2.1 - Mécanismes de neutropénie

Question 1

Grands mécanismes de production d’une neutropénie

Quels sont les 4 grands mécanismes de production d’une neutropénie?

Answer 1

• Défaut de prolifération (ex : post-chimiothérapie anticancéreuse)
• Défaut de maturation (ex : neutropénie avec anémie de Biermer)
• Survie raccourcie des polynucléaires (ex : neutropénies immunes iatrogéniques, maladies inflammatoires auto-immunes)
• Margination excessive → Pseudo-neutropénie (trop de neutrophiles marginés = neutrophiles circulants ↓, mais nombre total normal)

Question 2

Classification des neutropénies

Quel(s) test(s) peuvent être utilisé(s) afin d’évaluer une neutropénie?

Answer 2

Examen quantitatif & qualitatif du contenu de la moelle osseuse par ponction ou biopsie

Il demeure difficile sinon impossible dans bien des cas d’identifier en clinique le mécanisme probable d’une neutropénie.

Question 3

Quelle est, à l’heure actuelle, la cause la plus fréquente de neutropénie isolée?

(pouvant être légère ou sévère comme dans les cas d’agranulocytoses pures)

Answer 3

Prise de médicaments

Dans tout cas de neutropénie n’ayant pas d’explication plus évidente, il faut donc toujours soupçonner en premier lieu un effet médicamenteux.

Question 4

Neutropénie associées à la prise de médicaments

Nommez 4 classes de médicaments pouvant entraîner une neutropénie sélective.

Answer 4

• Chimiothérapie anticancéreuse
• Anti-inflammatoires ou antipyrétiques
• Dérivés des sulfamidés
• Antibiotiques

et plusieurs autres médicaments

Question 5

Neutropénie associées à la prise de médicaments

En pratique, une neutropénie médicamenteuse peut être causée par quels 2 principaux mécanismes?

Answer 5

• ↓ prolifération + destruction excessive par mécanisme immun
• Agranulocytose sévère
  > Peut survenir de façon brutale & totalement inattendue (idiosyncrasie)
  > Peut survenir de manière plus progressive & partiellement prévisible

Question 6

Neutropénie associées à la prise de médicaments

La grande majorité des médicaments utilisés en chimiothérapie du cancer ont quel effet pouvant menant à une neutropénie?

Answer 6

↓ prolifération cellulaire

• La neutropénie constitue l’un des effets secondaires les plus fréquents et les plus à craindre de cette forme de traitement.
• Certaines formes de cancer (ex : leucémie aiguë) nécessitent des doses de chimiothérapie telles qu’une aplasie médullaire avec agranulocytose profonde s’ensuit nécessairement pour une période pouvant aller jusqu’à 3 semaines. Heureusement, cette neutropénie sévère est toujours réversible à moins qu’une infection fatale ne survienne entre-temps.

Question 7

Neutropénie associées à la prise de médicaments

Les anti-inflammatoires ou antipyrétiques sont souvent responsables d’agranulocytoses _____.

Progressives ou Brutales

Answer 7

Brutales

• Dipyrone (Pyramidon) maintenant retiré du marché
• Dérivés de la quinine

Question 8

Neutropénie associées à la prise de médicaments

Expliquez comment certains anti-inflammatoires ou antipyrétiques sont capables d’entraîner une agranulocytose brutale.

• Dipyrone (Pyramidon) maintenant retiré du marché
• Dérivés de la quinine

Answer 8

Disparition rapide des neutrophiles circulants par l’intermédiaire d’un mécanisme immun

(voir le chapitre sur les anémies hémolytiques médicamenteuses)

D’autres médicaments sont reconnus pour une incidence élevée d’agranulocytose : les phenothiazines, les antithyroïdiens (PTU), la phenylbutazone, le chloramphenicol et les sulfamidés.

Question 9

Neutropénie associées à la prise de médicaments

Les dérivés des sulfamidés peuvent entraîner des neutropénies _____.

