2.8.2 - Syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique

Question 1

Introduction

Décrire les caractéristiques des syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique?
- Lymphocytose
- Éléments immatures

Answer 1

• Lymphocytose anormale (> 5 x10⁹/L)
• Morphologie mature (c’est-à-dire non blastique)

Ce qui permet de les distinguer d’emblée de l’aspect morphologique habituel des leucémies aiguës.

Question 2

Introduction

Vrai ou Faux
Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique sont souvent associés à la présence d’adénopathies et/ou d’une splénomégalie.

Answer 2

Vrai

Question 3

Introduction

Avant l’avènement des techniques permettant d’identifier les antigènes de la surface lymphocytaire (immunofluorescence, cytométrie de flux), tous les syndromes lymphoprolifératifs chroniques à expression leucémique étaient regroupés sous quel autre terme?

Answer 3

Leucémie lymphoïde chronique

• Dont on admettait l’existence d’une certaine variabilité morphologique sans toutefois en connaître l’origine
• On distingue maintenant pas moins d’une dizaine de variantes de ce syndrome lymphoprolifératif chronique leucémique.

Question 4

La _____ est la leucémie la plus fréquemment rencontrée dans la population en général.

Answer 4

Leucémie lymphoïde chronique-B

(LLC-B)

Question 5

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-B

Vrai ou Faux
La LLC-B ne s’observe que chez l’adulte.

Answer 5

Vrai

• Généralement > 50 ans
• Incidence qui augmente avec l’âge

Question 6

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-B

Vrai ou Faux
La LLC-B est une maladie chronique & incurable, évoluant la plupart du temps sur plusieurs années.

Answer 6

Vrai

Question 7

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-B

La LLC origine d’un clone lymphocytaire B de quels 3 phénotypes?

Answer 7

• CD5+
• CD19+
• CD23+

Question 8

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-B

Dans la LLC-B, pourquoi le clone s’accumule-t-il de façon lente et inexorable d’abord dans la moelle osseuse, puis dans le sang pour envahir finalement la plupart des organes lymphoïdes périphériques?

Answer 8

Raisons encore inconnues

(Perte de la fonction physiologique d’apoptose?)

Le “?” est inscrit tel quel dans les notes de cours.

Question 9

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-B

Décrire les caractéristiques des cellules dans la LLC-B.
- Taille
- Noyau & chromatine
- Nucléole

Answer 9

• Petite taille
• Noyau à chromatine condensée en « carapace de tortue »
• Sans nucléole visible

ressemblant fort aux petits lymphocytes normaux du sang circulant

Question 10

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-B

L’origine monoclonale et le phénotype caractéristique des cellules de la LLC-B peuvent être facilement démontrés sur un échantillon sanguin quel test?

Answer 10

Analyse des marqueurs de la surface lymphocytaire

(cytométrie de flux)

Question 11

Leucémie lymphoïde chronique (LLC)-B

Les lymphocytes CD5+/CD19+/CD23+ constituent < _____% des lymphocytes chez les individus normaux.

Answer 11

< 1%

Question 12

LLC-B : Manifestations cliniques

On distingue habituellement combien de stades d’évolution tumorale de la LLC-B?

Answer 12

5

(Stades 0 à 4)

Correspondant au degré d’envahissement lymphocytaire (classification de Rai)

Question 13

LLC-B : Manifestations cliniques

Décrire le stade 0 de l’évolution tumorale de la LLC-B.

Answer 13

• Lymphocytose isolée de > 5 x10⁹/L
• Sans autre manifestation tumorale

• Il s’agit la plupart du temps d’une découverte fortuite effectuée à l’occasion d’une formule sanguine chez un patient âgé et sans symptôme relié à la maladie.
• La leucocytose totale, composée principalement de lymphocytes, peut être parfois très élevée (jusqu’à 100 x10^9/L).

Question 14

LLC-B : Manifestations cliniques

Décrire le stade 1 de l’évolution tumorale de la LLC-B.

Answer 14

Polyadénopathie s’ajoute à la lymphocytose

• Toutes les aires ganglionnaires superficielles (i.e. palpables) et profondes peuvent être atteintes.
• Les ganglions tuméfiés sont habituellement indolores, mobiles et de consistance normale.

Question 15

LLC-B : Manifestations cliniques

Décrire le stade 2 de l’évolution tumorale de la LLC-B.

Answer 15

Splénomégalie s’ajoute au tableau

(avec ou sans polyadénopathie)

• Habituellement palpable à l’examen clinique, mais parfois détectée uniquement par une échographie ou par une tomodensitométrie abdominale.
• La plupart des malades n’en éprouvent aucun symptôme particulier.

Question 16

LLC-B : Manifestations cliniques

Décrire le stade 3 de l’évolution tumorale de la LLC-B.

Answer 16

Présence d’une anémie normochrome normocytaire arégénérative de < 110g/L associée à la lymphocytose

(avec ou sans adénopathies ou splénomégalie)

L’anémie témoigne d’une insuffisance fonctionnelle due à l’envahissement massif de la moelle osseuse.

