3.2 Het Ontstaan van Chromosomale Afwijkingen

Question 1

Waaruit bestaat een chromosoom?

Answer 1

• DNA: Genen (Ongeveer 2% van het totale DNA, centromeer, telomeren)
• Histonen
• Andere eiwitten

Question 2

Wat is de celcyclus?

Answer 2

G1: Celgroei (2x 23 -> 46)
S: Verdubbeling van het DNA (2x 46 -> 92)
G2: Klaarmaken voor mitose
M: Uitverdeling van de chromosomen over de dochtercellen

Question 3

Welke fasen zijn er bij de mitosen?

Answer 3

• Profase (Steeds meer condenseren van het DNA)
• Prometafase (Celenvelop wordt afgebroken en chromosomen liggen los)
• Metafase (Chromosomen liggen midden in de cel in de metafase plaat)
• Anafase (Chromosomen getrokken uit elkaar naar de 2 polen)
• Telofase (DNA wordt weer ontwonden en komt open voor activiteit en kern terug gevormd)
• Cytokinese (Cellen snoeren in tot 2 afzonderlijke cellen me t ieder afzonderlijke kern)

Question 4

Hoe worden de chromosomen uit elkaar getrokken?

Answer 4

1) De centrosoom wordt verdubbeld in de S-fase
2) In de Mitose gaan beide centrosomen (Daar vanuit start de microtubuli) uit elkaar
3) Spoeldraden komen uit de centrosoom en worden aan het chromosoom vastgemaakt (Kinetochoor)
4) Als alles vast zit begint de anafase

Question 5

Wat zijn technieken om chromosomen te kunnen zien?

Answer 5

• Alle chromosomen aankleuren: R-bandering
• In-situ hybridisatie: FISH
• Chromosoom specifieke probes: FISH

Question 6

Wat zijn structurele chromosomale afwijkingen?

Answer 6

• Translocaties
• Deleties
• Dicentrische chromosomen

Question 7

Hoe ontstaan structurele chromosomale afwijkingen?

Answer 7

Door breuken in het DNA (Het begint altijd met een dubbelstrengs DNA breuk)

Question 8

Wat gebeurd er met een dicentrisch chromosoom?

Answer 8

Chromosomen worden in de metafase uit elkaar getrokken. Dit gaat in ongeveer 50% van de gevallen fout bij een dicentrische chromosoom (Soms na bestraling)

Er liggen dan 2 centromeren op 1 chromosoom

Soms zitten de chromosoom anders vastgemaakt en wordt het chromosoom uit elkaar getrokken tijdens het delen

Question 9

Wat zijn numerieke afwijkingen?

Answer 9

• Chromosoomverlies
• Chromosoom duplicatie

Question 10

Hoe ontstaan numerieke afwijkingen?

Answer 10

In de metafase worden alle chromosomen vastgemaakt.
Alle chromosomen moeten vastzitten zodat de mitose kan beginnen (Dan pas gaat er een signaal)

Als een chromosoom niet vast zit voordat de uitverdeling begint, dan kan er een chromosoom teveel of te weinig in de dochtercel komen (Non-disjunctie)

Question 11

Hoe worden numerieke afwijkingen ontdekt?

Answer 11

• In het Karyogram
• Analyse van (CA)n repeats
• Bij NGS: Verlies van Single Nucleotide Polymorphisms

Question 12

Hoe ontstaat er een deletie?

Answer 12

1) Eerst is er een dubbelstreng breuk in het DNA
2) Vervolgens is er mitose
3) Het stukje chromosoom zonder centromeer wordt niet goed uitverdeeld
4) Er ontstaat een cel die een (Stuk) chromosoomarm mist (En is er een cel met een micronuclei)

Question 13

Wat is chromothripsis?

Answer 13

Chromosomen kunnen in kleine stukjes breken en weer aan elkaar gezet worden

Dit kan gebeuren met 1 chromosoom of met meerdere

Question 14

Wat is de regulatie van replicatie?

Answer 14

Het hele chromosoom moet precies 1x per celcyclus verdubbeld worden

Replicatie gebeurd vanaf een Origin of Replication

Elke origin moet maar 1x per S-fase starten met verdubbeling

Question 15

Wat is amplificatie?

Answer 15

Het hele chromosoom moet precies 1x per celcyclus verdubbeld worden

Als dat niet gebeurd komen er meerdere kopieën van een deel van het chromosoom (1 of enkele genen)

Dit kan worden gezien bij een R-bandering als een homogeen kleurend gebied of ‘dubbel minute’ chromosomen buiten een chromosoom

Question 16

Wat activeert oncogenen?

Answer 16

• Translocatie
• Verdubbeling van chromosomen
• Genamplificatie

Question 17

Wat inactiveert tumor suppressor genen?

Answer 17

• Deletie
• Verlies van chromosoom

Question 18

Wat zijn telomeren?

Answer 18

Losse einden van DNA moleculen, het uiteinde van een chromosoom
- Ze zorgen dat er geen genomische instabiliteit ontstaat
- Beperkt het groei van cellen
- Beperkt het aantal delingen

Question 19

Wat is de functie van de T-loop?

Answer 19

Voorkomt dat telomeer als breuk wordt herkend door NHEJ en vast gaat zitten. Als telomeren niet zijn beschermd, kunnen ze aan elkaar gekoppeld worden, net als DNA dubbelstrengs breuken. Dit gebeurt door NHEJ

Als dit er niet is komt er een dicentrische chromosoom

Question 20

Hoe kan een telomeer ervoor zorgen dat cellen niet oneindig blijven delen?

Answer 20

Telomeren verkorten zichzelf na elke deling, totdat de telomeren zodanig kort worden dat ze ermee ophouden

Als telomeren kort dreigen te worden geven ze een signaal af (M1 hayflick limit)

Question 21

Hoe kunnen stamcellen wel oneindig blijven delen?

Answer 21

Ze hebben telomerase waardoor telomeerlengte niet afneemt, maar komt er weer bij (evenveel als dat er vanaf gaat)

Question 22

Wat zijn de fases van telomeer verkorting?

Answer 22

• Telomeerlengte neemt af
• Bij M1 hayflick limit kan er nog een paar x gedeeld worden
• M2 is crisis: Chromosomale instabiliteit, celdood

Question 23

Hoe kunnen tumorcellen blijven delen?

Answer 23

85%-90% tumorcellen hebben ook het enzym telomerase, ze worden hierdoor niet gelimiteerd in de groei

Question 24

Hoe kunnen ook de 15-10% van de tumorcellen zonder telomerase oneindig blijven groeien?

Answer 24

Er zijn ook andere mechanismen om telomeren te verlengen: ALT

Mechanismen hiervan is nog onduidelijk

Question 25

Is telomeerverlenging nodig voor alle tumorcellen en hoe gaat dat?

Answer 25

Ja, door telomerase expressie of via ALT

Question 26

Wat doen telomerase remmers?

Answer 26

Ze zouden de tumorgroei kunnen verminderen