plazo (15 dosis) a través de un programa restringido.
Alvimopan
ANTITUSIVOS DE ACTIVIDAD CENTRAL
- Los opioides más utilizados como antitusivos son la ….. y…. Se usan en dosis más bajas que las que producen analgesia
- La….. tiene una estructura parecida a los opioides y una vida media larga
- El …… distiende los receptores de la tos en el pulmón y actúa centralmente.
- codeína y la hidrocodona.
- folcodina
- benzonatato
Vía de administración analgésica:
- permite un acceso más directo a la primera sinapsis de procesamiento del dolor en la médula,
- pudiéndose usar dosis más bajas
- disminuyendo la concentración de la droga en la circulación sistémica
- Tienen efectos secundarios dependientes de la dosis
- uso: dolor post-operatorio, y parto. Tto de dolor crónico
- menor transferencia placentaria,
Drogas :….. - A menudo se combinan con:…
Administración raquídeo
sulfato de morfina y fentanilo.
- anestésicos locales,
- bloqueadores de canales de Ca+ de tipo N,
- agonistas adrenérgicos α2
- agonistas GABAB
Vías de administración analgésica
- Alternativa p/ pacientes con dificultad para deglutir
- No es bien tolerada por niños
- Están disponibles como supositorios:….
Administración rectal
- morfina, hidromorfona y opio
Vías de administración analgésica
- Usado en el tratamiento del dolor por cáncer
- Fco: fentanilo
Administración oral transmucosa
Los opioides…. se absorben por la mucosa oral más rápido que por el estómago, y la biodisponibilidad es mayor ya que evita el metabolismo del primer paso.
lipófilos
El…. está disponible como un aerosol nasal para el tratamiento del dolor por cáncer
La FDA ha aprobado un aerosol de…. dosifica- do, transnasal y basado en pectina, para el tratamiento del dolor irrupti- vo por cáncer.
La Administración es bien tolerada, el alivio del dolor ocurre a los 10min
butorfanol
fentanilo
El….. está disponible como parches para casos de dolor sostenido.
El opioide se impregna en la piel y se deposita en el estrato córneo
- Modalidad adecuada para tratar el dolor por cáncer, por la facilidad de uso, duración prolongada de acción y niveles sanguíneos estables
fentanilo transdermico
USOS NO ANALGÉSICOS DE LOS OPIOIDES
Disnea
Adyuvantes anestésicos
Los opioides están contraindicados en casos de…. , a menos que haya dolor intenso
edema pulmonar
La…. se usa para aliviar la disnea en la insuficiencia ventricular izquierda y el edema pulmonar.
- El mayor beneficio se debe a los efectos cardiovasculares:
morfina
- disminución de la RVP y
- mayor capacidad de los compartimientos vasculares periféricos y esplácnicos
Tríada de síntomas de toxicidad aguda por opioides
Otros:
- Coma o estupor (dependiendo de la dosis)
- Pupilas puntiformes y simétricas: Si hay hipoxia severa, pueden estar dilatadas
- Respiración deprimida: Frecuencia baja; Posible apnea y cianosis; Puede haber edema pulmonar no cardiogénico
Otros
- disminución: formación de orina y temperatura
- músculos flácidos, mandíbula, relajada y lengua puede retroceder y bloquear VA
- Muerte por insuficiencia respiratoria
Tratamiento de elección para toxicidad aguda por opioides
Obs: Tener cuidado en dependientes, se puede precipitar sx de abstinencia.
naloxona
o Administrar lentamente y diluido.
El alivio del dolor por opioides similares a la morfina es…. en el sentido de que otras modalidades sensoriales, como el tacto ligero, la propiocepción y la sensación a temperaturas moderadas, no se ven afectadas.
selectivo
Mecanismos de nocicepción provocados por lesión del tejido.
- Lesión del tejido
- Liberación local de factores activos (PG, BK, K)
-Activación/sensibilización persistente de Aδ/C - Actividad en vías ascendentes +
facilitación espinal - Producción exagerada para estímulos de entrada dados
- Resultado del dolor + hiperalgesia
la …..representa la causa principal de morbilidad secundaria a la terapia con opioides.
depresión respiratoria
con cantidades tóxicas de opioides, la frecuencia puede caer a … respiraciones/min
3-4
Las dosis terapéuticas de…. aumentan el poder acomodativo y la tensión in- traocular más baja en ojos normales y glaucomatosos
morfina
La morfina debe usarse con gran cuidado en pacientes con ….
cor pulmonar
La circulación cerebral no se ve afectada directa- mente por dosis terapéuticas de opioides.
