La terapia farmacologica delle malattie neurodegenerative Flashcards
Definizione, eziopatogenesi e clinica di Parkinson
NDD caratterizzata da neuroinfiammazione, attivazione di microglia e accumulo di aSyn in corpi di Lewy, che causano stress
Si pensa sia legata a:
- Forme genetici (es. mutazione parkine)
- Forme da esposizione (es. metalli, paraquat)
- Forme sporadiche
I principali sintomi sono i TRAP:
1) Tremori
2) Rigidità
3) Acinesie (es. micrografia, freezing)
4) Postura alterata
Principi del trattamento del Parkinson
Esistono due strategie terapeutiche:
- Intervento precoce: massimo beneficio clinico
- Intervento ritardato: minor rischio di effetti avversi e complicanze a lungo termine dei farmaci
Linee di trattamento del Parkinson
In early stage possono essere impiegati:
1) Replacement: L-DOPA
2) Substitution: DA-agonisti in monoterapia
3) Releasing: amantidina
3) Antimuscarinici
In advanced stage possono essere impiegati, in associazione L-DOPA:
1) Conservation: MAOi e COMTi
2) Substitution: DA-agonisti
Replacement therapy nel trattamento del Parkinson
Si basa su L-DOPA, precursore di DA, ed è efficace in early stage PD
Siccome L-DOPA attraversa BBB con trasportatore di AA neutri, è necessaria una dieta ipoproteica e l’assunzione a stomaco vuoto
Inoltre, per ridurre metabolismo periferico di L-DOPA, è necessaria l’associazione a inibitori di DDC (carbidopa, benserazide)
La terapia deve essere iniziata con la minor dose di L-DOPA, per poi aumentarla nel tempo
È il farmaco più efficace in trattamento Parkinson ed è generalmente ben tollerata; si possono avere nausea, tachicardia, ipotensione ed effetti psichiatrici; al picco della dose si possono avere discinesie coreiformi
Essendo solo terapia sintomatica, nel tempo si sviluppano:
1) Wearing-off (3 aa): riduzione efficacia prima di dose successiva, con comparsa di sintomi TRAP
2) Discinesie on-off (5 aa): non tutte le dosi hanno effetto, con discinesie in periodi “off”
Substitution therapy nel trattamento del Parkinson
Si basa su dopaminoagonisti ed è impiegata sia in monoterapia in early stage che in associazione a L-DOPA in advanced stage
I dopaminoagonisti possono essere:
1) Ergolinici (cabergolina, bromocriptina): maggiore potenza
2) Non-ergolinici (apomorfina, ropinirolo, rotigotina, pramipexolo): migliore tollerabilità e preferiti soprattutto con cerotto transdermico
Possono dare, soprattutto se ergolinici, nausea, vomito (soprattutto apomorfina), sedazione, allucinazioni e ipotensione; gli ergolinici possono dare sindromi fibrotiche (es. valvulopatie)
Releasing therapy nel trattamento del Parkinson
Si basa su amantidina, antivirale in grado di inibire ricaptazione e favorire rilascio di DA e di agire come antagonista di NMDA, riducendo eccitotossicità
Indicata in early stage
Controindicata in CKD ed epilettici
Può dare ipotensione, tachicardia, nausea, stipsi e xerostomia
Porta benefici solo in pochi pazienti
Conservation therapy nel trattamento del Parkinson
È indicata in advanced stage in associazione a L-DOPA e si basa su:
1) MAO-Bi (selegilina, rasagilina): inibitori irreversibili; possono dare tachicardia, ipertensione, agitazione, insonnia, discinesie; selegilina può dare effetti da produzione di metaboliti tossici
2) COMTi (entacapone, tolcapone): inibitori reversibili, maggiormente impiegati per migliore profilo di sicurezza (soprattutto entacapone) e perché inibendo anche COMT periferiche si aumenta ulteriormente quota di L-DOPA disponibile a livello centrale; possono dare sedazione, discinesie e disturbi TGI
Anticolinergici nel trattamento del Parkinson
Si basa su benzatropina, biperidene e triesifenidile, indicati in early stage soprattutto in pazienti più giovani per ritardare l’uso di L-DOPA
Inibendo interneuroni AChergici nigrostriatali si riduce l’attività di neurono GABAergici che sostengono le discinesie di PD
Possono dare effetti antimuscarinici e hanno efficacia limitata a tremori
Definizione e clinica di Alzheimer
NDD caratterizzata da atrofia cerebrale causata dalla formazione di placche amiloidi extracellulari formati dalla proteina Aβ, che causano stress metabolico e ossidativo, e di grovigli neurofibrillari intracellulari formati dalla proteina p-Tau
I sintomi sono classificati in:
1) Sintomi cognitivi: 4A (afasia, aprassia, amnesia, agnosia)
2) Sintomi funzionali: rendono difficoltosa la gestione del paziente da parte dei caregivers
3) Sintomi comportamentali: agitazione, depressione, ansia, aggressività
Eziopatogenesi di Alzheimer
Lo sviluppo è associato a RF come età, familiarità, CVD, traumi cerebrali, sedentarietà, obesità, DM e sostanze
Esistono forme sporadiche e familiari (mutazione di PSEN1, PSEN2 e APP)
In Alzheimer, APP viene clivata da β-secretasi (il cui sito catalitico è formato da PSEN1 e PSEN2) e poi da γ-secretasi, formando Aβ, una proteina sticky che si aggrega in dimeri, fibrille e placche
Le placche amiloidi, se non rimosse, causano stress metabolico e iperfosforilazione di p-Tau, che forma grovigli neurofibrillari che causano la disgregazione dei microtubuli
Il processo porta alla perdita soprattutto di neuroni AChergici ipotalamici, causando la perdita di memoria
Storia naturale di AD
1) Fase preclinica (15-20 aa): asintomatica e con aumento lineare dei livelli di Aβ
2) Fase sintomatica: vi si entra con perdita del 60-70% dei neuroni AChergici, si caratterizza per una perdita progressiva ed esponenziale di funzioni cognitive e si articola in:
- Fase iniziale (2-4 anni)
- Fase intermedia (2-10 anni)
- Fase severa
- Fase terminale
Target del trattamento di Alzheimer e farmaci impiegati
1) Aumento dei livelli di ACh: AChEi di II generazione
2) Riduzione di eccitotossicità: memantina
3) Miglioramento dei sintomi comportamentali: antipsicotici
4) Rimozione di aggregati proteici: glucanemab e lalenemab
AChEi di II generazione nel trattamento di Alzheimer
Sono impiegati, in base allo stadio:
1) Donepezil: in fase lieve-moderata; inibitore reversibile competitivo, metabolizzato da CYP3A4 e CYP2D6
2) Rivastigmina: in fase moderata-severa; inibitore reversibile non-competitivo, con azione anche su BuChE e dunque azione anche periferica
3) Galantimina: in fase severa; inibitore reversibile competitivo e modulatore allosterico positivo di nAChR
Possono dare spasmi, bradicardia e diarrea
Memantina nel trattamento di Alzheimer
Antagonista non-competitivo di NMDA, permettendo di ridurre l’eccitotossicità
Indicata in Alzheimer moderato-severa anche in associazione a AChEi
Può dare confusione, allucinazioni, sedazione e nausea
Antipsicotici nel trattamento di Alzheimer
Sono impiegati sia antipsicotici tipici (aloperidolo, clorpromazina, flufenazina) che atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina, clozapina)