Progressives ou Brutales

Cette catégorie de médicaments inclut plusieurs substances fréquemment utilisées comme les antimicrobiens (Sulfaméthoxazole), les hypoglycémiants oraux (Tolbutamide) ou les diurétiques (thiazides).

Answer 9

Progressives

(par un mécanisme moins bien connu)

Question 10

Neutropénie associées à la prise de médicaments

Vrai ou Faux
L’utilisation d’antibiotiques topiques (ex : pommade ophtalmique) permet d’éviter la survenue d’aplasies médullaires globales et d’agranulocytoses pures.

(Chloramphénicol : maintenant rarement utilisé)

Answer 10

Faux

Certains cas ont été rapportés, même après utilisation topique.

Des cas sporadiques de neutropénie sévère ont aussi été observés avec des antibiotiques plus couramment utilisés comme la pénicilline et plusieurs de ses dérivés semi-synthétiques comme les céphalosporines.

Question 11

Neutropénie associées à la prise de médicaments

Les manifestations cliniques des agranulocytoses, d’origine médicamenteuse ou autre, sont liées à quel phénomène?

Answer 11

↑ risques d’infections bactériennes sévères

(revoir le deck précédent au besoin)

Question 12

Neutropénie associées aux infections bactériennes

Même si les infections causées par les bactéries s’accompagnent habituellement d’une augmentation du nombre des neutrophiles circulants, l’inverse est parfois rencontré. Comment nomme-t-on ce phénomène?

Answer 12

Neutropénie paradoxale

Question 13

Neutropénie associées aux infections bactériennes

Nommez 3 populations particulièrement à risque de neutropénie paradoxale.

Answer 13

• Personnes âgées
• Débilitées
• Souffrant de carence nutritionnelle

Question 14

Neutropénie associées aux infections bactériennes

Lors d’une infection sévère, pourquoi observe-t-on habituellement une neutrocytose?

Answer 14

1. Taux d’émigration des neutrophiles dans les tissus (infectés) augmente considérablement
2. Production & libération médullaires accroissent l’approvisionnement sanguin en neutrophiles → Neutrocytose (en dépit de l’émigration tissulaire accrue qui tend à provoquer une neutropénie)

Question 15

Neutropénie associées aux infections bactériennes

Expliquez le développement (anormal) d’une neutropénie paradoxale dans le cas d’un sepsis fulminant

Answer 15

Réserves & production médullaires ne suffisent pas à la demande

(temporairement au moins)

La cinétique où les entrées de neutrophiles l’emportent sur les sorties fait défaut dans certaines circonstances.

Question 16

Neutropénie associées aux infections bactériennes

Expliquez le développement (anormal) d’une neutropénie paradoxale chez les patients âgés ou dénutris.

Answer 16

Réserves médullaires habituelles sont appauvries

• Par exemple, un octogénaire dont le décompte et la forme leucocytaires préalables étaient normaux développera une neutropénie à l’occasion d’une infection étendue.
• La cinétique où les entrées de neutrophiles l’emportent sur les sorties fait défaut dans certaines circonstances.

Question 17

Neutropénie associées aux infections bactériennes

Expliquez le développement (anormal) d’une neutropénie paradoxale dans le cas d’une hypoplasie médullaire.

(carence en B12 ou folates, chimiothérapie, etc.)

Answer 17

Déficit de prolifération ou de maturation de la lignée granulopoïétique

La cinétique où les entrées de neutrophiles l’emportent sur les sorties fait défaut dans certaines circonstances.

Question 18

Neutropénie associées aux infections bactériennes

Une neutropénie paradoxale peut s’observer plus particulièrement dans quelles 4 situations?

Answer 18

• Les sepsis fulminants (au début surtout)
• Les infections survenant chez les patients déficients en acide folique
• Typhoïde
• Brucellose

• La fièvre typhoïde est une infection potentiellement mortelle due à la bactérie Salmonella typhi.
• La brucellose est une maladie bactérienne causée par diverses espèces de Brucella, qui infectent principalement les bovins, les porcs, les chèvres, les moutons et les chiens.