Question 17

LLC-B : Manifestations cliniques

Décrire le stade 4 de l’évolution tumorale de la LLC-B.

Answer 17

Thrombopénie < 100x10^9/L associée à la lymphocytose

(avec ou sans anémie, adénopathies ou splénomégalie)

Question 18

LLC-B : Symptômes systémiques

Une atteinte de l’état général en LLC-B peut se manifester par quel(s) symptôme(s) chez certains malades?

Answer 18

• Asthénie
• Amaigrissement
• Sudation nocturne chez certains malades

Question 19

LLC-B : Symptômes systémiques

Concernant l’atteinte de l’état général en LLC-B, décrivez le lien entre la survenue de ces symptômes et les stades de la maladie.

Stades 0 à 4

Answer 19

• Survient rarement aux stades 0 & 1
• Peut apparaître graduellement au fur et à mesure que l’envahissement progresse au-delà de ces premiers stades

Question 20

LLC-B : Infections répétées

L’accumulation lymphocytaire en LLC-B s’accompagne souvent d’un déficit immunitaire acquis caractérisé par quoi?

Answer 20

Hypogammaglobulinémie importante

• Ces malades présentent ainsi souvent des infections, la plupart du temps bactériennes (pneumonies, sinusites, etc.).
• Cette tendance aux infections répétées survient habituellement assez tard dans l’évolution de la maladie et elle en représente la principale cause de décès.

Question 21

LLC-B

Quelle complication est à l’origine de la majorité des décès des patients atteints d’une LLC-B?

Answer 21

Tendance aux infections répétées

Hypogammaglobulinémie importante (déficit immunitaire accompagnant l’accumulation lymphocytaire)

Question 22

LLC-B : Manifestations d’auto-immunité

Une proportion estimée à environ _____% des malades atteints de LLC-B peut développer au cours de sa maladie une anémie hémolytique auto-immune (Coombs direct positif) ou une thrombopénie auto-immune (PTI).

Answer 22

10%

Question 23

LLC-B : Diagnostic & bilan initial d’investigation

Quels sont les critères diagnostiques de la LLC-B?

Answer 23

• Lymphocytose circulante > 5x10⁹/L
• Aspect non-blastique
• Cytométrie de flux : Présence du phénotype lymphocytaire CD5+ / CD19+ / CD23+

Question 24

LLC-B : Diagnostic & bilan initial d’investigation

Quels sont les examens complémentaires habituellement recommandés pour la LLC-B?

Answer 24

• Immunofixation des protéines sériques
• Dosage des immunoglobulines
• β2-microglobuline ou LDH
• Échographie abdominale (si nécessaire) → Recherche d’adénopathies ou splénomégalie

S’il y a anémie au moment du diagnostic, il est important d’obtenir d’emblée une réticulocytose et un test de Coombs direct pour éliminer l’existence d’une hémolyse auto-immune.

Question 25

1. Votre patient atteint d'une **LLC-B** présente une **anémie** au moment du diagnostic. Quels tests supplémentaires devez-vous faire d'emblée concernant cette **anémie**? 2. **Pourquoi?**

Answer 25

1. Réticulocytose - Test de Coombs direct 2. Pour éliminer l’existence d’une **hémolyse auto-immune**

Question 26

# LLC-B : Pronostic Décrire la survie médiane de la **LLC-B** selon le stade de Rai au moment du diagnostic. | *Stade 0 à 3-4*

Answer 26

*Plus le stade est élevé, plus la survie médiane est faible*

Question 27

# LLC-B : Traitement Décrire les principes de traitement de la **LLC-B** pour les stades 0 & 1 **sans** atteinte systémique **ni** facteur de mauvais pronostic.

Answer 27

Abstention thérapeutique est la règle | *(parfois pendant plusieurs années)*

Question 28

# LLC-B : Traitement Que doit-on évaluer lorsqu'un traitement est jugé comme nécessaire pour une **LLC-B**?

Answer 28

Recherche de facteurs : - Pouvant exiger un traitement différent *(del17p en FISH)* **ou** - Impliquant un pronostic différent

Question 29

# LLC-B : Traitement Décrire l'approche favorisée au Canada dans le traitement de la **LLC-B** en première ligne.

Answer 29

- Association anticorps monoclonal anti-CD20 *(plus souvent le rituximab, mais parfois l’ofatumumab, l’obinutuzumab)* **et** - Mono- ou polychimiothérapie comportant un agent alkylant *(cyclophosphamide, bendamustine, chlorambucil)* ## Footnote *Le traitement de la LLC a grandement évolué au cours des dernières années, mais la séquence optimale de traitement n’a **pas** encore été complètement validée à ce jour.*

Question 30

# LLC-B : Traitement Décrire le **traitement classique** utilisé chez le patient jeune et en forme. | *(protocole)*

Answer 30

Protocole FCR | (Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab)

Question 31

# LLC-B : Traitement Quels autres traitements de la **LLC-B** sont disponibles lorsque le patient est atteint d'une maladie à mauvais pronostic *(del17p)* ou s’il progresse malgré l'instauration d'une première ligne de traitement?

