4.5 Ontregeling van Apoptose in Kankercellen Flashcards
Wat gebeurd er bij cellulaire stress/DNA schade?
De cellen gaan in apoptose of in senescence
Wat is apoptose?
Celdood en cel proliferatie zijn in balans gedurende het leven van een multicellulair organisme
Cel proliferatie, cel differentiatie en celdood horen bij de normale ontwikkeling van zoogdieren
De meeste celdood gebeurt door een normaal proces van geprogrammeerde celdood -> Apoptose
Apoptose is streng gereguleerd
Waarvoor is apoptose belangrijk?
Voor de normale ontwikkeling van zoogdieren
In een volwassen mensenlichaam gaan 50 miljard cellen per dag dood door apoptose (0,05%)
Wanneer treedt necrose op en wat is het gevolg van necrose?
Treedt op na externe beschadigingen
Veroorzaakt ontstekingsreactie en weefselschade
Wanneer treedt apoptose op?
Treedt op als gevolg van:
- Fysiologische signalen
- Actief proces
- Een ‘schone’ dood, geen immuunrespons
Wat is de morfologie van apoptose?
1) Normale cel
2) Cel krimpt
3) Verlies cel-cel contact
4) Chromatinecondensatie
5) Nucleus en organellen krimpen
6) Apoptotische bodies
7) Fagocytose
Geen immuunrespons!
Wat is het verschil tussen apoptose en necrose?
Necrose veroorzaakt ontstekingsreactie en apoptose niet
Wat is het verschil en overeenkomsten van effecten op de cel bij apoptose en necrose?
Apoptose:
- Geen zwelling van de cel
- Afbraak DNA
- Fagocytose van de dode cel
- Geen barsting van de cel
Necrose:
- Zwelling van de cel
- Afbraak DNA
- Geen fagocytose van de dode cel
- Barsten van de cel
Wat zijn fysiologische en pathologische processen waarin apoptose een rol speelt?
- Embryogenese
- Afstoten epitheelcellen
- Verwijderen auto-reactieve T-cellen
- Celdood in tumoren
- Celdood na DNA schade of cellulair ‘stress’
Wat is het mechanisme van apoptose?
Signaal:
- Intrinsiek (Bijvoorbeeld cellulaire stress, DNA schade)
- Extrinsiek (TNF, FASL)
Controle en integratie:
- Via mitochondriële permeabiliteit (Bcl-2 familie) bij intrinsieke signalen
- Via receptor (Bij TNF en FASL) bij extrinsieke signalen
Uitvoering:
- Capsases (Afbraak cellulaire eiwitten)
- DNAse activering (DNA afbraak)
Welke apoptose pathways zijn er?
- Intrinsiek (Cytochrome C) pathway
- Extrinsiek (FAS/FASL) pathway
Apoptose pathways leiden tot activatie van caspases (Proteases)
Hoe gaat de intrinsieke pathway: De Bcl-2/BAX familie?
1) Bcl-2 remt apoptose
2) BAX induceert apoptose
3) De relatieve concentraties van Bcl-2 en BAX bepalen of een cel doodgaat
4) Bcl-2 en BAX doen hun werk aan de mitochondriële membraan
5) Door het vormen van poriën in de mitochondriële buitenmembraan wordt cytochroom C vrijgemaakt -> Initiatie van de caspase cascade -> Apoptose
Wat gebeurd er met de apoptose in kankercellen?
Apoptose wordt vaak geremd in kankercellen
Veranderingen in componenten van het apoptose proces worden in veel tumoren gevonden
Deze veranderingen leiden tot een toename van het aantal tumorcellen
Door wat wordt cel senescence veroorzaakt?
Cellulaire stress:
- Tekort aan groeifactoren
- DNA schade door ioniserende straling of chemotherapie
- Telomeer erosie
- Oncogene stimuli
Wat is er aan de hand met senescente cellen?
- Onomkeerbaar in de G0 fase van de celcyclus
- Veranderen van celmorfologie (Platter, groter)
- Expresseren van celcyclus remmende eiwitten (p53, p21, p16 etc.)
- Produceren SASP factoren: Uitgescheiden eiwitten zoals cytokinen, groeifactoren, enzymen etc.
- SASP factoren veroorzaken ontstekingen
Wat zijn positieve effecten van senescence?
- Weefsel homeostase
- Tumor suppressie
- Paracriene senescence
Hoe worden senescente cellen verwijderd?
Door SASP herkenning
Ze worden verwijderd door het immuunsysteem
Wat zijn de negatieve effecten van senescence?
Ouder worden van de cellen -> Kanker
Inflammatie
Waarbij speelt senescence een rol?
- Embryogenese
- Beperken weefselschade
- Beschermen tegen ontstaan kanker
Maar ook:
- Weefselveroudering
- Tumorprogressie
Wat is TP53?
P53 is het meest gemuteerde tumorsuppressor gen
- Speelt een rol in apoptose en senescence
- Werkt als transcriptiefactor
- DNA schade activeert p53
- Moleculaire circuits en kanker
Hoe wordt p53 geactiveerd?
DNA schade met als mogelijk gevolg apoptose of senescence
Als er DNA schade optreedt stijgt p53 waardoor de celcyclus gestopt wordt. DNA schade kan hersteld worden of cel kan in apoptose gaan
TP53 gen is gemuteerd in meer dan 70% van alle tumoren bij de mens. Wat zijn een aantal tumoren waarbij het gemuteerd is?
- Mamma
- Long
- Huid
- Colon
- Blaas
Hoe werkt p53 als TF?
Het is een tetrameer: 4 p53 genen vormen een complex waarna ze binden op een target gen
Als er een TATA box in de buurt is (Dit is waar de transcriptie begint), kan p53 het transcriptiecomplex activeren -> Transcriptie
Welke genen worden door p53 gereguleerd?
- p21: Remt celcyclus bij activatie
- BAX: Zorgt dat de cel in apoptose gaat
- MDM2: Breekt p53 af als feedback regulator