Question 19

Neutropénie associées aux infections virales

Vrai ou Faux
Plusieurs infections virales s’accompagnent, au début surtout, d’une neutropénie transitoire.

Answer 19

Vrai

Par ordre de fréquence décroissante, on peut citer :
- Oreillons
- Influenza
- Mononucléose infectieuse à Epstein-Barr
- Hépatite
- Infections à cytomégalovirus

Question 20

Neutropénie associées aux infections virales

Les neutropénies transitoires liées aux infections virales, généralement légères ou modérées, sont sans conséquence clinique dans la majorité des cas. Rarement, ces infections peuvent se compliquer d’une agranulocytose sévère avec ou sans aplasie médullaire globale. C’est le cas en particulier de quelles 2 infections parmi les suivantes?

A. Oreillons
B. Influenza
C. Mononucléose infectieuse à Epstein-Barr
D. Hépatites
E. Infections à cytomégalovirus

Answer 20

C. Mononucléose infectieuse à Epstein-Barr
D. Hépatites

Question 21

Neutropénie associées aux infections

Vrai ou Faux
Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à champignon, protozoaires ou rickettsies.

Answer 21

Vrai

• Champignons : Histoplasmose
• Protozoaires : Malaria
• Rickettsies : Typhus

Question 22

Neutropénie associées aux maladies immunes - Lupus

Une neutropénie habituellement légère (1,0 à 2,0 x10⁹/L) et sans conséquence clinique accompagne près de _____% des cas de lupus érythémateux aigu disséminé.

Answer 22

20%

Cette manifestation compte parmi les critères officiels du diagnostic de la maladie (American Rhumatism Association). La présence d’anticorps anti-neutrophiles a été documentée dans certains cas.

Question 23

Neutropénie associées aux maladies immunes - Arthrite rhumatoïde

L’arthrite rhumatoïde (maladie auto-immune) s’accompagne d’une neutropénie avec une fréquence d’environ _____% des cas.

Answer 23

2%

Question 24

Neutropénie associées aux maladies immunes - Arthrite rhumatoïde

Lorsqu’il y a association de neutropénie, splénomégalie & arthrite rhumatoïde, on désigne habituellement cette présentation sous quel nom?

Answer 24

Syndrome de Felty

Question 25

# Neutropénie associées aux maladies immunes - Arthrite rhumatoïde On retrouve chez la plupart des patients atteints d'**arthrite rhumatoïde** une **neutropénie modérée ou même sévère** *(< 0,5 x10⁹/L)* presque toujours associée à quoi?

Answer 25

Fréquence anormalement grande d'infections bactériennes de la peau et des muqueuses

Question 26

# Neutropénie associées aux maladies immunes - Arthrite rhumatoïde Vrai ou Faux Dans l'**arthrite rhumatoïde**, on observe une **splénomégalie**.

Answer 26

Vrai ## Footnote La rate est augmentée de volume de façon modérée chez ces patients, **mais sa taille n'a aucune relation avec la sévérité de la neutropénie**.

Question 27

# Neutropénie associées aux maladies immunes - Arthrite rhumatoïde Pourquoi observe-t-on une **splénomégalie** dans l'**arthrite rhumatoïde**?

Answer 27

Semble impliquer à la fois : - Prolifération médullaire insuffisante - Mobilisation tissulaire accrue

Question 28

# Neutropénie associées aux maladies immunes - Arthrite rhumatoïde Dans l'**arthrite rhumatoïde**, qu'observe-t-on au niveau de la **moelle osseuse** sous microscope?

Answer 28

Moelle osseuse la plupart du temps **hyperplasiée aux dépens des éléments prolifératifs de la lignée granulocytaire**

Question 29

# Neutropénie associée aux maladies immunes - Arthrite rhumatoïde Quelle est le seul traitement qui se soit avéré efficace *(de manière très variable)* pour diminuer les **risques de récidives d'infection grave** chez un patient souffrant d'**arthrite rhumatoïde**?

