2.3 Gevolgen van Fouten bij DNA Replicatie: Lynch Syndroom Flashcards
Wat zorgt voor de nauwkeurigheid van DNA replicatie?
- Base selectie: DNA schade kan bijvoorbeeld ontstaan op het moment van replicatie zoals bij de Translesie synthese (Translesie helpt op lesie te overbruggen, maar controleert het niet nauwkeurig dus kan juist voor inbouwen van mutatie zorgen)
- Proofreading: Tijdens het lezen kunnen replicatiefouten blijven zitten omdat de fout niet door een DNA polymerase wordt herkend
- Mismatch reparatie
Wat is base selectie?
Base worden op de juiste manier ingebouwd
De DNA polymerase zorgt voor de incorporatie van deoxyribonucleotide trifosfaten
Waardoor wordt de vorm van het katalytisch centrum, waar base worden ingebouwd, mede door bepaald?
Door de identiteit van de base in de template streng
Wat gebeurd er als een amino tautomeer C verandert naar iminotautomeer C?
Normaal paart aminotautomeer C met G
Het aminotautomeer C verandert soms in iminotautomeer C welke met A wilt paren (Kan spontaan gebeuren)
De DNA polymerase maakt geen onderscheid tussen de verschillende tautomeren en de iminotautomeer wordt ingebouwd
Het is echter instabiel en verandert snel weer terug naar de normale vorm. Hierdoor ontstaat een mismatch
Wat gebeurd er bij proofreading?
Checkt of de juiste nucleotiden zijn ingebouwd
Bij een mismatch met het iminotautomeer kan de DNA polymerase niet verder, omdat de base niet meer past. Het heeft dan een exonuclease activiteit wat de verkeerde base uit de streng knipt -> Proofreading
De DNA polymerase kan weer verder gaan
Werkt met 99,9% efficiency
Wat is Mismatch Reparatie (MMR)?
MMR vindt plaats als de DNA polymerase al weg is
MSH, MLH1, MSH6 en PMS2 vinden de mismatch en creëren het enzym EXO1
EXO1 eet de foute nucleotide en aantal nucleotiden eromheen op. Er ontstaat een gat wat wordt opgevuld door DNA polymerase met de juiste base paring
Wat is het Lynch Syndroom?
Een syndroom wat kan ontstaan bij een defect MMR
Mismatch reparatiedefect
Hoe kan een MMR defect worden aangetoond?
- Microsatellite Instability Assay (MSI). Met een PCR wordt de microsatelliet lengte geanalyseerd (En de instabiliteit geanalyseerd, bij een tumor is de lengte van het DNA langer dan die van het normaalweefsel)
- Immunohistochemische kleuring (Gebruik maken van antilichamen of eiwitten van de MMR aanwezig zijn of niet)
Waartoe leidt een defect van MMR?
Leidt tot een Replication Error Fenotype (RER fenotype)
Als de DNA strengen even uit elkaar gaan kan er bij het terugvouwen fouten ontstaan. Er kunnen extra sequenties of minder sequenties ontstaan. MMR defect leidt tot microsatelliet instabiliteit (MSI)
Variatie in microsatelliet lengte wordt niet gerepareerd door MMR waardoor erfelijke vorm van kanker kan ontstaan
Wat zijn de oorzaken van coloncarcinoom?
- 75% sporadisch
- 18% familiair belast
- 5% Lynch syndroom
- 1% IBS (Inflammatory Bowel Disease)
- 1% FAP (Familiaire Adenomateuze Polyposis)
Wanneer wordt er gedacht aan een erfelijke belasting bij colorectaal carcinoom?
1) CRC (Coloncarcinoom) <50 jaar
2) Tweemaal CRC of CRC in combinatie met andere Lynch Syndroom geassocieerde tumor (synchroon/metachroon) bij één patiënt
3) CRC met MSI <60 jaar
4) CRC bij een patiënt met 1 of meer eerste/tweedegraads familieleden met Lynch Syndroom geassocieerde tumor (Van wie minstens 1 <50 jaar)
5) CRC bij een patiënt met 2 of meer eerste/tweedegraads familieleden met een Lynch Syndroom geassocieerde tumor
Wat zijn Lynch Syndroom geassocieerde tumoren (10)?