Sin embargo, la depresión res- piratoria inducida por opioides y la retención de CO2 pueden provocar una vasodilatación cerebral y un aumento en la presión del CSF.
Obs: Este aumento de presión no ocurre cuando la Pco2 se mantiene en niveles normales mediante ventilación artificial.
El paso del contenido gástrico a través del duodeno puede retrasarse hasta ….. y se retrasa la absorción de fármacos administrados por vía oral.
12 horas
Todos los opioides pueden causar espasmos biliares.
El prurito se observa fácilmente con….. y…. pero en mucha menor medida con…. o…..
- morfina y meperidina
- fentanilo o sufentanilo
Ni el…. ni la…. son revertidos por los antagonistas opioides
- prurito
- desgranulación
la …. tiene el potencial de precipitar o exacerbar los ataques asmáticos y debe evitarse en pacientes con antece- dentes de asma.
morfina
Los agonistas….., con algunas excepciones (p. ej.,…..), no suelen emplearse para el tratamiento a largo plazo porque pueden producir efectos disfóricos y psicotomiméticos.
- KOR
- butorfanol
Los agonistas …, aunque son analgésicamente activos, no han encontrado utilidad clínica, y
los agonistas …. carecen de efectos analgésicos.
- DOR
- NOR
Ciertos derivados de la tebaína son 1 000 veces más potentes que la morfina (p. ej.,….)
etorfina
la biodisponibilidad de las preparaciones orales de morfina es sólo de aproximadamente …%.
25%
Los análogos de codeína :
- levorfanol,
- oxicodona y
- metadona
Factores que afectan la respuesta del paciente a la morfina y los congéneres
- BHE
- Edad
- Estado de dolor
- metabolismo del opioides
- sexo
- fx respiratoria
- lesión craneal
- hipovolemia e hipotension
- asma
La morfina es hidrofílica o lipofilica?
hidrofílica
la administración repetida de…. puede conducir a una toxicidad cardiaca in- sensible a la naloxona causada por la acumulación del metabolito ….
- propoxifeno
- norpropoxifeno
- es un agonista opioide de la serie morfinan
- Tiene afinidad en los MOR, KOR y DOR
- siete veces más potente y puede producir menos náuseas y vómitos.
Levorfanol
La meperidina No debe usarse durante más de… horas o en dosis superiores a…..
48 horas
600 mg/d
las dosis altas de…. o…. se usan comúnmente como anestésico primario en pacientes sometidos a cirugía CV o para pacientes con función cardiaca defi- ciente.
fentanilo o sufentanilo
el…. es aproximadamente 100 veces más potente que la morfina, en tanto que el…. es cerca de 1 000 veces más potente que la morfina.
- fentanilo
- sufentanilo
El….. SOLO debe usarse en pacientes tolerantes a opioides, quienes se definen como consumidores de más de 60 mg de equivalente de morfina oral
fentanilo
La…. y ….. aceleran el metabolismo de la metadona y pue- den precipitar los síntomas de abstinencia.
rifampicina y la fenitoína
La dosis diaria máxima recomendada de Tramadol es de….
400 mg
El antagonismo de los efectos opioides por la naloxona a menudo se acompaña de un fenómeno de “…..”.
sobreimpulso
La…. en combinación con…. también está aprobada por la FDA como un complemento para el control del peso en pacientes con obesidad.
- naltrexona
- bupropión
- actúa centralmente elevando el umbral de la tos
- no tiene propiedades analgésicas o adictivas
- no actúa a través de los recep- tores opioides
- NO inhibe la actividad ciliar
- produce menos efectos secundarios subjetivos y GI.
- funciona como antagonista de receptor de NMDA y otros
dextrometorfano
Opioides epidurales o intratecales para el tratamiento del dolor agudo (bolo) o crónico (infusión)
Epidural
Morfina
Meperidina
Metadona
Hidromorfona
Fentanilo
Sufentanilo
Alfentanilo
Opioides intratecales para el tratamiento del dolor agudo (bolo) o crónico (infusión)
Subaracnoideo (intratecal)
Morfina
Fentanilo
Factores que pueden aumentar la absorción de fentanilo y potencialmente conducir a una sobredosis.
- fiebre
- fuentes de calor externas (almohadillas térmicas, baños ca- lientes)
Escala de analgésicos de la Organización Mundial de la Salud
Paso 1
Para: ….