Answer 29

Splénectomie

Question 30

# Neutropénie associées aux maladies immunes - Autres Il existe des cas de **neutropénies isolées** où la présence de _____ dans le sérum du patient, associée à une *(hypo-/hyper-)*_____plasie granulocytaire de la moelle osseuse, suggère fortement l'existence d'un **processus auto-immun de destruction des granulocytes circulants, même en l'absence de toute maladie sous-jacente**.

Answer 30

1. Leuco-agglutinines 2. **Hyper**plasie ## Footnote - *Dans la majorité des cas, ces neutropénies sont sans grande conséquence clinique et constituent souvent une énigme du point de vue diagnostique.* - *Il faut les considérer comme la contrepartie, au sein de la lignée granulocytaire, des anémies hémolytiques auto-immunes et rechercher chez le patient d'autres signes pouvant **suggérer l'existence d'une maladie lymphoproliférative**.*

Question 31

# Neutropénies idiopathiques - Chronique bénigne Concernant la **neutropénie chronique idiopathique bénigne** : - Sans être véritablement rare, il s'agit d'une maladie qui demeure relativement peu fréquente. - Elle implique une notion de chronicité (neutropénie qui remonte à plusieurs mois ou plusieurs années) et **s'accompagne souvent d'une** _____ **dite "compensatrice"**. - Les autres leucocytes du sang sont généralement normaux.

Answer 31

**Monocytose** dite "compensatrice" ## Footnote - *Il s'agit presque toujours d'une neutropénie tout à fait bénigne sur le plan clinique, même si le nombre des polynucléaires circulants est souvent inférieur à 1,0 x10^9/L et parfois même à 0,5 x10^9/L chez certains patients.* - *L'incidence d'infections est si faible en réalité qu'on pourrait croire que la monocytose de compensation suffit véritablement à assurer une protection adéquate.* - *L’existence chez ces patients d’une pseudo-neutropénie par margination excessive est souvent difficile à éliminer.*

Question 32

# Neutropénies idiopathiques - Chronique bénigne Décrire la répartition selon les sexes de la **neutropénie chronique idiopathique bénigne**. - Enfance *(formes familiales ou congénitales ou innées)* - Adulte *(formes acquises)*

Answer 32

- Enfance : Atteint également les 2 sexes - Adulte *(formes acquises)* : Nette prédominance pour le sexe féminin

Question 33

# Neutropénies idiopathiques - Chronique bénigne Décrire le mécanisme présumé de la **neutropénie chronique idiopathique bénigne**.

Answer 33

Granulopoïèse inefficace ## Footnote *Bien que l'aspect morphologique de la moelle osseuse, dans la majorité des cas, soit tout à fait normal sans signe particulier suggérant l'existence d'un défaut de maturation.*

Question 34

# Neutropénies idiopathiques - Chronique bénigne Vrai ou Faux Dans la **neutropénie chronique idiopathique bénigne**, on observe une **splénomégalie**.

Answer 34

Faux | La rate est de **volume normal** chez ces patients.

Question 35

# Neutropénies idiopathiques - Chronique bénigne Discutez du pronostic de la **neutropénie chronique idiopathique bénigne** : - Peut persister pendant combien de temps? - Rémission spontanée chez l'adulte? - Évolution vers une leucémie aiguë ou une aplasie médullaire?

