3.5 De Circadiane Klok en Het Ontstaan en Behandelen van Kanker

Question 1

Wat is de omlooptijd van de circadiaanse klok?

Answer 1

25 uur
Wordt dagelijks gelijk gezet door licht wat wordt waargenomen door fotoreceptoren in het oog

Question 2

Waar zit de centrale klok?

Answer 2

In de neuronen van de suprachiasmatische nucleus (SCN). Dit is gesynchroniseerd met het dag-nacht ritme door licht

Question 3

Wat zijn cry genen?

Answer 3

Cry genen zijn essentiële klokgenen

Cryptochroom 1 en 2 zijn genen die betrokken zijn bij het creëren van de interne klok

Uitschakelen Cry1: Klok gaat sneller tikken
Uitschakelen Cry2: Klok gaat langzamer tikken
Cry1 en Cry2 kruisen: Nakomelingen met een ontspoorde klok

Question 4

Hoe gaat de negatieve loop (Core loop)?

Answer 4

Cry eiwitten gaan terug naar de kern en zorgen voor cyclische remming van transcriptiefactoren Clock/BMAL1 door CRY/PER

Question 5

Hoe gaat de positieve loop (Stabiliserende loop)?

Answer 5

Cyclische activatie BMAL1 door REV-ERBa

Question 6

Waarvan hangt de stabiliteit van de PER en CRY eiwitten van af?

Answer 6

Post-translationele modificatie (Fosforylering, ubiquilering, acetylering) bepalen de stabiliteit van PER en CRY

De timing van de klok wordt hiermee beïnvloedt

Question 7

Wat is een chronotype?

Answer 7

Geeft aan of iemand een ochtend type of avond type is

Ochtendmens heeft een snellere klok, avondmens heeft een langzamere klok

Question 8

Wat doen klokgestuurde output genen (CCGs)?

Answer 8

CCGs koppelen moleculaire klok aan:
- Gedrag
- Fysiologie
- Metabolisme

Question 9

Waar zitten de perifere klokken?

Answer 9

In overige (Zenuw)weefsels en cellen ongevoelig voor lichtprikkels wordt gelijk gezet door SCN (Via humorale factoren en neurale stimuli)

Heeft dezelfde set klokgenen als SCN

Question 10

Wat is het invloed van de klok op de genen?

Answer 10

Iedere cel in het lichaam heeft een klok

Per orgaan staat 20% van alle actieve genen onder controle van circadiane controle

Piek activiteit op verschillende momenten van de dag

Question 11

Wat is het nut van de circadiane klok?

Answer 11

Stelt onze lichaamsfuncties in staat te anticiperen op de specifieke behoefte op bepaalde momenten van de dag

Geeft tijdstructuur aan onze cellen en organen
Is evolutionair geconserveerd

Question 12

Wat zijn de korte termijn effecten van de circadiane verstoring?

Answer 12

Bijvoorbeeld bij een jetlag of een ploegendienst leidt tot circadiane desynchronie: Verschil in lichaamstijd en geografische tijd:
- Slaaptekort
- Vermoeidheid
- Verminderde alertheid
- Verminderd prestatievermogen

Question 13

Wat zijn lange termijn effecten van circadiane verstoring?

Answer 13

• Cardiovasculaire ziekten
• Metabole aandoeningen
• Kanker

Question 14

Wat is het belang van de circadiane klok op het slikken van medicatie?

Answer 14

Organen welk het medicijn passeert hebben allemaal hun eigen klok. Dit heeft invloed op de werking:
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Eliminatie

Bijvoorbeeld als er tamoxifen in de avond wordt ingenomen, blijft de concentratie in het bloed stabieler dan als het in de ochtend wordt genomen

Question 15

Wat is chronotoxiciteit, wat is een voorbeeld hiervan?

Answer 15

Toxisch effect van een geneesmiddel is afhankelijk van het tijdstip van de blootstelling

Bijvoorbeeld als er cyclofosamide wordt ingenomen wordt dit door de lever actief gemaakt waar het kan leiden tot DNA schade en uiteindelijk tot celdood

Als het overdag wordt ingenomen reageert de lever met 2000 actieve genen op de cyclofosfamide, in de nacht is dit veel minder. Overdag wordt het getolereerd, terwijl het in de nacht tot de dood kan leiden

Question 16

Hoe is het verband tussen de celcyclus en de circadiane klok?

Answer 16

Cellen vermenigvuldigen DNA en delen op een vast moment van de dag

De circadiane klok en celcyclus zijn gekoppeld aan fasen. De koppeling is bidirectioneel (Resetting klok door cyclus)

Question 17

Hoe werkt chronotherapie op de normale cellen en op tumorcellen?

Answer 17

Het werkt op delende cellen. Het maakt ook de gezonde cellen kapot wat voor bijwerkingen zorgt

Van gezonde cellen is het duidelijk in welke fase zij zitten (Klok loopt synchroon met de celcyclus). De deling van tumorcellen loopt asynchroon met de celcyclus. Ze kunnen op ieder moment van de dag delen

Question 18

Hoe laat is de S-fase en G1-fase bij normale cellen?

Answer 18

S-fase: om 16:00
G1-fase: op 04:00

Question 19

Wanneer werkt chronotherapeutica het meest efficiënt?

Answer 19

Op het moment dat zij het best door het lichaam worden getolereerd

Eerst moet er gekeken worden wat het chronotype is van de patiënt (Hoe de interne klok in elkaar zit). Chemo afgesteld op de klok, zodat zo min mogelijk gezonde cellen worden beschadigd. Het moet dus niet worden gegeven als de gezonde cellen in de S-fase zitten

Question 20

Wat is de checklist voor potentieel chronotherapeutische geneesmiddelen?

Answer 20

Vertonen de symptomen van een ziekte significante circadiane variatie (Astma, MI)?

Is de farmacokinetiek van het geneesmiddel afhankelijk van het tijdstip van toediening (Tamoxifen)?

Vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid voor het geneesmiddel (Cyclofosfamide)?

Question 21

Waarmee is chronofitness geassocieerd en wat is het?

Answer 21

Chronofitness: Robuustheid circadiane ritmiek (Vast slaap, waak ritme)

Is geassocieerd met een hogere kans op overleving