4.1 Principes van Signaaltransductie Flashcards
Hoe activeren groeifactoren receptoren op de cel?
Door dimerisering: Er worden 2 receptoren naar elkaar toegetrokken
De receptor vangt nu het signaal op van de groeifactor en dit signaalpad gaat naar de kern. Hier worden transcriptiefactoren geactiveerd -> Nieuw eiwit -> Celdeling -> Ontwikkeling tot bloedcel
Welke soort enzymgebonden receptoren zijn er?
- Tyrosine Kinase Receptor (TKR)
- NON-RTK
Wat is een Tyrosine Kinase Receptor?
Deze receptoren hebben een extra-, intra- en transcellulair domein. De enzymactiviteit zit in de receptor zelf
Wat is NON-RTK?
Receptor zelf heeft geen kinase activiteit
Er zit een enzymactiviteit gekoppeld aan het intracellulaire domein (JAK tyrosine kinase)
Wat doen Protein Kinases Receptoren?
Alle receptoren kunnen Tyrosine, Serine en Threonine fosforyleren
Wat zijn de kenmerken en de werking van de receptoren voor bloedcel groeifactoren?
Ze hebben geen intrinsieke kinase activiteit, maar activeren JAK tyrosine kinases
JAKs fosforyleren tyrosines in receptor ketens en in signaaleiwitten. Dit activeert de functie van de signaaleiwitten -> Verschillende cellulaire responsen
Wanneer vindt de activatie van JAK plaats?
Na receptor-dimeer vorming en conformatie verandering
Waarbij zijn afwijkingen in receptoreiwitten en JAKs en cytoplasmatische Tyrosine kinases betrokken?
Bij verschillende bloedziekten en vormen een doelwit voor gerichte therapie
Hoe gaat signaaltransductie door G-CSF receptor?
G-CSF bindt met de receptoren en er wordt een homodimeer gevormd. JAK wordt actief door ‘cross’ activering. De JAKS van de dimeren activeren elkaar
Door de activatie van JAK is er binding en activering van signaal eiwitten. Signaalmoleculen binden aan de gefosforyleerde tyrosine in receptoreiwit met hun SH2 domein
Hoe gaat de binding van signaalmoleculen in detail aan gefosforyleerde tyrosine in receptoreiwit?
SH2 past precies op P-Y en 3 opvolgende aminozuren in de receptor. Verschillende SH2 domeinen herkennen verschillende P-Y-A1A2A3 codes -> Specificiteit
Hoe wordt inactivering van receptorfunctie gedaan door phosphatasen?
Het gefosforyleerde tyrosine in de geactiveerde receptor vormt een interactie met de SH2-groep. Dit vormt een bindingsplaats voor phosphatasen, SHP-1
SHP-1 kan aan SH2 binden met Tyrosine. De fosfatase activiteit zorgt voor deactivatie van JAK kinases
Wat voor eiwit is het RAS eiwit?
Een proto oncogen
RAS mutaties zijn één van de meest voorkomende mutaties in alle soorten tumoren
Hoe gaat activatie van RAS eiwit?
Geactiveerde JAK kinase vormt een bindingsplaats voor signaaleiwitten, in dit geval GRB2
GRB2 rekruteert (Oproepen) Sos/GEF en dit zorgt dat RAS-eiwit wordt geactiveerd
SH3 domein is een schakelstuk tussen SH2 domein en RAS. Via SH3 komen enzymactiviteiten bij RAS aan
Bij RAS wordt GDP omgezet tot GTP. Het is nu dus actief
Waarvoor is signaal RAS belangrijk?
Voor celdeling en overleving van cellen
Wat doen GEF en GAP?
GEF zorgt dat GDP in RAS wordt vervangen door GTP waardoor het actief is
GAP zorgt voor hydrolyse waardoor GTP weer wordt vervangen door GDP. RAS is nu inactief
Wat is het verschil tussen een normaal en gemuteerd oncogeen RAS?
Normaal kan GAP de omzetting van GTP naar GDP (Hydrolyse) activeren waardoor RAS inactief wordt. Dit zorgt ervoor dat RAS snel zijn werking kan doen
Bij een gemuteerd oncogeen RAS kan GAP niet binden en staat het dus eigenlijk altijd aan. Het leidt tot de MAPK-cascade wat een rol speelt in de controle van de transcriptie en celcyclus
Welke hematologische maligniteiten worden veroorzaakt door storingen in receptor functie/tyrosine kinase activiteit?
Acute Lymfoblasten Leukemie (ALL):
- IL-7 receptor
- JAK2
Acute Myeloïde Leukemie (AML):
- FLT 3 receptor
Chronische Myeloïde Leukemie (CML):
- BCR-ABL
Chronische Neutrofielen Leukemie (CNL):
- G-CSF receptor
Wat veroorzaakt spontane activering van het FTL3 receptor eiwit en wat is het gevolg?
Veroorzaakt door ITD en JM domein
Gevolg: Spontane celdeling van AML cellen
Wat doen de CSF3R mutaties in Chronische Neutrofielen Leukemie (CNL)?
59% van deze patiënten heeft zo’n mutatie
Zorgt voor:
- Spontane dimeervorming
- JAKs actief zonder G-CSF binding
- G-CSF onafhankelijke proliferatie
Wat zijn Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN)?
- Polycytemia Vera (PV)
- Essentiële Thrombocytose (ET)
- Primaire Myelofibrose (PMF)
Wat doet de JAK2-V617F mutatie?
JAK2-V617F mutatie zit in het JH2 pseudokinase domein van het JAK2 eiwit
Mutatie heft de remmende werking van het JH2 domein op de kinaseactiviteit van het JH2 domein op de kinaseactiviteit van het JH1 domein op
Wat doet de JAK2 mutatie in Myeloproliferatieve Aandoeningen (MPN) met TPO en EPO?
JAK2 mutatie in MPN:
- Spontane activering van EPO en TPO receptor
- Signaalfunctie onafhankelijk van de groeifactor (EPO of TPO)
Spontane signaaltransductie:
- EPO/TPO onafhankelijk, maar niet onafhankelijk van de EPO/TPO receptor
Wat gebeurd er bij Polycythemia Vera (PV)?
Overproductie van rode bloedcellen
Bij >90% zijn dit JAK2 mutaties, geen MPL of CALR mutaties
Waar worden JAK2-V617F mutaties waargenomen?
In verschillende vormen van MPD:
- PV
- PMF
- ET
