4.3 WNT/Beta-Catenine Signalering en Darmkanker Flashcards
Welke cellen zitten in de niche (darm)?
- Stamcellen
- Paneth cellen
Wat doen paneth cellen?
- Ze secreteren lysozymen -> Antibacteriële functie
- Ze secreteren het component WNT wat ervoor zorgt dat stamcellen, stamcellen blijven
Hoe gaat het WNT pathway als er niets gebeurd?
WNT pathway inactief -> Geen cel proliferatie
APC is actief en breekt het B-catenine af. Er is dan geen proliferatie
Waar zit B-catenine?
- Cytoplasma
- Membraan
- Kern
Waarbij is B-catenine betrokken?
- Cel-cel adhesie
- Transcriptie regulatie
Waarbij is E-cadherine betrokken?
Epitheliale cel-cel adhesie
Waar zit E-cadherine?
- Cytoplasma
- Transmembraan
- Extracellulair
Hoe gaat het WNT pathway als WNT bindt aan de WNT receptor?
B-catenine wordt nu niet meer afgebroken. Er is activatie van transcriptie en proliferatie
B-catenine bouwt op in het cytoplasma als APC weg gaat door WNT.
B-catenine gaat dan naar TcF waardoor de transcriptie wordt aangezet en er proliferatie plaatsvindt
Wat gebeurd er als er meer WNT is?
Hoe meer WNT er is, hoe meer stamcellen er zijn
Wat is de belangrijkste functie van de WNT pathway?
Het faciliteren van asymmetrische deling van de stamcel als dat nodig is
Waarom werkt het WNT signaal alleen over korte afstanden?
Omdat WNT eiwitten een lipide groep hebben en binden daarmee aan de celmembraan
Wat zijn de darmkanker aantallen, sterfgevallen en nieuwe gevallen in Nederland?
5000 sterfgevallen p.a.
15.000 nieuwe gevallen p.a.
Wat zijn erfelijke vormen van darmkanker?
Lynch syndroom:
- Mutaties in MMR genen
- Mutaties in MLH1, MSH2, MSH6
- Mutaties in PMS2
Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP):
- Mutaties in APC-gen
Wat is Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP)?
- Autosomaal dominante predispositie voor de ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
- Patiënten hebben ook een verhoogd risico op andere tumoren
- Ontstaat vaak op jonge leeftijd (20-30 jaar)
- Veroorzaakt door mutaties in APC gen
- Klinische variabiliteit in leeftijd waarop symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en andere tumoren
Wat is APC?
Het gen voor darmkanker
Wat gebeurd er met het WNT pathway als er geen APC is (Bijvoorbeeld bij een mutatie, Familiaire Adenomateuze Polyposis)?
WNT pathway wordt dan geactiveerd: B-catenine wordt niet afgebroken en gaat naar de kern -> Proliferatie
Het WNT pathway in darmkanker is constitutief geactiveerd. Wat gebeurd er bij 85% van de darmtumoren?
APC tumorsuppressor gen wordt geïnactiveerd, hierdoor werkt het destructiecomplex niet meer.
B-catenine concentratie stijgt. B-catenine gaat naar de kern en vorm hier een complex met TCF. B-catenine en TCF activeren de transcriptie
Het WNT pathway in darmkanker is constitutief geactiveerd. Wat gebeurd er bij 15% van de darmtumoren?
Er treedt een oncogen mutatie op in het B-catenine gen. B-catenine kan niet meer worden afgebroken door het destructiecomplex
B-catenine concentratie stijgt. B-catenine gaat naar de kern en vormt hier een complex met TCF. B-catenine en TCF activeren de transcriptie
Wat zijn de B-catenine-TCF target genen (WNT target genen) en wat is hun functie?
- Cycline D en CDK4: Activering celcyclus
- MYC: Hoge expressie leidt tot korte duur van de G0 fase van de celcyclus. Het activeert expressie van CDKs en inactiveert CDK inhibators
- LGR5: Controleert stamcel karakter van de cel
Hoe lang duurt de ontwikkeling van darmkanker?
Gemiddeld 17 jaar
Wat is het doel van de bevolkingsonderzoek van darmkanker?
55-75 jaar: 1x per 2 jaar onderzoek ontlasting (Fecal Occult Blood test)
Doel: 2400 minder sterfgevallen per jaar
Hoe gaat het WNT pathway als therapie target?
Remming cyclo-oxygenase-2 (COX2)
COX2:
- Productie door tumorcellen inflammatie
- Induceert prostaglandine E2 (PGE2) productie
- Activeert WNT signalering
Waarom wordt COX2 geremd?
Om darmkanker te voorkomen en te remmen
Hoe wordt COX2 geremd?
Met NSAIDs en COXIB
Bijvoorbeeld aspirine