Answer 31

ibrutinib | (inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton) ## Footnote *Autres traitements prometteurs actuellement à l’étude comme l’idelalisib (inhibiteur du PI3K) et le Venetoclax (inhibiteur bcl-2).*

Question 32

# LLC-B : Traitement En cas d’**anémie hémolytique** ou de **thrombopénie auto-immune** associée à une **LLC-B**, quel type de médicaments est généralement recommandé?

Answer 32

Corticostéroïdes

Question 33

# Lymphomes leucémiques d'origine « B » Vrai ou Faux Plusieurs types de **lymphomes hodgkiniens** peuvent se manifester d’emblée par une expression leucémique sous la forme d’une **lymphocytose sanguine d’aspect mature**.

Answer 33

Faux | **Non** hodgkiniens ## Footnote - *À prime abord, ce mode de présentation ressemble beaucoup à celui d’une leucémie lymphoïde chronique B aux stades I ou II.* - *Comme ces lymphomes n’ont **pas** nécessairement le même pronostic et ne répondent **pas** au même traitement qu’une LLC-B, il est important de pouvoir les reconnaître et les distinguer.*

Question 34

# Lymphomes leucémiques d'origine « B » Nommez les **4 lymphomes d’origine B** le plus souvent impliqués.

Answer 34

- Lymphomes du manteau - Lymphomes folliculaires (de bas grade) - Lymphomes spléniques de la zone marginale - Tricholeucémie

Question 35

# Lymphomes leucémiques d'origine « B » Les particularités morphologiques seule ne permettent **pas** de distinguer un envahissement sanguin dû à l’un ou l’autre des lymphomes **non** hodgkiniens de celui qui serait associé à une **leucémie lymphoïde chronique**. Comment pourra-t-on alors faire la distinction entre ces 2 types de pathologies? | *Quel test identifiera l'origine exacte du clone cellulaire anormal?*

Answer 35

Analyse de marqueurs de la surface lymphocytaire | (**Cytométrie de flux**) ## Footnote *(sauf dans le cas de la tricholeucémie qui présente une morphologie particulière de lymphocytes à contour irrégulier, chevelu)*

Question 36

La **tricholeucémie** est le seul **lymphome leucémique d'origine « B »** à présenter une **morphologie** particulière. Décrivez cette morphologie particulière.

Answer 36

Lymphocytes à **contour irrégulier, chevelu**

Question 37

Décrivez les caractéristiques de la **LLC-B** à la **cytométrie de flux** selon les phénotypes ci-dessous. | (Leucémie lymphoïde chronique-B)

Answer 37

- CD5 - **CD23** | *Le CD19 est présent partout.*

Question 38

Décrivez les caractéristiques du **lymphome du manteau** à la **cytométrie de flux** selon les phénotypes ci-dessous.

Answer 38

- CD5 *(mais sans le CD23)* - *CD10 (±)* | *Le CD19 est présent partout.* ## Footnote - *La LLC-B et le lymphome du manteau, qui peuvent être très ressemblants par ailleurs, ne se distinguent que par la présence ou absence de l’antigène CD23 à leur surface (tous deux portent la combinaison CD5/CD19).* - *Pourtant, leur évolution naturelle et leur pronostic sont souvent très différents, de sorte que le traitement qui doit être appliqué dans chaque cas devra lui aussi être abordé différemment.*

Question 39

Décrivez les caractéristiques du **lymphome folliculaire (de bas grade)** à la **cytométrie de flux** selon les phénotypes ci-dessous.

Answer 39

*CD10 (±)* | *Le CD19 est présent partout.* ## Footnote **Pas de CD5**

Question 40

Décrivez les caractéristiques du **lymphome splénique de la zone marginale** à la **cytométrie de flux** selon les phénotypes ci-dessous.

Answer 40

**CD19 seulement** | *Le CD19 est présent partout.*

Question 41

Décrivez les caractéristiques de la **tricholeucémie** à la **cytométrie de flux** selon les phénotypes ci-dessous.

Answer 41

**CD25** | *Le CD19 est présent partout.*

Question 42

# Syndromes lymphoprolifératifs "T/NK" - Il existe plusieurs autres syndromes lymphoprolifératifs chroniques d’**origine lymphocytaire T ou NK** dont la fréquence est très faible, mais qui constituent un défi diagnostique que seule une analyse détaillée des marqueurs phénotypiques du clone cellulaire permet de résoudre. - **La connaissance de ces entités dépasse les objectifs de ce cours.**

Answer 42

Question 43

# Syndromes lymphoprolifératifs "T/NK" Quels sont les **syndromes lymphoprolifératifs "T/NK"** les plus classiques? | *11 réponses recherchées*

Answer 43

- Leucémie prolymphocytaire T - Syndrome de Sézary - Mycosis fongoïdes - Lymphome T associé aux entéropathies - Lymphome T périphérique NOS - Lymphome T angioimmunoblastique - Lymphome anaplasique à grande cellule (ALK+ ou -) - Lymphome T hépatosplénique - Lymphome T cutané primaire gamma-delta - Leucémie à grands lymphocytes T granulés (LGL-T) - Leucémie à lymphocytes NK