4.6 Immunotherapie van Kanker

Question 1

Welke immuuncellen zijn effectorcellen in het elimineren van tumorcellen?

Answer 1

• CD8+ T-Lymfocyten
• Macrofagen
• Natural Killer (NK-) cellen

Question 2

Welke cellen zorgen voor een immuunsuppressieve tumoromgeving?

Answer 2

• Macrofagen
• Tumorcellen
• T-lymfocyten

Question 3

In welke (Immunologische) kenmerken veranderen tumorcellen tijdens kanker-immune editing?

Answer 3

• Expressie cytokines
• Expressie HLA moleculen
• Expressie van tumorantigenen
• Expressie van co-stimulatie-moleculen

Question 4

Wat is de volgorde van kanker-immuun cyclus?

Answer 4

1) Vrijkomen tumor antigeen
2) Migratie van dendritische cellen
3) Presentatie van tumor antigeen
4) Migratie van CD8+ T-lymfocyt

Question 5

Waar vindt presentatie plaats van tumor-antigeen aan T-cellen?

Answer 5

• Lymfeklier
• Tumor

Question 6

Welk signaal werkt stimulerend op een CD8+ T-cel?

Answer 6

• HLA-Agp -> TcR
• CD80/86 -> CD28

Question 7

Wat wordt verstaan onder co-stimulatie van CD8+ T-lymfocyten?

Answer 7

Stimulatie door andere signalen dan antigeen

Question 8

Wat maken tumor geassocieerde macrofagen?

Answer 8

• Groeifactoren voor tumorprogressie en angiogenese
• Enzymen voor metastasering
• Cytokines die andere cellen van het immuunsysteem onderdrukken, immuunsuppressie

Question 9

Wat zijn 2 problemen in het immuunrespons tegen kanker?

Answer 9

1) Tumoromgeving is vaak immuun suppressief:
- Immuunregulerende (Suppressieve) cellen produceren cytokines (TGF-b-IL-10) en mediatoren (Adenosine)
2) Tumorcellen zijn weinig immunogeen
- In principe ‘self’: Tolerantie. Het zijn eigenlijk lichaamseigen cellen waardoor het lichaam tolerant is
- Geselecteerd voor survival. Ontwikkeling tumoren duurt lang waardoor het al jaren kan groeien zonder herkent te worden

Question 10

Wat zijn de immuunregulerende (Suppressieve) cellen die de cytokines en mediatoren produceren waardoor tumoromgeving vaak immuun suppressief is?

Answer 10

• M2-macrofagen
• Regulatoire T-cellen (Treg)
• Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSC)

Question 11

Wat is Cancer Immuun editing?

Answer 11

Editing van kankercellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken

Wanneer cellen gemuteerd worden, worden ze herkend door het immuunsysteem en zal reparatie, apoptose of senescence optreden. Dit proces heet -> Elimination

Wanneer de cellen onvoldoende reageren zal het immuunsysteem de cellen aanvallen. Er ontstaat een evenwicht van immuunreacties en gemuteerde cellen die willen groeien -> Equilibrium

Immuunsysteem kan dit ‘verliezen’ doordat de tumorcellen niet meer herkenbaar zijn of doordat de tumorcellen het immuunsysteem onderdrukken -> Escape

Question 12

Wat is het anti-tumor immuunrespons?

Answer 12

Tumorcellen hebben tumorantigeen. APC presenteert antigeen aan CD8+ Cytotoxische T-cellen

CD8+ cytotoxische T-cel gaat de tumorcel opzoeken

Na herkenning van de tumorcel via het HLA molecuul peptide en de co-stimulatie zal de CD8+ T-Cel de tumorcel aanvallen waardoor die in apoptose gaat

Question 13

Wat zijn de stappen om een tumor aan te vallen?

Answer 13

1) Vrijkomen tumorantigenen
2) Antigenen worden opgenomen en verwerkt door APC
3) Presenteren van antigeen in de lymfeklier
- Presentatie aan CD8+ T-Cel via HLA-1
- Presentatie aan CD4+ T-Cel (Helpercel) via HLA-2
- T-helpercel zorgt voor co-activatie van CD8+ T-Cel
4) T-cel gaat via het bloed richting de tumor
5) T-cel infiltreert door endotheel heen naar de tumor
6) T-cel herkent tumorcel
7) Tumorcel wordt gedood

Question 14

Wat is er nodig om een T-cel te activeren?