Answer 35

- Cette situation peut persister pendant plusieurs années. - Chez l'adulte, **aucune** rémission spontanée ne semble avoir été rapportée jusqu'ici. - Par contre, **rien** ne permet de craindre chez ces patients une évolution défavorable vers l'apparition éventuelle d'une leucémie aiguë ou d'une aplasie médullaire > *Il est très important de savoir les rassurer à cet effet.*

Question 36

# Neutropénies idiopathiques - Chronique bénigne Discutez des traitements de la **neutropénie chronique idiopathique bénigne** : - Traitement des patients **a**symptomatiques - En cas d'infection - Lorsque la fréquence des infections devient excessive - Splénectomie

Answer 36

- **A**symptomatiques : Ne requièrent **aucune** forme de traitement - Infection : **Antibiotiques** *(de façon aussi précoce que possible)* - Lorsque la fréquence des infections devient excessive : Essai de **corticostéroïdes ou de G-CSF recombinant** *(selon certains)* - La splénectomie est considérée par tous comme **inutile** et même **nocive**.

Question 37

# Neutropénies idiopathiques - Cyclique Qu'est-ce qui caractérise la **neutropénie cyclique** sur le plan clinique?

Answer 37

Apparition périodique, à des intervalles réguliers de 3 ou 4 semaines, de : - Clochers de température **et** - Ulcérations douloureuses *(aphtes)* de la muqueuse oropharyngée ## Footnote *Beaucoup plus rare que la neutropénie idiopathique bénigne*

Question 38

# Neutropénies idiopathiques - Cyclique Dans la **neutropénie cyclique**, l'examen de la **formule sanguine** permet d'observer chez ces patients : 1. Quoi? 2. À quelle fréquence? 3. Dure combien de temps? 4. Toujours suivie de quoi?

Answer 38

- Neutropénie sévère - Survient à tous les 21 jours *(environ)* - Dure pendant 3 ou 4 jours - Toujours suivie d'une remontée progressive du nombre de polynucléaires à des valeurs normales ou plus élevées encore

Question 39

# Neutropénies idiopathiques - Cyclique En 1999, on a identifié des mutations de quel **gène** impliqué dans la **neutropénie cyclique**?

Answer 39

ELA2 | *(Neutrophile elastase)* ## Footnote *Des anomalies d’autres gènes peuvent aussi être en cause.*

Question 40

# Neutropénies idiopathiques - Cyclique Décrire les principes de traitement de la **neutropénie cyclique**.

Answer 40

Il n'existe **pas** de traitement spécifique de la neutropénie cyclique. ## Footnote *Dans certains cas, l'emploi de G-CSF ou de corticostéroïdes aurait conduit à une amélioration objective des manifestations cliniques chez le patient.*

Question 41

# Neutropénies idiopathiques - Ethnique bénigne Vrai ou Faux Il est fréquent qu’une neutropénie légère soit observée chez les individus de **descendance africaine** ainsi que chez d’autres groupes ethniques tels que les **arabes jordaniens**, les **indiens de l’ouest** et les **juifs séfarades**. Ces individus sont donc à risque augmenté d'**infection**.

Answer 41

Faux ## Footnote - Ces individus ont une **réserve médullaire normale** et ne sont **pas** à risque augmenté d’infection. - *Le nombre absolu de neutrophiles observé est généralement supérieur à 1,2 x 10^9/L, mais peut parfois être inférieur à ce nombre.*

Question 42

# Neutropénies idiopathiques - Autres Il existe un certain nombre d'autres conditions caractérisées par l'existence d'une neutropénie isolée et dont la cause ou le mécanisme demeure très mal connu. **Nommez 1 exemple** *dont la description peut être trouvée dans les textes de pédiatrie ou d'hématologie.*

Answer 42

Maladie de Chediak-Higashi

Question 43

# Neutropénies idiopathiques - Autres Certains patients, pour une raison inconnue, semblent avoir dans leur sang un excès de polynucléaires neutrophiles marginés aux dépens du sous compartiment circulant proprement dit, réalisant ainsi les conditions d'une "**pseudo-neutropénie**". **Quelle molécule peut-on leur injecter afin d'observer une augmentation anormalement grande du nombre de polynucléaires circulants?** ## Footnote *Augmentation de l'ordre de 500 % à 600 % du nombre de base observé avant l'injection (chez un individu normal, l'élévation observée est d'environ 100%)*

Answer 43

Dose d'adrénaline