- Baarmoeder (Endometrium)
- Eierstok
- Hogere urinewegen
- Colorectaal
- Maag
- Alvleesklier
- Galwegen
- Dunne darm
- Talgklieren
- Hersenen
Wat zijn verwijscriteria zonder aangetoond CRC bij een patiënt?
- Eerstegraads familielid CRC <50 jaar (Indien dit aangedane familielid zich zelf niet wil of kan laten verwijzen)
- 3 of meer (eerste- of tweedegraads) familieleden CRC (Of met een Lynch Syndroom geassocieerde maligniteit) <70 jaar
- Kiembaanmutatie in 1 van de mismatch repair genen in de familie
Wat doet de klinische geneticus?
1) Stamboom in beeld brengen
2) Bepalen of en bij wie in de familie moleculair onderzoek gestart moet worden
- Aangedane persoon
- Beschikbaar tumorweefsel -> DNA-repair schade)
3) Voor- en nadelen moleculair onderzoek bespreken
4) Moleculair onderzoek -> Kiembaanmutatie (Tumor)
5) Adviezen
Wat is de erfelijkheid/risico’s van Lynch Syndroom?
Life time risico CRC tot 70%:
- Vaak <50 jaar
- Tumoren meestal rechtszijdig gelokaliseerd (Geven meestal pas later symptomen)
- In 25% gevallen meer dan 1 tumor bij diagnose -> Vaak slecht gedifferentieerd, veel mucus, zegelring-cellen, tumor-infiltrerende lymfocyten, MSI, neoantigenen in de tumor
Lifetime risico endometriumcarcinoom tot 55%
Andere geassocieerde tumoren 1-15%
Wat is de CRC surveillance bij Lynch?
Bij Lynch Syndroom (Geen maligniteit) wordt aanbevolen vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 jaar colonoscopie te verrichten
Wat is de gynaecologische surveillance bij Lynch met betrekking tot endometrium carcinoom?
Vrouwen in de leeftijd 40-60 jaar jaarlijkse surveillance in de vorm van transvaginale echoscopie met afname van endometrium sample voor histologisch onderzoek in de vorm van microcurettage
Wat is de gynaecologische surveillance bij Lynch met betrekking tot ovariumcarcinoom?
Vrouwen in de leeftijd 40-60 jaar bij de jaarlijkse surveillance voor endometriumcarcinoom, ovaria ook beoordeeld
Ovariele surveillance alleen wordt niet aanbevolen wegens gebrek aan effectiviteit
Wat is het beleid bij een Lynch geassocieerde CRC?
Totale colectomie met een Ileorectale Anastomose (IRA) vanwege het verhoogde risico op een metachroon coloncarcinoom tot 22-32%
Bij patiënten >60 jaar met Lynch geassocieerde colorectaal carcinoom is een partiële colectomie de voorkeursbehandeling aangezien de overlevingswinst van een totale colectomie waarschijnlijk zeer gering is
De therapeutische behandeling is op hogere leeftijd veel meer bepalend voor de prognose dan de profylactische ingreep
Wat is de preventieve overweging bij Lynch?
Preventieve chirurgie voor endometrium en ovariumcarcinoom kan een optie zijn
Er zijn geen gegevens over chemo/immuno preventie bij (high-risk) patiënten met Lynch
Wat wordt er gedaan als iemand >10% lifetime risk heeft op een CRC?
(Preventieve) colonoscopie 1x per 5 jaar vanaf 50 jarige leeftijd
Hoe wordt een gemetastaseerd CRC behandeld?
Met anti PD-1 remmers
Ze reageren erg goed op immunotherapie
Wat is MSI en wanneer worden ze gemaakt?
- Microsatellieten bestaan uit korte repeterende sequencties, meestal di-, tri- of tetranucleotide repeats (of mono)
- Defecte mismatchreparatie leidt tot microsatellite instabiliteit
- MSI gemaakt wanneer de kleuring aangeeft dat er wel een eiwit is, maar is niet helemaal te vertrouwen en wordt ook aan gedacht dat het door een fout gevouwde eiwit kan komen vanwege een mutatie. Met de kleuring komt dat niet naar voren, maar alleen met een MSI
Wat is de overige surveillance bij Lynch Syndroom?
- Frequentie is laag
- Sensitiviteit en specificiteit testmethodiek(en) is niet makkelijk
- Geen bewezen effect op klinische uitkomst