Answer 14

• HLA-1 om antigeen te presenteren aan CD8+ Tc
• HLA-2 om antigeen te presenteren aan CD4+ Tc
• Co-stimulator CD28 op de T-cel en CD80/60 op de APC

Question 15

Wat doet CTLA4?

Answer 15

CTLA4 bindt wanneer de T-cel is geactiveerd met hoge affiniteit aan CD80/60 op het APC

CTLA4 zorgt samen met APC voor inhibitie van het systeem

Question 16

Wat doet PD-1?

Answer 16

Een inhiberende factor

PD-1 zit op de T-cel
Als PD-1 bindt aan PD-L1 (Op APC) wordt de T-cel geïnactiveerd

Question 17

Hoe maken tumorcellen gebruik van PD-1 als inhiberende factor?

Answer 17

Dit is een mechanisme waarvan veel tumorcellen misbruik van maken. Zij maken veel PD-L1

Question 18

Wat is het verschil van CTLA4 en PD-1?

Answer 18

CTLA4 met name bij CD4+ T-cellen in lymfeklier
PD-1 met name in de tumor

Question 19

Wat is immonutherapie?

Answer 19

Manipulatie/stimulatie van het immuunsysteem van de patiënt om kankercellen aan te vallen

Question 20

Wat stimuleren tumoren met veel mutaties?

Answer 20

Stimuleren meer respons van het afweersysteem

Question 21

Wat zijn immuun checkpoint remmers?

Answer 21

Anti-CTLA4:
- IpilimuMAB
- TremelimuMAB

Anti-PD-1:
- Nivolumab
- Cemiplimab
- Spartalizumab

Anti-PD-L1:
- Atezolizumab
- Durvalumab
- Avelumab

Question 22

Wat zijn de kenmerken van PD-(L)-1 en CTLA4 remmers in de praktijk?

Answer 22

Het zijn monoclonale antistoffen (MAB), dus IV: Mono- of combinatie met chemotherapie/angiogenese

Lage T1/2 (>20 dagen), weinig frequent geven (3-6 wekelijks)

Combinatie CTLA4 en PD-(L)-1 blokkade superieur -> Toxisch dus mag niet elke oncoloog voorschrijven

Onduidelijke dosis effect relatie -> Respons vaak laat, toxiciteit ook

Question 23

Wat kan een goede biomarker zijn van of iemand goed reageert op CTLA4 of PD-L-1 behandeling?

Answer 23

De PD-L-1 expressie

Bij meer expressie is er een betere reactie, de patiënt reageert dus op de behandeling

Let op: Niet altijd predictief

Question 24

Wat is de toepassing van Immune Checkpoint Inhibators (ICI) in de kliniek?

Answer 24

Steeds meer indicaties/tumoren:
- CTLA4 remming alleen bij melanoom

Nog geen toepassing buiten CTLA4 en/of PD-(L)-1

Question 25

Wat zijn kanttekeningen van ICI therapie?

Answer 25

• Respons is relatief laat, maar langdurig
• Kosten zijn astronomisch
• Max. 2 jaar behandelen met ICI

Question 26

Wat kunnen bijwerkingen zijn van ICI?

Answer 26

• Pneumonitis
• Huidproblemen
• Lever toxiciteit
• Thryreoïditis

Question 27

Waarvan is de werkzaamheid van ICI afhankelijk?

Answer 27

• Mutatiefrequentie van tumoren (Neo-Ag)
• Tumorinfiltraat van leukocyten
• Soms van expressie PD-L-1

Question 28

Wat zijn stimulerende en wat zijn remmende signalen die kunnen worden gegeven aan cytotoxische T-cellen?

Answer 28

Stimulerend: CD80/CD96 -> CD28 en HLA-Agp -> TcR

Remmend: PD-L-1 -> PD-1 en CD80/86 naar CTLA4