3.2 Het Ontstaan van Chromosomale Afwijkingen Flashcards
Waaruit bestaat een chromosoom?
- DNA: Genen (Ongeveer 2% van het totale DNA, centromeer, telomeren)
- Histonen
- Andere eiwitten
Wat is de celcyclus?
G1: Celgroei (2x 23 -> 46)
S: Verdubbeling van het DNA (2x 46 -> 92)
G2: Klaarmaken voor mitose
M: Uitverdeling van de chromosomen over de dochtercellen
Welke fasen zijn er bij de mitosen?
- Profase (Steeds meer condenseren van het DNA)
- Prometafase (Celenvelop wordt afgebroken en chromosomen liggen los)
- Metafase (Chromosomen liggen midden in de cel in de metafase plaat)
- Anafase (Chromosomen getrokken uit elkaar naar de 2 polen)
- Telofase (DNA wordt weer ontwonden en komt open voor activiteit en kern terug gevormd)
- Cytokinese (Cellen snoeren in tot 2 afzonderlijke cellen me t ieder afzonderlijke kern)
Hoe worden de chromosomen uit elkaar getrokken?
1) De centrosoom wordt verdubbeld in de S-fase
2) In de Mitose gaan beide centrosomen (Daar vanuit start de microtubuli) uit elkaar
3) Spoeldraden komen uit de centrosoom en worden aan het chromosoom vastgemaakt (Kinetochoor)
4) Als alles vast zit begint de anafase
Wat zijn technieken om chromosomen te kunnen zien?
- Alle chromosomen aankleuren: R-bandering
- In-situ hybridisatie: FISH
- Chromosoom specifieke probes: FISH
Wat zijn structurele chromosomale afwijkingen?
- Translocaties
- Deleties
- Dicentrische chromosomen
Hoe ontstaan structurele chromosomale afwijkingen?
Door breuken in het DNA (Het begint altijd met een dubbelstrengs DNA breuk)
Wat gebeurd er met een dicentrisch chromosoom?
Chromosomen worden in de metafase uit elkaar getrokken. Dit gaat in ongeveer 50% van de gevallen fout bij een dicentrische chromosoom (Soms na bestraling)
Er liggen dan 2 centromeren op 1 chromosoom
Soms zitten de chromosoom anders vastgemaakt en wordt het chromosoom uit elkaar getrokken tijdens het delen
Wat zijn numerieke afwijkingen?
- Chromosoomverlies
- Chromosoom duplicatie
Hoe ontstaan numerieke afwijkingen?
In de metafase worden alle chromosomen vastgemaakt.
Alle chromosomen moeten vastzitten zodat de mitose kan beginnen (Dan pas gaat er een signaal)
Als een chromosoom niet vast zit voordat de uitverdeling begint, dan kan er een chromosoom teveel of te weinig in de dochtercel komen (Non-disjunctie)
Hoe worden numerieke afwijkingen ontdekt?
- In het Karyogram
- Analyse van (CA)n repeats
- Bij NGS: Verlies van Single Nucleotide Polymorphisms
Hoe ontstaat er een deletie?
1) Eerst is er een dubbelstreng breuk in het DNA
2) Vervolgens is er mitose
3) Het stukje chromosoom zonder centromeer wordt niet goed uitverdeeld
4) Er ontstaat een cel die een (Stuk) chromosoomarm mist (En is er een cel met een micronuclei)
Wat is chromothripsis?
Chromosomen kunnen in kleine stukjes breken en weer aan elkaar gezet worden
Dit kan gebeuren met 1 chromosoom of met meerdere
Wat is de regulatie van replicatie?
Het hele chromosoom moet precies 1x per celcyclus verdubbeld worden
Replicatie gebeurd vanaf een Origin of Replication
Elke origin moet maar 1x per S-fase starten met verdubbeling
Wat is amplificatie?
Het hele chromosoom moet precies 1x per celcyclus verdubbeld worden
Als dat niet gebeurd komen er meerdere kopieën van een deel van het chromosoom (1 of enkele genen)
Dit kan worden gezien bij een R-bandering als een homogeen kleurend gebied of ‘dubbel minute’ chromosomen buiten een chromosoom
Wat activeert oncogenen?
- Translocatie
- Verdubbeling van chromosomen
- Genamplificatie
Wat inactiveert tumor suppressor genen?
- Deletie
- Verlies van chromosoom
Wat zijn telomeren?
Losse einden van DNA moleculen, het uiteinde van een chromosoom
- Ze zorgen dat er geen genomische instabiliteit ontstaat
- Beperkt het groei van cellen
- Beperkt het aantal delingen
Wat is de functie van de T-loop?
Voorkomt dat telomeer als breuk wordt herkend door NHEJ en vast gaat zitten. Als telomeren niet zijn beschermd, kunnen ze aan elkaar gekoppeld worden, net als DNA dubbelstrengs breuken. Dit gebeurt door NHEJ
Als dit er niet is komt er een dicentrische chromosoom
Hoe kan een telomeer ervoor zorgen dat cellen niet oneindig blijven delen?
Telomeren verkorten zichzelf na elke deling, totdat de telomeren zodanig kort worden dat ze ermee ophouden
Als telomeren kort dreigen te worden geven ze een signaal af (M1 hayflick limit)
Hoe kunnen stamcellen wel oneindig blijven delen?
Ze hebben telomerase waardoor telomeerlengte niet afneemt, maar komt er weer bij (evenveel als dat er vanaf gaat)
Wat zijn de fases van telomeer verkorting?
- Telomeerlengte neemt af
- Bij M1 hayflick limit kan er nog een paar x gedeeld worden
- M2 is crisis: Chromosomale instabiliteit, celdood
Hoe kunnen tumorcellen blijven delen?
85%-90% tumorcellen hebben ook het enzym telomerase, ze worden hierdoor niet gelimiteerd in de groei
Hoe kunnen ook de 15-10% van de tumorcellen zonder telomerase oneindig blijven groeien?
Er zijn ook andere mechanismen om telomeren te verlengen: ALT
Mechanismen hiervan is nog onduidelijk
Is telomeerverlenging nodig voor alle tumorcellen en hoe gaat dat?
Ja, door telomerase expressie of via ALT
Wat doen telomerase remmers?
Ze zouden de tumorgroei kunnen verminderen