Estrategia: …..
• Se debe usar…… o un…. , a menos que esté contraindicado.
Para: Dolor leve a moderado
Estrategia: Agente adyuvante ± no opioide
• acetaminofén o NSAID
Escala de analgésicos de la Organización Mundial de la Salud
Paso 2
Para: …..
Estrategia: …..
• Se debe agregar….,…. O…… al acetaminofén o a un NSAID para obtener la máxima flexibilidad de la dosis de opioide.
Para: Dolor leve a moderado o dolor sin control después del paso 1
Estrategia: Opioide de acción corta según se requiera ± no opioide ATC ± agente adyuvante
• morfina, oxicodona o hidromorfona
Escala de analgésicos de la Organización Mundial de la Salud
Paso 3
Para: ….
Estrategia: …..
• Se recomienda….,….,…. O….. transdérmico de liberación prolongada.
Para: Dolor de moderado a intenso o dolor sin control después del paso 2
Estrategia: Liberación prolongada/opioide de acción sostenida ATC/o la infusión continua + opioide de acción corta según sea necesario ± no opioide ± agente adyuvante.
• oxicodona, morfina, oximorfona o fentanilo
La …,…. y….. son profármacos analgésicos débiles que se metabolizan a fármacos analgésicos mucho más efectivos
codeína, la hidrocodona y la oxicodona
La…. y….. deben evitarse en pacientes con insuficiencia renal
morfina y la meperidina
Combinaciones de opiodes efectivos
- dolor crónico con incidencia periódica o dolor recurrente
- dolor inflamatorio o nociceptivo,
- dolor neuropático,
- liberación lenta de morfina + fentanilo
- opioides + paracetamol o NSAID (ibuprofeno, aspirina, acetaminofén)
- opioides + antidepresivo (amitriptilina o la duloxetina) +/- anticonvulsivos (gabapentina)
dosis elevadas de opioides, especialmente de…. y…., tienen poderosos efectos “ahorradores de MAC”; por ejemplo, reducen las concentraciones de anestésicos inhalados que, de lo contrario, se necesitarían para producir una profundidad anestésica adecuada
fentanilo y sufentanilo
La toxicidad retardada puede ocurrir por la inyección de un opioide en:
- áreas frías de la piel
- pacientes con presión arterial baja y choque.
Síntomas que sugieren envenenamiento por opioides
Triada
- coma/estupor
- pupilas puntiformes
- respiración deprimida/apnea
Otros
- apnea, cianosis
- midriasis: cuando existe hipoxia grave
- formación de orina disminuida
- T• disminuye
- flacidez muscular
- edema pulmonar no cardiogenico
- es una copia sintética de una toxina neuroactiva del caracol cónico,
- No es un opioide.: no pueden revertirse con la naloxona.
- hidrofílica
- bloquea los canales de Ca de tipo N en las
Aferentes nociceptivas en el asta dorsal de la médula espinal. - administración intratecal
- Para: dolor crónico intenso en adultos
- contraindicado: pacientes con antecedentes de psicosis.
- categorial C de embarazo
Ziconotida
Antitusivos centrales
- Dextrometorfano
- codeína
Antagonistas restringidos periféricamente
- Metilnaltrexona
- Alvimopan
- Naloxegol
• Antagonista de MOR/DOR/KOR
• Invierte los efectos de los opioides periféricos (p. ej., estreñimiento inducido por opioides) pero no analgésica
Metilnaltrexona
La endorfina 1 tiene especificidad por el receptor u
Derivado de Tebaina
- oxicodona
- oximorfona
- buprenorfina
- etorfina
Derivado de la meperidina
- Difenixilato
Derivado de la codeína
- hidrocodona
Antitusivos
- dextrometorfano
- codeína
- hidrocodona
- folcodina
- benzonatato
- metadona
Para diarrea
- Loperamida
- difenoxilato
Para estreñimiento
- metilnaltrexona
- naloxegol
Relacionados con 5HT
- Tramadol
- Tapentadol
- Meperidina
Para parto
- Tramadol
- Metadona (NUNCA)
Categoría C del embarazo
- Tapentadol
- Ziconotida
¿Cusi de los siguientes opioides se utiliza comúnmente para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo?
Morfina, fentanilo, Oxicodona, oximorfona
Antagonista de opioide que se considera un antagonista-agonista mixto
Nalorfina
