2.4 DNA Schade Reparatie en Anti-Kanker Therapie Flashcards
Wat is BEP?
- Bleomycine (Dubbelstrengs DNA breuken)
- Etoposide (Dubbelstrengs DNA breuken)
- Cisplatine (Interstrand crosslinks)
Methode om kanker te behandelen
Wat doet Bleomycine?
Zorgt voor DNA dubbelstrengsbreuken
Wat doet Topoisomerase?
Topoisomerase 1 maakt enkelstrengsbreuken, haalt de andere streng door de breuk heen en ligeert daarna de uiteinden
Topoisomerase 2 maakt dsDNA-breuken en haalt er een andere dsDNA doorheen waarna de breuk wordt hersteld
Het begeleidt het uit elkaar gaan van de ketens tijdens replicatie
Wat doet Etoposide?
Het remt topoisomerase II
En zorgt zo voor dsDNA breuken (met aan uiteinden covalent gebonden eiwit)
Het is hierdoor een effectief medicijn tegen kanker
Wat doet Cisplatine?
Zorgt voor interstrand crosslinks
Wat is de therapie bij tumoren in BRCA mutatie dragers (Defect HR)?
BER en Enkelstrengsbreuken
dsDNA breuken in de context van DNA replicatie
Wat is synthetische letaliteit?
Bij de behandeling tegen kanker ontstaat er DNA schade
Als er 2 reparatie manieren zijn en manier 2 werkt niet bij tumorcellen, zal wanneer manier 1 wordt geremd, de tumorcellen doodgaan
Wanneer wordt er Base Excisie Reparatie gedaan?
Is van belang voor herstel oxidatieve DNA schade of enkelstrengs DNA breuken
Wat gebeurd er bij BER?
Een AP endonuclease enzym maakt een breuk in de strengen om ervoor te zorgen dat de kapotte nucleotide eruit wordt geknipt en een abasische site wordt gegenereerd
Wat doet PARP1?
PARP1 bindt aan de enkelstrengs DNA breuken en modificeert eiwitten door poly ADP ribose staart toe te voegen. Het maakt de reparatie van enkelstrengs breuken (BER) efficiënter
Wat gebeurd er als PARP1 niet goed werkt?
De enkelstrengsbreuken worden langzamer gerepareerd. Dit is een probleem, omdat een enkelstrengsbreuk tijdens de replicatie een eenzijdige dubbelstrengsbreuk wordt
Bij dsDNA breuken zijn NHEJ en HR mogelijke reparatiemechanismen. Er is nu echter, maar 1 DNA uiteinde waardoor NHEJ niet toegepast kan worden
Geen herstel door niet-homologe DNA eind verbinding (NHEJ)
Homologe recombinatie essentieel voor herstel DNA replicatie-geassocieerde éénzijdige dubbelstrengs breuk
Hoe gaat HR?
Eerst is er sprake van ligatie
Door HR komen er RAD51 filamenten op het DNA en zorgen dat de streng kan zoeken naar zijn complementaire streng
De replicatievork is dan hersteld
Wat is BRCA geassocieerde borstkanker?
Erfelijke vorm van borstkanker: 5-10% van de gevallen
Dragers met BRCA1/2 mutaties (Heterozygoot) hebben verhoogde kans op ontwikkelen kanker (Borst-, ovarium- en prostaat)
Inactivatie van het gezonde allel in tumorcellen voornamelijk door LOH
Fenotype van BRCA1/2 mutatie dragers erft autosomaal dominant over
Hoe gaat de synthetische letaliteit bij BRCA deficiëntie?
Endogene bronnen kunnen zorgen voor enkelstrengs DNA breuken welke worden hersteld door BER. Voor BER is PARP nodig
Als een PARP remmer wordt gegeven kan de breuk niet hersteld worden. De efficiëntie ss breuk herstel omlaag. Er is dan een ophoping van enkelzijdige dubbelstrengsbreuken. In een BRCA proflicentie cel (Normale cel) is HR werkzaam en worden de breuken hersteld
In een BRCA deficiënte cel is HR verstoord en kan de breuk niet hersteld worden. De cel gaat dood -> Synthetische letaliteit
PARP remmers kunnen er dus voor zorgen dat het beschadigde DNA (Wat kwaadaardig kan worden) niet wordt gerepareerd en de groei van BRCA deficiënte tumoren wordt geremd
Welke 3 stappen worden doorlopen voordat medicijnen in de kliniek komen?
- Experimenten met cellijnen
- Dier experimenten
- Klinische studies
Welke effect heeft hyperthermie?
Vergroot de effectiviteit radiotherapie
Wat is hyperthermie?
Lokaal verwarmen van tumoren
60-90 minuten 41-43 °C
Real-time thermometrie met behulp van MRI scanners
Wat is het effect van hyperthermie op RAD51?
Hyperthermie resulteert in de afbraak van BRCA. RAD51 zal nu niet meer ophopen zoals bij radiotherapie
Hyperthermie zorgt als het ware voor een BRCA mutatie waardoor de PARP1 remmer nu ook effectief is. Combi hyperthermie en PARP remmer remt de tumorgroei
Hyperthermie zorgt dat HR niet werkt
Bij welke blootstellingen komt BER in actie?
Ioniserende straling, zuurstofradicalen, alkylerende stoffen en spontane reacties
Er ontstaan dan Uracil, a-basische sites, 8-oxoguanine, ssDNA breuken
Bij welke blootstellingen komen HR en NHEJ in actie?
Ioniserende straling, antikanker medicatie (cisPT, MMC, 5-FU)
Er ontstaan dan interstreng, cross-links en dsDNA breuken
Bij welke blootstellingen komt het mismatch repair systeem tot actie?
Replicatiefouten:
- A-G mismatch
- T-C mismatch
- Inserties, deleties
Wat houdt therapie op maat in?
Tumoren in BRCA mutatie dragers (Defect HR:
- Base Excise reparatie en enkelstrengsbreuken
- DNA dubbelstrengsbreuken in de context van DNA replicatie
Hyperthermie als anti-tumor therapie
